Брой 10/2013
Д-р М. Стамболийска
Главен асистент в Клиника по гастроентерология,
УМБАЛ СВ. Марина – Варна
С нарастване честота на антимикробната резистентност, лечебните успехи от стандартната тройна терапия / СТТ / в последните 10 – 15 години спадат до неприемливи нива -80% и под 80%, по данни на големи клинични проучвания и мета анализи. Чувствителността на хеликобактер пилори / ХП / бактерии към антибиотици /АБ / и химиотерапевтици е един от най- важните фактори в определянето на потенциалната ефективност в лечението на хеликобактер пилорната / ХП / инфекция. Появата на антибиотична резистентност, намалява ерадикационната честота на ХП инфекция. Доказано е, че резистентността към кларитромицин / кла / и в по- малка степен към метронидазол /метро / е отговорна за неуспеха от терапиите, които включват тези АБ. В случай на чувсвителност на ХП щамове към кла, ерадикацията стига до 87.8%, докато в случай на резистентност към този АБ , ерадикацията пада до 18.3% Чувствителността към метро резултира в 97% ерадикация , докато резистинтността – в 25% ерадикация. Основните механизми на антибиотична резистентност, се дължат на точкови мутации в бактериалната хромозома, следствие на сигнификантна фенотипна вариация в ХП.
Основно правило за лечение на всички инфекции е, че трябва да се предписват такива терапевтични режими, с които да се постига честота на ерадикация над 90%/ по протокол/Това важи и за анти- ХП терапия.
В някои Европейски страни успешната честота на ерадикация със СТТ-приета за универсална, първа линия терапия, на всички Maastriht kонференции до 2010 год., стигна до разочароващо ниски резултати- 25-60%.
Има няколко обяснения за намаляване ефективността на СТТ:
– Лош комплайънс на терапевтицния режим
– Висока стомашна киселинност
– Бързия метаболизъм на инхибитора на протонна помпа / ИПП/
– Висок бактериален товар
– Видове токсични щамове
– Антибиотична резистентност
– Повишена резистентност на ХП щамове към кларитромицин
Причините за падането на ефикасността с времето от СТТ са ненапълно ясни , но като основна причина е нарастващата антимикробна резистентност към двата основни антибиотика: кларитромицин и метронидазол и най-вече са свързани с повишаващата честота на кларитромицин- резистентни щамове. Кла- резистентността се дължи на точкова мутация в 23Sr RNA гена. Алармиращи нива на АБ резистентност са асоциирани със степента на стомашно възпаление в cag A ген в ХП щамове.
През 1990 година беше въведен кларитромицина като антибиотик с ключово място в терапията на ХП инфекция. От тогава той се предписва за лечение на инфекцията и заема основно място в СТТ. През този период от 22 години се отчита нарастване броя на ХП -кла резистентни щамове в много страни, в различни географски райони. Това най-вероятно е възможен резултат от честата употреба на антибиотика – кларитромицин за лечение на различни инфекции, най- вече респираторни и предимно в детската възраст. Географските различия в процента на кла -резистентните щамове е свързан с предписването, прилагането и цената. Процентът на резистентни щамове е пропорционален на по- ранната употреба на този антибиотик. Той се различава в различните възрастови групи: деца и възрастни, като отбелязва по- висока честота в детската възраст, което е вероятно , резултат от широкото предписване на макролиди при децата , заради респираторни инфекции и ОКГДП. Кларитромицин резистентността е различна в различните географски райони, подобно на различната честота на ХП инфекцията.
Глобалната кла- резистентност нараства в Европа за последните 10-15 години. За периода /1998-2008г. / е нарастнала от 9% на 18%, особенно в някои части на Европа и достига 20% и над 20% за Централна , Източна и Южна Европа. Честота над 20% се възприема като висока честота. В северна Европа тя е под -10% и се смята за ниска честота.
Има различни категории бактериални видове, които се дефинират, според тяхната чувствителност към даваните антибиотици
– Винаги чувствителни – от 0 до 10% резистентност
– Непостоянно чувтвителни – от 10 до 50% резистентност
– Винаги резистентни – над 50% резистентност
ХП-бактерии спадат към втората категория с 15-20% резистентнос към кларитромицин. Препоръчва се регионите да се разделят на такива с висока кла- резистентност / над 20%/ и такива с ниска / под 10%/ .В зависимост от тази честота на кла резистентност се подхожда към избор на анти -ХП терапия. Честотата на кла- резистентност е критично важна, като нейното присъствие негативно повлиява ефективността на СТТ.
Преглед , относно честота на кла- резистентността, показва , че тя варира в Европа от най- висока в Испания – 49% до най- ниска – 1% в Холандия.
Райони с ниска кла- резистентност , под 10% са: Холандия, Ирландия, Германия, Малайзия, Южен Тайван. В тези райони е все още възможно да се прилага СТТ.
Райони с висока кла- резистентност над 20% са: Испания, Турция, Италия, Аляска, Китай, Япония , Пакистан , Камерун. В тези райони СТТ трябва да бъде забранена, тъйкато успеха е под 80%.
В много страни висок процент от ХП- щамове са първично резистентни към метро в 55-66% , например: Мексико, Бразилия и Корея, като резултат от широката употреба на евтино струващите нитроимидазоли в лечението на паразитни, гинекологични и чревни инфекции.
Двойната резистентност също е честа, дължаща се на честата употреба на двете лекарства.
Нараства резистентността и към левофлоксацин и към квинолоните след въвеждането им в анти-ХП терапия, както и в резултат на широката употреба за лечение на пикочните инфекции.В някои страни като Корея, Италия и Белгия, първичната резистентност съответно към левофлоксацин е 21%, 19% и 16.8% съответно с нарастващата употреба на флуроквиналоните за лечение на различни инфекции.
В Полша по данни на Karczewska /2011г/ общо 48.6% от щамовите са резистентни към кларитромицин. Съотношението с вторичната резистентност е по-високо- 66.7% в сравнение с първичната резистентност – 22%. В Северна Полша първичната резистентност е 22%, а вторичната е 54% .Първичната резистентност към метро е 46% а вторичната- 66.7%. Двойната резистентност е 15.5%. Резистентността към левофлоксацин е 5%.
В България, по данни на Боянова /2010г./, проследява насоките в първичната ХП резистентност в продължение на две декади. Тя съобщава за обща честота на кла резистентност – 19.4% за периода 2007-2009г. , спрямо 6.2% за периода 1990-1995г. При деца тя е 29.3% и 17.4% за възрастни. MIC(90) към еритромицин за периода 1990-1995г. е 142 пъти по -ниска в сравнение с тази през 2007г. Първичната резистентност към метро е съответно-16.4% у деца и 27.3% при възрастни. Квинолононвата резистентност е 9.2% през 2007-2009г. , спрямо 1.2% през 1990-1995г. Първичната резистентност към ципрофлоксацина е 2.7% при деца и 10.3% при възрастни. Отбелязва се бърза еволюция с годините за кла-резистетност. По последни данни/ 2012г./ у нас първичната кла- резистентност достига 22%. Метро и тетрациклинова. резистентност не показват еволюция за последните години с изключение на намаляване на MIC / от 1990г./ Изследвана е мултилекарствена резистентност на ХП бактерий в България. По данни на Боянова/ 2009г./ резистентността към метро у нетретирани възрастни, третирани възрастни и нетретирани деца е съответно: 26.5% , 50.8% и 16.2%. Резистентността към кларитромицин е респективно: 18.4%. 45.2% и 19.2%. Общото ниво на мултилекарствена резистентост е 15.4% у третирани пациенти и 4.2% у нетретирани. Има провеждани изследвания у нас за първична ХП антибиотична резистентност спрямо социално-демографски и рискови фактори. Например кла- резистентност варира от 8.8 до 23.4 % в различните болнични центрове. Метро- резистентност варира от 17 % у пациенти с пептична язвена болест и 28.3 % за неязвена диспепсия. Същата е 12.7% – в селата и 27,6% в градовете.
От представените данни за България следва, че у нас резистентността към кларитромицина е висока и не трябва да се назначава СТТ с участието на кларитромицин, без предварително културелно изследване с антибиотично тестуване
Във връзка с представените данни за повишената кларитромицин и метронидазол резистентност е необходимо да се направи преоценка на анти-ХП терапия:
– да не се прилага емпиричната стандартна тройна терапия
– да се има предвид нови терапевтични режими:
- 10-дневна секвенциална терапия, която постига обещаващи успехи. Тя представлява двойна последвана от тройна терапия с 4 медикамента. . Приемане в първите 5 дни на един антибиотик ( ИПП + Амо ), а следващите 5 дни прием на два антибиотика ( ИПП + Кла + Метро ) Установена е честота на ерадикация в 90-94%.
Gata et al./ 2009/ метаанализи от проучвания при деца и възрастни съобщават, че със секвенциалната терапия се постига с 12% по-добра ерадикационна честота в сравнение със СТТ.
Рандомизирано плацебо проучване в Италия демонстрира ерадикационна честота със секвенциална терапия и СТТ в кла- резистентни щамове, съответно 89% и 29%. - Конкомитантна четворна терапия е друг нов режим, който доказва успех в присъствие на кла- резистентни щамове. Тя представлява едновременно прилагане на три антибиотика , 4 лекарства – (ИПП + Aмо+ Кла + Meтрo). Тази терапия се явява превъзходна спрямо СТТ и по-малко сложна от секвенциалната терапия. Двете терапии, секвенциална и конкомитантна се оказват еквивалентни с успеваемост- 93% .
- Хибридна терапия на Hsu (двойна и конкомитантна), последователна за 14 дни. В първите 7 дни е двойна ( ИПП + Aмo ), последвана от конкомитантна четворна (ИПП + Aмo+ Кла + Meтрo), в следващите 7 дни.
С тази терапия се удължава продължителността на лечението с Амоксицилин / Амо / – 14 дни и следва конкомитантно прилагане на три антибиотика в последните 7 дни. Тази ерадикационна схема показва отлична честота на ерадикация – 99%. Много важно предимство на хибридната терапия е високата ефективност в лечението на ХП щамове укриващи двойна резистентност към кла и метро. За да се потвърдят тези данни, са необходими бъдещи проучвания на популационно ниво с различни нива на метро и кла- резистентност, за да се определи ефикасността на този нов режим.
Maastriht 3 / 2005г./ препоръчва изключване употребата на кларитромицина, като част от ерадикационната схема, ако на популационно ниво първичната резистентност. към кларитромицин е по-висока от 15-20%. По тази причина сензитивността към кла трябва да бъде определена преди всяко прилагане.
Въпреки повишаващага се резистентност към метро в различните страни, Maastriht 3 / 2005г. / не препоръчва рутинно тестиране на ХП чувтвителност към метро in vitro, тъйкато не корелира с in vivo. Знае се, че с увеличаване на дозата и срока на лечение, се преодолаява резистентността към метрнидазол.
В светлина на на Maastriht 4, консенсус- /2010 г./ се препоръчва в районите с висока кларитромицинова резистентност, като първа линия терапия да се прилага бисмут-съдържаща четворна терапия (ИПП + Бисмут + Meтрo+ Тетрациклин).
Алтернатива на първа линия терапия са:
– Секвенциалната и конкомитантна четворна терапия
– Втора линия терапия, след неуспешна първа е левофлоксацион-базираната тройна терапия , т.н. терапия на спасението.
– Трета линия терапия, терапия след две неуспешни терапии , се препоръчва, да не се прилага емпирична, а да се премине към културелно водена с антибиотично тестуване – персонализирана, таргетна антибиотична терапия. При невъзможност за провеждане на такава терапия преминаваме към рифампицин-базирана тройна терапия ( ИПП + тубуцин +амо).
В заключение: предвид нарастващата в последните години антибиотична резистентност към ХП щамове е необходимо да направим преоценка в избор на анти- HELICOBACTER PYLORI герапия. Като първа линия терапия да се предписва една от следните четири терапии: секвенциална, четворна конкомитантна, хибридна или четворна бисмут- съдърща. Шансът да се преодолее укриваща се двойна резистентност , към кларитромицин и метронидазол и да бъде успешна терапията е голям.
КНИГСПИС:
1. Boyanova L. Prevalence of multidrug-resistant Helicobacter pylori in Bulgaria. J Med Microbiol. 2009 Jul;58(Pt 7):930-5.
2. Boyanova L, Ilieva J, Gergova G, Spassova Z, Nikolov R,at al. Evaluation of clinical and socio-demographic risk factors for antibacterial resistance of Helicobacter pylori in Bulgaria. J Med Microbiol. 2009 Jan;58(Pt 1):94-100.
3. Boyanova L, Gergova G, Nikolov R, Davidkov L,et al. Prevalence and evolution of Helicobacter pylori resistance to 6 antibacterial agents over 12 years and correlation between susceptibility testing methods Diagn Microbiol Infect Dis. 2008 Apr;60(4):409-15.
4. Boyanova L, Nikolov R, Lazarova E, Gergova G, Katsarov N, Kamburov Vet al. Antibacterial resistance in Helicobacter pylori strains isolated from Bulgarian children and adult patients over 9 years. J Med Microbiol. 2006 Jan;55(Pt 1):65-8.
5- Boyanova L, Gergova G, Koumanova R, Jelev C, Lazarova E,at al. Risk factors for primary Helicobacter pylori resistance in Bulgarian children. J Med Microbiol. 2004 Sep;53(Pt 9):911-4.
6. Boyanova L, Nikolov R, Gergova G, Evstatiev I, Lazarova E et.al. Two-decade trends in primary Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Bulgaria. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 Aug;67(4):319-26
. 7. Chuah SK, Tsay FW, Hsu PI, Wu DC. A new look at anti-Helicobacter pylori therapy. World J Gastroenterol. 2011 Sep 21;17(35):3971
8. Francesco VD, Zullo A, Hassan C, Giorgio F, Rosania R, Ierardi E Mechanisms of Helicobacter pylori antibiotic resistance: An updated appraisal World J Gastrointest Pathophysiol. 2011 Jun 15;2(3):35-41.
9. Gatta L, Vakil N , Leandro G,et al. Sequential therapy or triple therapy for Helicobacter pylori infection: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials in adults and children. Am J Gastroenterol 2009;104:3069–79.
10.Karczewska E, Wojtas-Bonior I, Sito E, Zwolińska-Wcisło M, Budak A,Primary and secondary clarithromycin, metronidazole, amoxicillin and levofloxacinresistance to Helicobacter pylori in southern Poland. Pharmacol Rep. 2011;63(3):799-807
11. Khan A, Farooqui A, Manzoor H, Akhtar SS,et.al . Antibiotic resistance and cagA gene correlation: a looming crisis of Helicobacter pylori.. World J Gastroenterol. 2012 May 14;18(18):2245-52.
12. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C, et al Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht. III Consensus Report. Gut 2007;56:772–81
13.. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C, et al Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht. IVFlorencе Consensus Report. Gut 2012;61:646–664.
14. Miendje Deyi VY, Bontems P, Vanderpas J, De Koster E, Ntounda R, et al Multicenter survey of routine determinations of resistance of Helicobacter pylorito antimicrobials over the last 20 years (1990 to 2009) in Belgium. J Clin Microbiol. 2011 Jun;49(6):2200-9
15.Vaira D, Zullo A, Vakil N et al.The sequential therapy regimen for Helicobacter pylori eradication,Am Intern.Med ,2007 146: 556-563.
16.. Wu W, Yang Y, Sun G. Recent Insights into Antibiotic Resistance in Helicobacter pylori Eradication . Gastroenterol Res Pract. 2012;2012:723183.
