Съвременни тенденции в лечението на пациенти с хронични вирусни хепатити

Брой 9/2006

В момента в света около 350000000 са носители на HBsAg и 300000000 души на С-хепатит, като от С-хепатит умират от 8000 до 10000 души годишно. Това поста­ва тези заболявания сред групата на едни от най-опасните видове пан­демии (дори преди СПИН). в нашата страна броят на хроничните вирусни хепатити не е точно установен, но като се има предвид, че се увеличава процентът на наркозависимите, Схепатит ще нараства в пряка корелация с броя на зависимите. По данни на СЗО, общо броят на инфектираните само с вируса на С-хепатит надхвърля 300 млн, за Европа над 8,9 млн, а за България честотата е 1,4 %.

Хроничен С-хепатит
Хепатит С е нарастващ здравен проблем. От всички пациенти, инфектирани с вируса на С-хепатит, около 25-30% постигат спонтанна сероконверсия, 75-80% развиват хронично заболяване с различна тежест. При 20 % от тези болни заболяването прогресира до чернодробна недостатъчност и цироза. Приблизително 4 % от пациентите с напреднала чер­нодробна цироза развиват хепатоцелуларен карцином. Познатият до 1989 г. нито-А, нито-в-хепатит бе преименуван в С-хепатит след откриване на вируса. Проблемите, свързани с С-хепатит ще нарастват в близкото бъдеще. Очаква се през 2008 г. нуждите от чернодробна транс­плантация и леталитетът да нараснат. Честотата на декомпенсация, хепатоцелуларен карцином и цироза, свързани с HCV-инфекцията се очак­ва също да се повишат.

HCV е едноверижен RNA-вирус от фамилията Flaviviridae. Известии са 6 генотипа на С-хепатита, като за Южна Европа и България най-разпространен е 1Ь-генотипът, който за нещастие е по-трудно лечим от останалите генотипове. Според проучване през 2002 г. в България 85% от пациентите са с генотип-1, 11 % са с генотип-3, 2% са с генотип2 и 2% са с генотип-4. Тези данни могат да бъдат преоценени, поради нарастване на пациентите с наркоманна генеза. Най-вероятно гено­тип-3 ще достигне до 20 %. Основен начин на заразяване е парентералният, който нараства непрекъснато с нарастването на броя на нар­команите. Половият път на предаване не е доказан, но има съобщения за полово предавай хепатит при по-груб секс, което налага да бъдат съветвани пациентите да ползват необходимите предпазни средства (кондоми). вертикален начин на зараз­яване не е регистриран. До 1989 г. кръвопреливанията бяха една от най-честите причини за заразяване. Хемодиализните пациенти са също рисков контингент, дори и без хемо­трансфузия. Ендоскопските манипу­ляции и стоматологичните манипу­ляции крият риск при недобра стери­лизация. Татуировките, пиърсингите и смъркането на наркотици са също рискови.

Естественият ход на хепатит-С варира широко, болестта е изключително хетерогенна по отноше­ние на клинични прояви и протичане. Клиниката на хроничния С-хепатит е нехарактерна, поради това, че е малък процентът на клинично изявен остър С-хепатит, което го прави особено коварен. Преобладаващите оплаквания са от астеноадинамия, тежест в дясно подребрие, необичайна сънливост, болки в ставите, малки петехиални обриви по долните крайници. Най-често откриването на С-хепатита става случайно по повод на горепосочените симптоми или при случайно установяване на високи стойности на трансаминазите, както и на анамнестични данни за наркомания. Ехографските белези са неспецифични и се покриват с тези при един неалкохолен стеатогенен хепатит. Понякога са налице извънчернодробни прояви на С-хепа­тит: хипертиреоидизъм, хипотиреодизъм, болест на Хашимото, захарен диабет, смесена криоглобулинемия, гломерулонефрити, ревматои­ден артрит, кожен васкулит, порфирия кутанеа тарда, лихен планус, еритема нодозум, полиартеритис нодоза, автоимунен хепатит тип 1 и 2. Обикновено, протичанетона С-хепатита, когато не е лекуван актив­но, е продължително-т.е.чернодробна цироза се развива след 25-30 години.

ХЕПАТОЛОГИЯ
Серодогични изследвания
Най-важен критерий са антителата към HCV: анти-HCV, определени чрез ензимосвързан имуносорвентен методELISA-II или III генерация, потвърдени чрез RIBA-рекомбинантен имуноблотен метод. Въпреки това остава скрит един 6-месечен пери­од от началото на заразяването-т.н. „прозоречен“ период. Установяването на степента на вирусната реплика­ция става чрез PCR-HCV-RNA-onpeделяне. Доказването на репликацията може да бъде качествено или количествено, като съвременното консенсусно становище изисква репликацията да бъде изследвана количествено. Проследяването на виремията чрез мониториране на стойностите е важен показател за оценка на ефекта от лечението.

Най-важният лабораторен показа­тел, който първи алармира за черно­дробно увреждане и е широко използуван в клиничната практика, са трансаминазите. Когато има увеличен АЛАТ 1,5-2пъти над нормата за период по-дълъг от 6 месеца след прекаран остър хепатит, се налага да се изследват хепатитни маркери. Нормалните стойности на АЛАТ при положителни хепатитни маркери за С-хепатит и PCR-данни за репликация, съчетани с морфологични промени в черния дроб също са критерии за активно противовирусно лечение..

Хистологично изследване
Оценката на чернодробната морфо­логия се извършва чрез индекса на хистологична активност по Ishak, Knodel или Metavir.

Лечение
Лечението на пациентите с хроничен вирусен С-хепатит започна в България преди 15 години, първоначално със стандартен Интерферон-алфа2а и 2Ь като монотерапия. По-късно 8 комбинация с различни нуклеозидни аналози, а от 1996 г. с Рибавирин като утвърдена практика в световен мащаб. Лечението с пегилирани интерферони дaдe нова надежда за по-успешен траен вирусологичен отговор. Тяхното навлизане в терапевтичната практика стана възможно от 2001 г. Успешността на лечени­ето при пациентите с HCV-инфекция с конвенционален интерферон-алфа при пациенти с хронични С-хепатити се ограничава от peд характеристи­ки на молекулата. Тя е нестабилна, с кратък полуживот, висока имуногенност и нужда от неудобно трикратно аплициране за постигане на оптимално плазмено ниво.

При едно голямо мултицентрично проучване за лечение на пациенти с HCV-инфекция (Мане и сътр.) при 444 пациенти е налице ТвО (траен бирусологичен отгобор) с пегилиран интерферон в 56% за всички паци­енти спрямо 44% на конвенционален интерферон. Както при пациентите с ТвО, така и тези без ТвО е налице подобрение в хистологичната активност с най-малко 2 точки по индек­са на хистологична активност. Този факт е наблюдаван както при много студии на EASL и AASL, така и при някои наши проучвания (Б. Маневска и И. Коцев-2002).

Къде сме ние?
През 2002 г. проф. Мендизова и колектив представиха проучване при лече­нието на 40 пациенти с HCV-инфекция, лекувани с класическата за тогаба схема Интерферон-алфа 3×3 млн. Е седмично и Рибавирин 1000-1200 мг дневно при първоначална индукция за 14 дни. Резултатите бяха доста обнадеждаващи за бремето 41 % с ТвО при пациентите с индукция и 29 % без индукция. При 50 % е отчетен биохимичен отговор. По същото време др К. Антонов и сътр. правят подобно изследване на вирусологичен отговор при 44 пациенти с HCV-инфекция на лечение с Интерферон-алфа 3×3 млн. Е седмично и Рибавирин 1000-1200 мг дневно след първоначална индук­ция от 14 дни. Резултатите са: траен вирусологичен отговор 36 %, неотговорили 23 %, релапсирали 41 %. Ранният вирусологичен отговор на края на 6-тия месец е 80 %, но трайният е само 36 %. Разликите в тези две студии се дължат на разлика 8 подбо­ра на пациентите и хетерогенността на хистологичната находка.

При провеждано наскоро мултицен­трично проучване от проф. К. Чернев при пациенти с хроничен С-хепатит на лечение с Пегилиран Интерферон и Рибавирин в България траен вирусо­логичен отговор е постигнат в 60 %. Това се дължи най-вероятно на фак­та, че повечето пациенти са нелекувани досега, на млада възраст и добре подбрани.
Нашите резултати показват по-добър ТвО (61% спрямо 52,46%) при пациентите с нормални изходни трансаминази поради по-високата терапевтична доза Рибавирин 1000-1200 мг. Тоба становище бе потвърдено и на EASL Париж 2005 г. от проф. Маанс, който сподели, че при по-висока доза Рибавирин 1000— 1200 мг. процентът на отговор може да бъде по-висок. При пациентите с изходни високи стойности на трансаминазите, отговорът е по-лош, като той кореспондира и с международните студии до 55 %.

От така направеното проучване произтичат следните изводи:
1. Изходните нормални трансамина­зи при пациенти, с наличие на вирусно натоварване и хистологична тежест, не са критерий за изключване на лече­ние.
2. ТвО при пациентите с нормал­ни трансаминази е по-добър, поради по-малката давност на заболяването. Изчакването и проследяването в дългосрочен план ще направи очаквания отговор по-лош.
3. Няма корелация между хистоло­гичната активност и цитолитичната актибност, както и между хисто­логичната активност и вирусологичната активност.
4. Лечението с Пегилирани интерфе-рони протича с по-мадко странични реакции, дясно приложимо е в домаш­ни условия и осигурява по-добро каче­ство на живот на пациентите.

Хроничен В-хепатит
Вирусът на хепатит в принадле­жи към фамилията на Hepadnaviridae. Основни пътища на заразяване са: парентералния, перкутанния и лигавичния (включва целувката, подобия контакт както хомо-, така и хетеросексуален, вертикален път на пренасяне от майката при раждане на плода), с други думи кръбния път. Клиничните прояви са най-разнообразни от остър вирусен хепатит със жълтеница, до безсимптомно протичане или фулминантен хепатит. Когато болният е изкарал безсимптомна форма на хепатит и се поя8и при лекаря с данни за цироза, обикновенно е твърде късно. Най-често безсимптомните (аниктерични) форми имат по-лоша прогноза от изявените. Хронифицирането на в-хепатита се определя и от степента на репликация на вируса. Един до 10% от болните, прекарали остър виру­сен в-хепатит хронифицират. Това са болни, които съгласно дефиницията на СЗО, 8 продължение на 6 месеца имат продължаващ възпалителен процес и поддържат високо ниво на серумните трансаминази. Налице са неспецифични прояви-астеноадинамия, безапетитие, отслабване на тегло, повишена сънливост, особен­но денем, тежест в дясно подребрие, периодично потъмняване на урината, депресивност. Понякога картината се маскира от извънчернодровни прояви на хроничните вирусни хепатити-смесената криоглобулинемия, периартеритис нодоза, гломерулонефрит. Обикновенно диагнозата започва да се „избистря“ след анамнеза за прекаран хепатит или наскорошни хемотрансфузии, посе­щения при зъболекар, венозен прием на дрога с обща игла, сексуални контакти със серопозитивни за HBV. От клиниката прави впечатление хепатомегалията, ебентуално спленомегалията, високата цитолиза (побишени трансаминази), дискретни ехографски белези, които биха ни помогнали единствено при съпоставка с клиниката на болния-убеличени размери на черния дроб, намалена еластичност на паренхима, спленомегалия, горногранични размери на порталните съдове, (без да са налице все още данни за портална хипертония), повишена ехогенност на парен­хима.

Серологична находка
HBsAg-появява се по време на инкубационния период и може да изчезне до 5-6 месеца след заболяването. Персистирането* му след 6-ия месец се смята за „носителство на HBsAg“. Маркер за актибност на виремията в серума е положителния НвеАд. Персистирането му за повече от 3 месеца е белег за хронифициране, с продължабаща виремия. Сероконверсия или спиране на репликацията настъпва при образуване на антитела към HBeAg-antiНве. НвеАд може да се открие в чернодробната тъкан. в серума при острия хепатит се открибат IgM антитела срещу НвеАд и IgG анти­тела срещу НвеАд за хроничния хепатит. Когато се установи НвеАд в серума е налице репликация на виру­са. Изключение от това правило е наличие на прекормутантен вирус, който е подтисната експресията на НвеАд. Този прекормутантен вирус т.н. НвеАд minus HBV, за разлика от обичайния т.н. „див“ вирус, не секретира НвеАд. Тогаба възниква въпросът: как да установим има ли репликация при прекормутантните вируси? Трябва да се търси поява на anti-HBclgM в серума и НвеАд в чер­нодробната тъкан. Най-точен метод за устанобябане на репликацията си остава PCR (Полимеразната верижна реакция) за HBV-DNA, която ще хване дори минимална виремия.

Биохимични изследвания:
високи стойности на трансаминазите и понякога на холестазните ензими.
Хистологично изследване
След извършването на сляпа черно­дробна биопсия се извършва хистологичен преглед на препарата и той се оценява по съвременните критерии,използувани от всички а8тори(модифицираната система за градиране и стадиране на Ishak-Knodel 1995 г., Метабир-скалата), чрез които се определя индекса на хистологична активност (HAI). Според този индекс хроничният хепатит бива: минимален (HAI 1-3), лек (HAI 4-8), среден (HAI 9-12), тежък (HA113-18).

Хроничен Д-хепатит
Вирусът на Д-хепатита е РНКвирус, открит през 1977 г. от М. Ризето и сътр., като инфекция е възможна само при наличие на HBsAg. Инфектирането може да стане при болните едновременно с двата вируса (коинфекция) или на фона на предварително носителство на HBsAg (супе­ринфекция). При коинфекция репли­кацията на двата вируса взаимно се подтиска и това води до малък про­цент хронифициране, за разлика от суперинфекцията при която честотата на хронифициране е по-голяма и с по-тежко протичане, вкл.до цироза и чернодробна недостатъчност.

Серологична диагностика
При коинфекция се установява: HBsAg-полож., IgM anti HDV, IgM anti Нвс. Когато IgM anti HDV изчезне в серума, това показва изчистване от HDV. Когато е налице суперинфекция, има IgM anti HDV, последвано от IgG anti HDV, като при хронифициране се установява само IgG anti HD.
HDV-RNA в серума или в черния дроб чрез PCR е положителна.
Хистологичните промени се оценяват както при в-хепатита чрез HAI, но не са патогномонични.

Лечение
Лечението на хроничния вирусен В-хепатит е изключително труд­но. Преди 10 години ни се струваше, че само с Интерферон лесно може да бъде постигната сероконверсия и излекуване, но сега лече­нието е трудно поради мутиране на вируса. Преобладаващи са прекормутантните форми (Нве-негативни). Дори очакванията за трайно излекуване с пегилираните интерферони не се оправдаха. Най-голяма надежда се даба на новите нуклеотидни аналози като: Адефобир, Тенефобир, Ентекавир, Телбивудин, Емтрицитабин, комбинирано лечение с пегилиран Интерферон и Тимозиналфа. всички те са познати като медикаменти, участбащи 8 проучвания и не са утбърдени за лече­ние в България. Изключение пра­вят Интерферон-алфа, Пегилиран Интерферона-алфа и Ламибудин. Терапията с Ламивудин трябва за бъде водена изключително внимателно поради развитието на резистентност (до 70% при 5-годишно лечение), риск от рязко влошаване при спирането му и дори проява на чернодробна недостатъч­ност. Единственият светъл лъч на фона на това изложение е това, че в България има програма за повсе­местно ваксиниране на децата още след раждането и е желателно това да се продължи и в по-късна възраст с изследване при всеки български граж­данин на титър на антитела и евен­туално реваксинация, ако се налага. Лечението на Д-хепатита е изклю­чително трудно единствено с големи дози Интерферон 10-12 млн 3 пъти седмично, като ефектът също е незадоволителен.