Брой 5/2011
Гл. ас. д-р Миглена Стамболийска
Клиника по гастроентерология, МБАЛ „Св. Марина”, Варна
Лечението на инфекцията с хеликобактер пилори (ХП) остава все още предизвикателство за клинициста и не предлага оптимален терапевтичен режим, способен да ерадикира инфекцията във всички третирани пациенти.
Лечението на ХП инфекцията в своето развитие е представено от процеси на успехи и пропуски (hit or miss).
В последните 10 години ефектът от ерадикиращата терапия в цял свят намалява с 20-45%. Повече от 1 от 5 лекувани пациенти са с неуспешна терапия.
Налице са проблеми в терапията на ХП инфекцията, които определят търсенето на:
– Причините за неуспешната нискоефективна терапия
– Нови ефективни терапии и подходи
Идеалният терапевтичен режим не е намерен, необходимо е той да се индивидуализира, като инициалният курс на лечение трябва да дава най-голям шанс за ерадикация, тъй като следващите терапии са по-малко ефективни.
Съществуват принципи, на които трябва да отговаря успешната антибактериална терапия, респективно анти-ХП терапия:
– Висок процент на успеваемост – над 95-99%.
– Опростеност на терапията, добър комплайънс на пациента.
– Клинични и лабораторни данни за ефективност, предсказване на терапевтичния успех от натрупания опит.
– Изследване на антимикробна резистентност и успешно антибиотично тестуване и очакване на повече от 95% от инфекциите, максимално 99%, да бъдат реално излекувани с първия курс на ерадикираща терапия.
Изборът на терапевтичен режим се определя от следните критерии:
– Ефективност
– Семплост
– Добра поносимост
– Малко странични действия
– Aдекватна доза и продължителност на лечение
– Оптимален контрол на интрагастралното pH
– Достъпна цена.
Причините за намаляване на ефективността на ерадикиращата терапия са повишената антимикробна лекарствена резистентност, някои генотипни особености (фактори на макроорганизма), вариации в метаболизма на инхибиторите на протонната помпа (ИПП), неадекватно интрагастрално рН.
Специфичните за ХП инфекциите фактори, които повлияват ерадикацията, са:
– лош комплайънс на пациента и наличие на странични действия.
От съществено значение са данните за повишената антимикробна лекарствена резистентност и по-конкретно резистентността на ХП срещу Clarithromycin (причинена от прием на макролиди).
За период от 15 години резистентността спрямо Clarithromycin се е увеличила близо 2 пъти (10-20%) (10).
Установени са следните данни за резистентност спрямо Clarithromycin: под 5% за възрастни в Северна Европа; над 20% за възрастни в Южна Европа; 13% в Америка.
Значително по-висока е резистентността в детската възраст поради прекомерния прием на макролиди.
Налице е ХП резистентност срещу Metronidazole 20-40% в Европа и Америка; 50-80% в развиващите се страни (10).
Първичната кларитромицинова резистентност е основен фактор, засягащ ефективността от АБ лечение, и сериозно редуцира успеха от лечение със стандартната тройна терапия, където резултатът от ерадикацията в кларитромицин резистентните щамове е между 18 и 44% (10).
Намаляване на ерадикацията с 55% в кларитромицин резистентните щамове и с 37% в метронидазол резистентните щамове (10).
В последните 5-6 години резултатите от наличните ерадикиращи режими не са добри – кумулативната ерадикационна честота е под 80%.
Въпреки големия брой терапевтични режими в 15 до 30% ХП инфекцията персистира независимо от лечението.
Налице е отправен момент за търсене на нови оптимални терапевтични режими, които да отговарят на изискванията за оптимална ерадикираща честота над 90%. Така се появява и развива секвенциалната терапия, която е по-нова терапевтична стратегия за лечение на ХП инфекция с антимикроби, приложени последователно.
Секвенциалният ерадикиращ режим се състои от проста двойна терапия, включваща:
– ИПП + Амо – 1.0 – 2 пъти дневно за първите 5 дни, последвана от тройна терапия:
– ИПП + кларитромицин – 500 мг + тинидазол – 500 мг – 2 пъти дневно в следващите 5 дни.
ИПП -2х20/2×40 mg сутрин и вечер 5 дни
Amoxicillin – 2x 1000mg сутрин и вечер
+
ИПП -2х20/2×40 mg сутрин и вечер
Claritromycin – 2×500 mg сутрин и вечер 5 дни
Metronidazol – 2×500 mg сутрин и вечер
Всяка нова терапевтична комбинация се базира върху наблюдения и предхождащи резултати. В конкретния случай е направен изводът, че честотата на ерадикация, постигната за 14 дни с двойна терапия, последвана от 7 дни тройна, в неуспешните случаи е сигнификантно по-висока, когато инвертираме всяка терапевтична секвенция. От тази гледна точка следва хипотезата, че двойната терапия, последвана от тройна, е в състояние да ерадикира ХП инфекцията в много голям брой инфектирани пациенти.
Известно е, че с двойната терапия (ИПП + амоксицилин) за по-малко от 7 дни се постига ерадикация в 50% и че ефективността на тройната терапия (ИПП + кларитромицин + тинидазол) е обратно свързана с бактериалния товар, по- висока честота на ерадикация се постига в инфектираните с по-ниска бактериална гъстота в стомаха.
Рационалното на тази последователна 10-дневна терапия е наличието на два последователни етапа с 4 лекарства и три антибиотика.
Десетдневната последователна терапия съдържа кратка инициална двойна терапия (омепразол + амоксицилин), която има за задача да намали количествено бактериалния товар на стомаха, както и да подобри резултатите от незабавно последователно приложената кратка 5-дневна тройна терапия, като оптимизира техния ефект и подобрява крайния резултат от лечението на инфекцията.
Механизми на действие
Допускат се, макар и спекулативно, различни хипотези, които да обяснят механизмите на действие на лекарствата в двата последователни етапа.
Счита се, че е ключова ролята и значението на амоксицилина в инициалното първо стъпало – води до разрушаване на бактериалните клетъчни стени, създава условия за вътреклетъчна дифузия на макролида с редуциране на бактериалния товар и оптимален антибиотичен ефект.
С нарушаване на бактериалните клетъчни стени амоксицилинът предпазва от развитие на т. нар. efflux channels, чрез които кларитромицинът се свързва с рибозомите и следва инхибиране на ефекта му с развитие на кларитромицин резистентни щамове (точкова мутация А2 143G, която е главната причина за редуциране ерадикиращия ефект на тройната стандартна терапия) (18).
Предимства на амоксицилин в секвенциалната терапия:
– Намаляване на бактериалния товар
– Предпазване от развитие на бактериална резистентност към кларитромицин – разрушава клетъчната стена и предотвратява развитието на efflux channels
– Подобрява ефикасността от включената на второ стъпало тройна терапия.
Установява се зависимост между вирулентния бактериален щам – Cag A – цитотоксичен, от който зависят тежестта на гастрита и изходът от ерадикиращата терапия (13,16).
Налице е добра корелация между Cag А(+) цитотоксични бактерии с висок хистологичен скор на тежестта на гастрита и оптимален резултат от прилагането на секвенциална ерадикираща терапия (13, 16).
Приема се, че активният гастрит води до мукозна хиперемия, която благоприятства активната антибиотична дифузия чрез повишената кръвна циркулация.
Повишената антибиотична активност въздейства върху делящите се бактериални клетки (които се намират в състояние на репликация, растеж).
За привеждане на бактериите във фаза на репликация и създаване на благоприятна среда за реализиране на оптимален АБ ефект отговорна роля има ИПП (омепразоли) с поддържане на оптимално интрагастрално рН > 6.
Резултати от секвенциално проведени терапии
– Първо пилотно проучване – Италия (2000 г.):
– Съобщава се за ерадикация над 98% (16)
Следват резултати от редица проучвания от Италия, където е налице ерадикация над 90%. Метаанализи от 10 рандомизирани и контролирани проучвания с 2747 пациенти съобщават за честота на ерадикация със секвенциална терапия спрямо стандартна тройна, съответно 93% спрямо 77% (1, 5, 6, 7, 18).
Sanchez-Delgado et al. (12) потвърждават високата ерадикационна честота от 84% в пилотно проучване от 139 пациенти.
Ползата от секвенциалната терапия при кларитромицин резистентни щамове е 89% ерадикация спрямо 29% със стандартна тройна терапия (13). Метаанализ върху 15 проучвания в последните 6 години, проведени в Италия –
2 пилотни, 13 рандомизирани, 8 моноцентърни и 7 мултицентрични, наблюдават ерадикация над 90% (13, 16, 17, 18).
При пациенти с пептична язвена болест ерадикация със секвенциална терапия е получена в 97.5% спрямо 74.1% за стандартната тройна терапия (2, 13, 17).
В 91.7% е установена ерадикация при неязвена диспепсия със секвенциалната терапия спрямо 75.2% със стандартната тройна терапия (13).
Има данни за използвани различни ИПП в секвенциалния режим. Ерадикация общо с омепразолите е налице в 94.5%, с пантопразол – 91.1%, с рабепразол – 94.4%, с езомепразол – 95.1%, без да има статистически достоверна разлика в ролята на омепразолите в секвенциалната терапия (13, 18).
Направени са проучвания и сред деца, където резултатът от ерадикацията със секвенциалната терапия е 94.4% спрямо 75.5% за стандартната тройна терапия. Ерадикиращият ефект не се влияе от включването на пробиотици (4, 5, 6).
Проведени са изследвания при възрастни – в напреднала възраст със секвенциалната терапия е налице ерадикация в 94.4% спрямо 80% със стандартната тройна терапия (6, 13, 17).
Има данни за успешна терапия със секвенциален режим и при пациенти с метронидазол резистентни щамове. В 95.8% е налице ерадикация със секвенциалната спрямо 78% със стандартната тройна терапия при инфектирани пациенти с метронидазол резистентни щамове (13, 18).
Секвенциалната ерадикираща терапия е успешна и при пациенти с кларитромицин резистентни щамове. В 82% е постигната ерадикация при инфектирани пациенти с кларитромицин резистентни щамове спрямо 33% ерадикация със стандартната тройна терапия (18).
Секвенциалната терапия показва независимост от някои фактори, лимитиращи ефекта на ХП ерадикацията. Тя се оказва еднакво ефективна у възрастни и деца, мъже и жени, пушачи и непушачи, със или без язвена гастродуоденална патология (4, 6, 8, 17).
В 10-11% са наблюдавани леки и средно тежки странични действия, които са изчезнали към края на секвенциалната терапия (18).
Други автори съобщават за повече странични действия – около 17%, като причините не са напълно проучени (7).
Най-често наблюдавани странични действия са диария, коремна болка, метален вкус и гадене.
Странични действия – 9.9% от секвенциалната спрямо 9.8% при стандартна тройна терапия (18).
Най-чести странични ефекти Честота
Диария 1.2-8.3
Епигастрална болка 1.6-5.5
Метален вкус 0.4-3.2
Гадене 0.6-3.7
Повръщане 0.2-1.4
Сърбеж 1.2-1.6
Съществуват и противоречиви данни относно секвенциалната терапия.
Изследователи от Панама (11) в контролирани, рандомизирани проучвания сравняват секвенциалната със стандартната тройна терапия и не намират разлика в ерадикационната честота. Съобщават за ерадикационна честота 85% и за двата режима. В проучвания от Тайван (14) се изследва и сравнява дали четирите компонента на секвенциалната терапия биха били еднакво ефективни, ако се дават като конкурентна комбинирана терапия. Те намират, че няма сигнификантна разлика в ерадикиращата честота със секвенциалната спрямо конкурентната терапия (14).
Според последни литературни данни секвенциалната и конкомитантната терапия с 4 лекарства са еднакво ефективни за ХП инфекцията (15).
В Италия (родината на секвенциалната терапия), където има най-много резултати, е направен изводът, че тя има икономически предимства – явява се 15-20% икономически по-ефективна в сравнение със стандартната 7- и 10-дневна тройна терапия (1, 8, 13).
Цената на 10-дневната секвенциална ерадикираща терапия е с 30 евро по-висока от 7-дневната и с 34 евро по-ниска от 10-дневната стандартна тройна терапия (1, 8, 13).
Има достатъчно доказателства от рандомизирани и контролирани проучвания през последните години, които сочат, че секвенциалната терапия се явява по-добра от тройната в ерадикацията на ХП инфекцията (3, 6). Налице са предимства, които я правят обещаваща терапия, но са необходими бъдещи изследвания и в други европейски страни и в Северна Америка.
Секвенциалната терапия не се приема в европейския консенсус, но е обсъдена и дискутирана и становището е, че е необходимо валидизиране и в други европейски страни (9).
Предимства на секвенциалната спрямо стандартната тройна терапия:
1. Явява се четворна последователна терапия.
2. По-ефективна е, защото включва един АБ повече (метронидазол), който не се съдържа в стандартната тройна терапия и който е отговорен за крайния оптимален резултат.
3. По-ефективна е при пациенти с кларитромицин резистентни щамове.
4. По-ефективна е при пациенти с метронидазол резистентни щамове.
5. Четворната секвенциална терапия яхва ХП инфекцията с краен ерадикиращ ефект в 91-95%, статистически значим резултат в сравнение със стандартната тройна терапия – 78%.
6. Секвенциалната терапия се понася добре, наблюдават се малко странични действия.
7. Секвенциалната терапия не се влияе от фактори, засягащи ерадикационния успех. Еднакво успешна е при пациенти с пептична язвена болест и неязвена диспепсия, пушачи и непушачи, Cag позитивни и Cag негативни, мъже и жени, деца и възрастни.
8. Добър комплайънс и добре се понася от пациентите.
9. Икономически по-ефективна с 15-20% в сравнение със стандартната тройна.
От направените досега изследвания следва да се приеме, че секвенциалната терапия е реална и надеждна алтернатива на първа линия терапия за лечение на ХП инфекцията, дори и в случаите с кларитромицин резистентни щамове.
Библиография
1. Chiba N. A sequential 10-day regimen was better than standard triple therapy for eradication of Helicobacter pylori. ACP Journal Club, 2006,144-2.
2. Focareta R., G. Forte, A. Ciarleglio et al. Helicobacter pylori eradication: one week triple therapy vs. 10-day sequential regimen. Dig Liver Dis, 2002 ,34 (Suppl 1), A17.
3. Focareta R., G. Forte, F. Forte et al. Could the 10-days sequential therapy be considered a first choice treatment for the eradication of Helicobacter pylori infection? Dig Liver Dis, 2003, 35 (Suppl 4), S 33.
4. Francavilla R., E. Lionetti, S. P. Castellaneta et al. Improved efficacy of 10-day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in children: a randomized trial. Gastroenterology, 2006, 129,1414-9.
5. Francavilla R., E. Lionetti, S. P. Castellaneta, A. M. Magista, G. Boscarelli, D. Piscitelli et al. Improved efficacy of 10-day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in children: a randomized trial. Gastroenterology, 2005,129,
1414-9. [PMID: 16285942].
6. Gatta L.,N. Vakil, G. Leandro, F. DiMario, D. Vaira. Sequential therapy or triple therapy for Helicobacter pylori infection: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials in adults and children. Am. J. Gastroenterol, 104, 2009, 3069-3079.
7. Jafri N., C. Hornung, C. Howden. Meta-analysis: sequential therapy appears superior to standart therapy for Helicobacter pylori infection in patients naïve to treatment. Ann Intern Med., 2008, 103, 2220-2223.
8. Hassan C., V. De Francesco, A. Zullo et al. Sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in duodenal ulcer patients: improving the cost of pharmacotherapy. Aliment Pharmacol Ther, 2003, 18, 641-6.
9. Malfertheiner P., F. Mégraud, C. O’Morain, F. Bazzoli, E. El-Omar, D. Graham, R. Hunt, T. Rokkas, N. Vakil, E. Kuipers and The European Helicobacter Study Group.Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report.Gut 2007, 56, 772-781; originally published online 14 Dec 2006 (EHSG) doi:10.1136/gut.2006.101634.
10. Mégraud F. H pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut. 2004, 53, 1374-84. [PMID: 15306603].
11. Ruiz-Obaldiá J. R., E. G. Torrazza, N. O. Carreno. Helicobacter pylori eradication with either conventional 10-day triple therapy or 10-day modified sequential regimen. (Preliminary Report). Gastroenterology, 2008, 134, A-24.
12. Sánchez-Delgado J., X. Calvet, L. Bujanda, J. P. Gisbert, L. Titó, M. Castro. Ten-day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in clinical practice. Am. J. Gastroenterol., 2008, 103, 2220-2223.
13. Vaira D., A. Zullo, N. Vakil et al. Sequential therapy versus triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial. Ann Int Med, 2007, 146, 556-63.
14. Wu D, P. Hsu, J. Wu, A. Opekun, D. Graham. Randomized controlled comparison of sequential and quandruple therapies for H. pylori infection. Present at Digestive Disease Week (DDW) 2008. Gastroenterology, 2008, 134, A-24.
15. Wu D., P. Hsu, J. Wu, A. Opekun, C. Kuo, I. Wu, S. Wang, A. Chen, W. Hung, D. Graham. Sequential and concomitant therapy with 4 drugs is equally effective for eradication of H. pylori infection. Clin. Gastroenterol Hepatol., 2010, 8, 36-41.
16. Zullo A., D. Vaira, N. Vakil, C. Hassan, L. Gatta, C. Ricci et al. High eradication rates of Helicobacter pylori with a new sequential treatment. Aliment Pharmacol Ther., 2003, 17, 719-26 [PMID: 12641522].
17. Zullo A., L. Gatta, V. De Francesco, C. Hassan, C. Ricci, V. Bernabucci et al. High rate of Helicobacter pylori eradication with sequential therapy in elderly patients with peptic ulcer: a prospective controlled study. Aliment Pharmacol
Ther., 2005, 21, 1419-24 [PMID: 15948808].
18. Zullo A., V. De Francesco, C. Hassan, S. Morini and D. Vaira.The sequential therapy regimen for Helicobacter pylori eradication: a pooled-data analysis.Gut, 2007, 56, 1353-1357; originally published online 12 Jun 2007; doi:10.1136/ gut.2007.125658.
