Брой 4/2023
Д-р А. Топалова-Димитрова, Проф. д-р К. Антонов, д.м.н.
Kлиника по гастроентерология, УМБАЛ“ Св. Иван Рилски“ – София
Болестта на Уилсън се дължи на патологично променения метаболизъм на медта. Това води до ексцесивното й натрупване в черния дроб, централната нервна система (ЦНС), десцементовата мембрана на корнеята и бъбреците. Генетичното заболяване се унаследява автозомно-рецесивно и се дължи на мутации в гена за ATP7B, намиращ се в 13-та хромозома. Този ген е отговорен за кодирането и синтезата на мембранно-свързвана мед-транспортираща АТФ-аза, която транспортира медта от хепатоцитите към жлъчните пътища и серума. Намалената експресия на транспортера е свързана с повишеното натрупване на мед в хепатоцитите и последващата им цитолиза.
Болестта носи името на своя откривател – британският невролог д-р Самюел Уилсън. Той публикува своята теза през 1912 г в статия, озаглавена „Прогресивна лентикуларна дегенерация: фамилно-обусловено неврологично заболяване, асоциирано с чернодробна цироза“. Година след публикацията, през 1913 г се появила вероятната хипотеза за акумулацията на мед в черния дроб от Rumpel. (1) Тя била потвърдена едва 1948 г когато се доказало натрупването на мед в черния дроб и ЦНС от Cumings. Характерният пръстен на Кайзер-Флайшер (Kayser-Fleischer), свързан с натрупването на мед в десцементовата мембрана, е описан по-рано от Кайзер. Към момента се знае, че тази находка може да се наблюдава не само при болестта на Уилсън, но и при хронична холестаза. (2)(3)
Физиологично с храната се приемат дневно 3-5мг/дн мед, като по-голямата част от нeя се екскретира, а останалата се усвоява в дуоденума. Oт ентероцитите медта навлиза в порталното кръвообращение посредством мембранния транспортер АТР7А. Така тя се достига до хепатоцитите, свързана в комплекс с албумин или аминокиселините хистидин. Навлизайки в хепатоцитите, медта се използва като кофактор за редица реакции. Транспортът й от чернодробните клетки към жлъчните канали или кръвта се осъществява посредством ATP7B. В серума микроелементът се свързва с транспортния белтък апоцерулоплазмин, който се превръща в церулоплазмин (пренася 6 атома мед). Около 90% от циркулиращата мед в кръвта е свързана с церулоплазмин. При болестта на Уилсън е намалено серумното ниво на церулоплазмин поради невъзможността за инкорпорирането на мед в него. Това води до намалена чернодробна синтеза и полуживот на апоцерулоплазмин.
Болестта на Уилсън е с три основни клинични форми:
1. Чернодробна форма. При нея може да се наблюдава рядката фулминантна форма с остра чернодробна недостатъчност, предимно в детска възраст.
2. Неврологична форма.
3. Смесена форма – с чернодробни и неврологични прояви.
Клиника:
Възрастта на изява на болестта варира и е между 5 и 40-годишна възраст, честота е средно около 1 на 30-40000 раждания. Клиничната симптоматика зависи от степента на засегнатите органи. При чернодробното ангажиране първоначално може да бъде напълно асимптоматично – с данни за биохимична трансаминазна активност, лека хепато- или хепато-спленимегалия. До последващото развитие на хепатит с иктер, тежест в десен хипохондриум, астено-адинамия, забавяне в растежа и развитието при децата. Клиничната картина при остра чернодробна недостатъчност – фулминантната форма на болестта на Уилсън, се дължи на тежката и неконтролируема цитолиза с последваща понижена протеин-синтетична функция на черния дроб, водеща до хемораргична диатеза, хипопротеинемия с оточно-асцитен сиднром, хиперспленизъм, портална енцефалопатия. При циротичната чернодробна трансформация често се формира изразена портална хипертония с тежък хиперспленен синдром, водещ до тромбоцитопения или панцитопения и порто-кавални анастомози. При много пациенти с болестта се наблюдават високостепенни варици (на хранопровода или стомаха) с риск от кръвоизливи. Проявите от страна на ЦНС са както неврологични, така и психиатрични.
Те се дължат на ексцесивното натрупване на мед в базалните ганглии, малкия мозък, таламуса. При децата се наблюдава промяна в поведението, изтичане на слюнка от устата, дизартрия, дисграфия, поява на постурален тремор, предимно на ръцете. Децата често губят бързо концентрация и регрес в учебния процес. В някои случаи се появява атаксия, дистония, дисфагия, нарушение в поддържането на равновесие, Паркинсонов подобен синдром – с екстрапирамидна симптоматика: масковидно лице, брадикинезия, ригиден мускулен тонус „феномен на зъбчатото колело“. Наблюдават се психиатрични промени като депресия, агресия, психози, халюцинации, промяна в съня – инверсия или сънна парализа. Формирането на пръстен на Каyser-Fleischer се дължи на натрупването на мед в корнеята, но не е патогномоничен белег за болестта на Уилсън, тъй като може да се наблюдава и при хронична холестаза. Характеризира се със златист или кафеникаво-жълт пръстен, разположен по периферията на корнеята.
Друга честа проява на болестта е епизодичната хемолитична анемия, която е Coombs-негативна. Дължи се на освобождаването на мед от хепатоцитите, което индуцира увреждане на еритроцитната мембрана. Представлява неимунна интраваскуларна хемолиза, особено често срещана при фулминантната форма на болестта. По-рядко е бъбречното засягане под формата на болестта на Фанкони – фосфатиурия, аминоацидурия, хематурия, с проксимална ренална тубулна ацидоза. Засягането на миокарда може да се наблюдава като левосотранна вентрикулана хипертрофия, кардиомиопатия, аритмии.
Лабораторни изследвания:
Пациентите с болест на Уилсън са с трансаминазна активност като предоминира АСАТ над АЛАТ, поради митохондриалната дисфункция. По-високо е количеството на АСАТ в митохондриите, а на АЛАТ в цитозола на клетките. АЛФ е в референти граници, като рядко е завишена и трябва да се потърси причина за показването й. Хипербилирубинемията е друг характерен белег, особено с покачването на неконюгирания билирубин при хемолитична анемия. Развива се хипоалбумин-протеинемия и коагулационни отклонения.
Необходимо е изследването на серумния церулоплазмин, който при болест на Уилсън обикновено е понижен. Но има и случаи, в които е в референтни стойности или завишен. Това се случва при инфекции, както и ако има прием на естрогени. Генът, който го кодира е чувствителен към нивото на естрогени, затова по време на бременност или при хормонално-заместителна терапия концентрациите му се покачват. Причини за ниски нива на церулоплазмин за болестта на Меркел (мутация в АТР7А), нефрозен синдром, чернодробна недостатъчност, недохранване с малабсорбция, ацерулоплазминемия.
Необходима е оценка на серумната мед и свободната серумна мед (несвързана с церулопазмин). При пациенти с болестта на Уилсън, свободната серумна мед е висока, именно защото се освобождава чрез цитолиза от черния дроб. Нормата е от 100- 150µmol/l, докато значима за болестта на Уилсън е стойността над 250µmol/l. В хода на хелаторното лечение се нормализира. Може да се изчисли като от стойността на общата серумна мед се извади церулопламин по 3,15 (която е средната количество на медта, транспортирана от белтъка).
Едно от основните лабораторни изследвания, необходими за поставянето на диагнозата, е 24 часова базална куприурия и стимулирана куприурия. При базалната куприурия се изследва количеството мед, което се отделя за 24 ч с урината. Стойността над 1,6 μmol/24 h е диагностична при симптоматични пациенти. Възможно е да се наблюдават стойности над 1,6 при други чернодробни холестатични заболявания като: първичен склерозиращ холангит, първичен билиарен холангит, дори и изолирано при автоимунен хепатит, остра чернодробна недостатъчност. Стойности на 0.6 μmol/24 h са диагностични за децата, но могат да се наблюдават и при асимптоматични пациенти. Стимулираната куприурия е т.нар провокационен тест, при който отново се събира 24 ч урина, след прием на D-penicillamine 500 мг в началото и на 12 ч от събирането на урината 2х 500 мг. Стойности на 25μmol/24 h са диагностични за болест на Уилсън.
Хистология:
Хистологичните находки при болестта не са специфични, като най-ранната находка е леко изразена чернодробна стеатоза, микро- и макровезикуларна. Възможно е да се наблюдават находки, типични за автоимунен хепатит като интерфейс хепатит, лимфоплазматична инфилтрация на граничната пластинка. При напреднал ход на болестта се развива циротична преустройка, псевдоделчеста структура и чернодробна фиброза. Оценката на количеството мед в чернодробния пунктат е вариабилно. В началните фази на болестта медта се намира в цитоплазмата свързана с металотионина и трудно се оцветява хистохимично. В напредналите етапи медта се складира в лизозомите. При чернодробна цироза концентрацията на мед във възлите отново варира. Дори да не се наблюдава мед в чернодробните биопсии, диагнозата болест на Уилсън не може да се изключи. Възможно е да се оцени концентрацията на мед в чернодробните биопсии, като над 250μg/g сухо вещество е значима. Референтни стойности на мед в черния дроб са около 50μg/g сухо вещество. При хронична холестаза стойността на мед в биопсичния материал отново може да е над 250μg/g сухо вещество.
Офталмоскопия:
Офталмоскопията е необходима за оценка наличието на пръстен на Каyser-Fleischer, който e златист до кафеникаво-жълт/зелен в периферията на корнеята. Изследването е необходимо да се провежда от опитен специалист. Оценката за наличността на пръстена е субективна. Като тази находка не е специфична само при тази болест, но и при други холестатични заболявания: предимно хронични – неонатална холестаза, наследствена прогресивна холестаза, синдром на Алажил, първичен билиарен холангит, първичен склерозиращ холангит. Пръстенът изчезва при започване на хелаторната терапия. Той се наблюдава по-често при пациентите с неврологична форма на болестта, при чернодробната форма е в 40 до 60% от случаите, което означава, че липсата на пръстена като находка не изключва болестта на Уилсън.
Образни изследвания:
ЯМР на глава е необходим при неврологична симптоматика и при всеки пациент с новоустановена болест на Уилсън, както и провеждането на консултация с невролог за оценка наличие на двигателни нарушения. На ЯМР се регистрират промени в базалните ганглии, таламуса, моста, бялото мозъчно вещество, както и атрофия. Типичен образ за малкия мозък е усилване на в Т2 на сигнала: : “face of a giant panda sign”. Последователни и многократни образни изследвания на главния мозък не определят прогнозата и степента на засягане и прогресия на ЦНС.
Генетично изследване:
Всеки пациент с доказана болест на Уилсън по лабораторни, клинични, хистологични, образни данни е необходимо да бъде изследван генетично и да се открие носител на каква мутация на АТР7В притежава. Генът е разположен в късото рамо на 13-та хромозома, като мутациите често са миссенс (missense), делеции, инсерции. Повечето пациенти са compound хетерозиготи, което означава, че притежават няколко различни мутации във всеки от двата алела на гена. При хетерозиготите се среща мутация само в 1 от двата алела, докато хомозиготите притежават една и съща мутация в двата алела. Генетичното тестуване доказва болестта, но не определя нейния ход. Необходимо е генетично тестване на роднините от първа линия, с цел преценка дали са хетерозиготи, compound хетерозиготи и да се изчисли % риск от предаване на болестта при следващо раждане.
За поставянето на диагнозата се използва най-често таблицата на Лайпциг (Leipzig), от 2001, в която се включват критерии: биохимични, куприурия, пръстен на Каyser-Fleischer, чернодробна биопсия, генетика.
Taблица 1. Скорова система, създадена на 8-мото Международно събиране за болестта на Уилсън, Leipzig 2001. (Leipzig clinical score for assessment Wilson’s disease)
Терапия:
Терапията при пациентите с болест на Уилсън е хелаторна, симптоматична и спазване на диета, бедна на мед. Основните хелатори, които се използват са D-penicillamine и Trientine. В България е наличен само D-penicillamine, който се покрива като лечение от НЗОК.
D-penicillamine е първият орален медикамент за лечение на болестта, представляващ деметилирана форма на аминокиселината цистеин, която представлява хелатор за медта. Свързва се със свободно циркулираща мед и засилва уринната й екскреция. Предлага се под формата на таблетки в доза 250mg. При започване на терапията се покачва бавно и постепенно дозата на медикамента поради високата честота на нежелани лекарствени реакции (НЛР). Първоначално се започва в доза 250mg х 2 дн по постепенно повишаване с 1 до 2 т на всеки 2 седмици, от 1000mg до максимална 1500mg, което се определя индивидуално за всеки пациент. При започване на D- penicillamine може да се наблюдава парадоксално влошаване на неврологичната симптоматика между 10 и 50% от случаите. Към честите НЛР са :
• Хемолитична анемия, свързана с голямото количество хелирана мед. Анемията е Coombs-негативна, като е необходимо намаляване дозата и в някой случаи спирането на медикамента.
• Лимфаденопатия
• Цитопении: панцитопения, изолирана левкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоза
• Кожни обриви: пемфигус, пенфигоид, лихен планус, афтозен стоматит, ексфолиативен дерматит, токсична епидермална некролиза, уртикария, еритем, пруритус
• Стомашно-чревни: гастрит, язвена болест, панкреатит
• Автоимунни: Лупус-подобен синдром, миастения гравис
• Оптичен неврит
• Тинитус
• Хроничен бронхит
• Синдром на Goodpasture
• Нефротоксичност: протеинурия, еритроцитоурия, нефролитиаза
• Бавно и трудно заздравяване на рани (необходимо е да се спре 2 седмици преди хирургичната манипулация/раждане и да се започне 2 седмици след това).
Приемът на медикамента трябва да бъде 1 ч преди или 2 ч след хранене. Необходима е субституция с витамин В6 от 25 до 50mg дневно, приет отделно от D-penicillamine. Причината е потискане абсорбцията на витамина при приема на медикамента. Първоначално куприурията е висока през първите години от лечението. Дозата на медикамента се намалява до поддържаща в рамките на 1000- 750mg дн, при куприурия 3-8 μmol/24 h. Необходимо е контролно проследяване и изследване както на куприурията, така и на протеинурията на всеки 6 м. Често в хода на лечението се развива и бъбречно-каменна болест.
Другият хелаторен медикамент е trientine, който е характеризира с по-малка честота на НЛР. Отново засилва уринната екскреция на медта. Тrientine е хелатор не само за мед, но се свързва с желязото и цинка, като е спорно дали е с по-слабо изразени хелаторни свойства спрямо D-penicillamine. Предпочита се при пациенти с проява на НЛР спрямо D-penicillamine, при налична хронична бъбречна недостатъчност, тромбоцитопения, неутропения, при декомпенсирана чернодробна цироза, както по-ефективен и безопасен при децата. НЛР са по-редки като панцитопения, лупус-подобен синдром, гастрит, колит. Тъй като е хелатор и за желязото, може да индуцира железен дефицит и желязо-дефицитна анемия. Приемът на trientine с железни препарати води до формирането на токсични комплекси. Може да бъде в дози 200mg, 250mg, 300mg таблетки. Като максималната доза е 1600mg/дн.
Цинкът се използва в терапията при пациенти с болест на Уилсън като допълнително средство за намаляване на медта в организма. В този случай обаче не стимулира куприурията, а играе ролята на хелатор в ГИТ, като потиска усвояването на медта. Причината е, че цинкът индуцира металотионинът, намиращ се в цитопламата на ентероцитите. Свързва се с медта и така медта не навлиза в порталното кръвообращение. С клетъчната апоптоза на ентероцитите медта, свързана с металотионините в цитоплазмата, се екскретира с фецеса. Смята се, че цинкът засилва и резистентността на хепатоцитите към токсичността на медта като стимулира металотионините в чернодробните клетки. Дава се в доза от 50 до 150mg/дн. Според американски и европейски консенсус е възможно цинкът да се използва за лечение при асимптоматични пациенти. Има риск само при монотерапия с цинк да се влоши чернодробната функция и да доведе до чернодробна недостатъчност. НЛР при терапията с цинк са гастрит, покачване на амилазата и липазата (без образни данни за панкреатит).
Пациентите с неврологична форма на болестта имат подобрение от приложението на хелаторната терапия. Пълно обратно развитие на симптомите не се наблюдава. При недостатъчното им повлияване могат да се приложат симптоматични средства: невролептици, антипсихотици.
Чернодробна трансплантация:
Чернодробната трансплантация е показана за пациенти с декомпенсирана чернодробна цироза, които не отговарят на лечението, с данни за остра или хронична чернодробна недостатъчност. Пациенти с изолирана неврологична форма на болестта не подлежат на трансплантация, тъй като често се повлияват от хелаторната терапия, въпреки че пълно обратно развитие на неврологичните и психиатрични оплаквания не се наблюдава. Докато при смесената форма с данни за декомпенсирана чернодробна функция са подходящи кандидати. След чернодробна трансплантация метаболизмът на медта бавно се нормализира, както и при екстрахепаталното й отлагане в други органи.
Бременност:
При стационирана болест на Уилсън бременността не представлява контрaиндикация. Бременността не е препоръчителна при тежки неврологични и психиатрични оплаквания, които водят до невъзможност за собствено самообслужване. Друга причина е налична декомпенсирана чернодробна цироза с изразена портална хипертония, порто-кавални анастомози: варици на хранопровода, стомаха, хиперспленен синдром и портална енцефалопатия. Рискът от преждевременно раждане и недоносеност на плода е висок от страна здравето на майката. При варици на хранопровода се увеличава вероятността за кръвоизлив от тях след първия триместър на бременността. По отношение приема на D-penicillamine е необходимо постепенно намаляване на дозата му, тъй като има вероятен тератогенен ефект, категория D. От друга страна се крие риск от значително намалено серумно ниво на мед при новороденото. Медта е необходима за развитието на нервната система и дефицитът й може да доведе до дефекти на невралната тръба. Медикаментът се спира поне 2-3 седмици преди термина, с цел бързо заздравяване на раните след раждане и се възстановява отново 2 седмици след него. Тrientine спада към категория С, с доказан тератогенен ефект при животни, но не и при хора. Кърменето на фона на медикаментите не е препоръчително, тъй като се отделят в кърмата. С намаляване на дозата на триентин (trientine) и D-penicillamine се включва цинк като заместител до доза 150mg.(4)(5)
Диета и проследяване:
Необходимо е пациентите да спазват определена диета. Те не трябва да готвят в медни съдове. Препоръчително е да избягват храни, богати на мед, които са предимно ядки, морски дарове, гъби, шоколад, соя, черен дроб. Всички пациенти с чернодробна и смесена форма на болестта подлежат на редовни ехографски прегледи, особено с оформена чернодробна цироза, поради по-високия риск от развитие на първичен чернодробен карцином на всеки 6 м и проследяване на alpha-feto протеин. Освен това се проследява бъбречната функция на фона на прием на D-penicillamine, поради риска от тубуларна дисфункция при продължителен прием и нефролитиазата. Ефектът от лечението сe oценява от клиничната симптоматика – подобрение/влошаване, лабораторни изследвания, куприурията и протеинурията.
Източници:
1. The conquest of Wilson’s diseasе; J. M. Walshe, Brain, Volume 132, Issue 8, August 2009, Pages 2289–2295, https://doi.org/10.1093/brain/awp149, Published: 13 July 2009
2. History of Wilson’s disease: 1912 to 2000 John M. Walshe MD, ScD, FRCP ,First published: 08 February 2006 https://doi.org/10.1002/mds.20694
3. Wilson Disease Pathogenesis and Clinical Considerations in Diagnosis and Treatment Richard Rosencrantz, M.D.; Michael Schilsky, M.D.
4. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s disease European Association for the Study of the Live- 2012
5. AASLD: A multidisciplinary approach to the diagnosis and management of Wilson disease: 2022 practice guidance on Wilson disease from the American Association for the Study of Liver Diseases; M. L. Schilsky E.A. Roberts, J. M. Bronstein, A. Dhawan, J.P. Hamilto, A. M. Rivard, M. K. Washington, K. H.Weiss, P. C. Zimbrean.
6. Източник на изображението: https://step1.medbullets.com/gastrointestinal/110068/wilson-disease
Адрес за кореспонденция:
Д-р А. Топалова-Димитрова
Kлиника по гастроентерология,
УМБАЛ “ Св. Иван Рилски“ – София
бул. „Aкад. Иван Гешов“, 15
1431, София
