Брой 4/2021
Д-р Д. Тодовичин, Д-р П. Трифонов, Проф. д-р К. Антонов, д.м.н.
Клиника по Гастроентерология, УМБАЛ „Св. Иван Рилски“ – София
Вирусният хепатит тип В протича като остро или хронично инфекциозно заболяване с нарушение в чернодробните функции. Дори след въвеждането на задължителната HBV ваксинация след 1992 г. и значителното намаляване в броя на инфектираните, съществуват все още високорискови групи и региони, където честотата на инфекция е висока.
Около 350 млн. души в света са инфектирани с вируса на хепатит В (HBV). Данните за България сочат честота между 2 и 4% на HBV – инфекция сред населението. С наличните към момента терапевтични режими успяваме да прекратим размножаването на вируса при повечето пациенти, но не и да ерадикираме вируса.
Скрининг за HBV се препоръчва при следните групи:
– Родените в райони с висока честота на HBV-инфекция
– Хора с множество сексуални партньори
– Настоящи или бивши интравенозни наркомани
– Инфектираните с човешки имунодефицитен вирус (HIV) или с хепатит С вирус (HCV)
– Съпрузите и живеещите заедно с инфектирани с HBV
– Хора, имали сексуален контакт с HBV-инфектирани
– Пациенти с повишен риск, при които ще се наложи провеждането на химиотерапия или имуносупресивно лечение.
Човешкият HBV-вирус принадлежи към семейството на Hepadnaviridae – малки, обвити, предимно хепатотропни ДНК вируси, които могат да инфектират само хора. В гостоприемника вирусът се реплицира и сглобява предимно в хепатоцитите, а вирионите се освобождават през клетъчния секреторен път. НВV-вирионът има сферична форма, притежава външна липопротеинова обвивка и нуклеокапсид (ядро). Съществуват 10 генотипа (A-J) и множество субтипове. Генотип C се характеризира с това, че при инфектираните има повишен риск от развитие на хепатоцелуларен карцином (HCC). В България най-често срещан е генотип D.
HBV геномът кодира синтеза на различни видове антигени: HBsAg (повърхностен), HBcAg (сърцевинен) и HbeAg (секреторен). След достигане на хепатоцита HBV-вирусът осъществява адхезия, прониква и започва репликация. С помощта на HBcAg вирусната ДНК прониква в ядрото на хепатоцита. Там се досинтезира в ковалентно циркулярно затворена ДНК (ccc DNA), след което от нея транскрибира информационна РНК (иРНК). Една молекула иРНК чрез ензима обратна транскриптаза се транскрибира в молекула ДНК, която служи като матрица за синтез на втората верига. Така започва един непрекъснат процес на репликация на вирусни частици.
За да наречем едно чернодробно заболяване „хронично“, то трябва да е с продължителност над 6 месеца. При възрастните хронифициране на болестта се наблюдава при 5-10% от инфектираните. За децата този дял е значително по-голям и е обратно пропорционален на възрастта при инфектирането. Новородените и децата, които поради незрялост на имунната система не са в състояние да елиминират вируса, стават хронични носители в над 90% от случаите.
Начинът на заразяване бива: по кръвен път ( при операции, кръвопреливане, стоматологични интервенции), по полов път и вертикален път. Счита се, че е възможно да се заразят и членове на едно домакинство при близък битов контакт.
Клиничната картина при хроничния вирусен хепатит В е разнообразна: от пълна липса на оплаквания до разгърната клинична картина, близка до тази на чернодробната цироза. Като симптоми е важно да отбележим: отпадналост и лесна (бърза) уморяемост, тежест в дясно подребрие, иктер, загуба на телесна маса, горнодиспептичен синдром, хепатомегалия.
Диагнозата хроничен вирусен хепатит В се поставя при установяване на носителство на HBsAg повече от 6 месеца с биохимични и/или хистологични данни за чернодробно увреждане.
Допълнителни вирусни маркери, уточняващи вида на HBV инфекцията са: HBeAg, anti- HBe. HbeAg-положителният хепатит В се причинява от т. нар „див тип“, характерен за ранната фаза на хроничната инфекция. HBeAg-негативният хепатит В се получава в резултат на доминираща репликация на естествено срещащи се HBV варианти с нуклеотидни замествания в precоre и core зоната на HBV генома. Представлява късната фаза на вирусната инфекция.
От лабораторните изследвания патогномонични са високите серумни нива на АСАТ и АЛАТ (като АЛАТ > АСАТ). Степента на повишаване на тези чернодробни ензими в общи линии съответства на хистологичната активност на процеса. Важно е изследването на ПКК, общ и директен билирубин, ГГТП, алкална фосфатаза, общ белтък, албумин, креатинин, кръвна захар, холестерол, 3-глицериди и PT/ INR. Изследва се HBV- DNA чрез количествен real- time PCR. Друга важна стъпка е взимане на хистологичен материал от черния дроб посредством чернодробна биопсия (задължителна при пациенти, подлежащи на антивирусно лечение). Тя обаче не се извършва при наличие на контраиндикации, технически неуспешен опит или при доказана клинично и инструментално чернодробна цироза.
Важно е изключването на други хепатотропни вируси – изследване на anti- HDV и anti- HCV антитела. Отношение към избора на лечение имат и други придружаващи заболявания и състояние, като нервно-психиатрични разстройства, заболявания на щитовидна жлеза, затлъстяване, употреба на алкохол, наркотична зависимост, лечение с метадон, таласемия, хронична бъбречна недостатъчност и диабет.
За да се започне лечение на хроничен вирусен хепатит В има определени индикации.
1. Биохимична активност: повишен АЛАТ > 2 x над ГРГ при поне 2 определения в рамките на 6 месеца.
2. Вирусна репликация – HBV DNA >2000 IU/ml
3.Хистологична активност- белези на средно или изразено чернодробно възпаление, както и фиброза, оценени описателно и чрез индекси (поне А2 или F2 по METAVIR). При пациенти със серумни нива на HBV ДНК < 2 000 IU/ml се провежда антивирусна терапия само при наличие на хистологична активност над А2 и/или фиброза над F2 по METAVIR, независимо от аминотрансферазната активност. В случаите на компенсирана чернодробна цироза антивирусното лечение се провежда с нуклеозидни/ нуклеотидни аналози при липса на ензимна активност и доловима HBV ДНК < 2 000 IU/ml. На антивирусно лечение с нуклеозидни/нуклеотидни аналози (Lamivudine) подлежат болните с декомпенсирана чернодробна цироза, независимо от серумните нива на HBV ДНК. На антивирусно лечение подлежат и болните, неотговорили на предхождаща терапия или са с рецидив на болестта при последвалото проследяване от поне 6 месеца.
Показанията за лечение при тези болни са същите както при нелекуваните болни – виремия, биохимична и хистологична активност. Хистологичната оценка важи до 4 години от извършването на чернодробна биопсия. При първоначално доказана хистологично чернодробна цироза не е необходимо повторно хистологично изследване. Не подлежат на антивирусно лечение болни, злоупотребяващи системно с алкохол; наркомани на метадонова програма повече от 12 месеца, както и такива, без чист интоксикация период, не по-малък от 6 месеца. Лечение с нуклеозидни/ нуклеотидни аналози на хроничната HBV инфекция Entecavir (Baraclude) и Tenofovir са нуклеозидни/нуклеотидни аналози за първа линия на лечение с мощно инхибиращо действие върху вирусната репликация и с висока генетична бариера. Lamivudin (Zeffix) e мощен вирусен инхибитор, евтин, но с ниска генетична бариера, предизвикваща висока вирусна резистентност по време на лечение. Telbivudine (Sebivo) e мощен вирусен инхибитор, скъп, с ниска генетична бариера. Индикациите за лечение са:
1. HBV ДНК > 2 000 IU/ml
2. Чернодробна цироза (компенсирана и декомпенсирана), независимо от нивата на HBV ДНК
3. Пациенти на имуносупресивна терапия, както и болни преди и след органна трансплантация, независимо от нивата на HBV ДНК
4. Бременни с висока степен на виремия (HBV ДНК > 200 000 IU/ml) в третия триместър на бременността за превенция на трансмисията на НВV инфекцията – Tenofovir, Lamivudine, Telbivudine
5. При всички пациенти с бъбречна трансплантация при необходимост от лечение с NUC се използват Lamivudine или Entecavir
При всички пациенти изходно и на 3 месец се извършва количествено определяне на серумното ниво на НВV ДНК чрез количествен PCR. В края на 3-я месец от началото на лечението се извършва оценка на ранния отговор, дефиниран с намаление на НВV ДНК > 1 log 10 в сравнение с изходната стойност. При наличие на ранен отговор лечението продължава до 48 седмици. При липса на ранен отговор лечението се спира и се преминава към друг нуклеозиден/нуклеотиден аналог, към който не е доказано наличие на вирусна резистентност. Вирусологичен отговор се определя като недоловима НВV ДНК с „real time” PCR при изследване на 48 седмица от началото на терапията. При наличието на вирусологичен отговор лечението продължава за неопределен период от време. По време на лечението се следи за появата на вирусологичен пробив чрез определяне на НВV ДНК на 3-6 месеца.
Болните с хроничната HBV инфекция на лечение с Telbivudine (Sebivo) се следят допълнително за нервно-мускулни оплаквания, а тези с Tenofovir (Viread) – за бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс, креатинин).
Лечение с интерферон на хроничната HBV инфекция:
Лечението с интерферон алфа се прилага за срок до 12 месеца и целим негативиране на HBV DNA и последваща сероконверсия на HBsAg. При наличие на ранен отговор, дефиниран с намаление на серумното ниво на НВV ДНК > 1 log 10 в сравнение с изходното, лечението се продължава до завършване на пълен терапевтичен курс от 48 седмици. При липса на ранен отговор терапията се прекратява. Вирусологичният отговор се дефинира като наличие на НВV ДНК < 10 000 copies/ml (2 000 IU/ml) в края на терапевтичния курс и 6 месеца след спирането на лечението. Критериите за лечение с интерферон са строги и малък брой пациенти отговарят на тях. Страничните ефекти и контраиндикациите на терапията, както и ниският процент успеваемост (около 5%-10% от пациентите негативират вирусния товар), са причина НУК медикаментите да са стандарт и първи избор при провеждане на лечение. Хепатит В и бременност: HBV няма доказан директен тератогенен ефект, както и не се установява по- висока майчина и детска смъртност. При бременност и хепатит В инфекция се наблюдава по-често от общата популация преждевременно раждане, както и раждане на деца с по-ниско телесно тегло. Хроничната HBV-инфекция повишава риска от развитие на гестационен диабет. Инфектирането на бебето от майката най-често е перинатално и зависи от HBeAg-статуса и нивата на виремия. Без ваксинация и имунопрофилактика на новороденото трансмисия на HBV-инфекция се наблюдава при 85% от HBeAg (+) и 31 % от HBeAg (-). Висок риск от перинатално инфектиране е налице при HBV-DNA > 200 000 IU/ml на майката в третия триместър на бременността.
Рискът от заразяване е по-голям при прилагане само на ваксинация срещу хепатитния вирус, отколкото при ваксинация и имунопрофилактика с хиперимунен хепатит В имуноглобулин непосредствено след раждането.
Начинът на родоразширение е без значение за предаването на болестта от майката към бебето.
HBV преминава в кърмата на инфектираните жени, затова е необходима ваксинация и имунопрофилактика. Без такава бебето не трябва да бъде кърмено.
Лечението на бременни става с Tenofovir, Lamivudine и Telbivudine. И трите препарата са безопасни за бременни, особено след третия триместър. Tenofovir e с бързо действие и към него не се наблюдава резистентност, затова е медикамент на избор.
Две са индикациите за противовирусно лечение на бременна жена: превенция на перинатално предаване на болестта и лечение на хронична чернодробна болест на майката. Показани за лечение са: жени с HBV DNA > 200 000 IU/ ml на 24-та гестационна седмица, а при наличие на болестта преди бременността индикациите за лечение зависят от стадия на фиброза и нивото на вирусния товар. При липсваща или ниска активност с минимална фиброза и ниска виремия се препоръчва бременност преди започване на лечение. При жени с напреднала чернодробна болест се обсъжда стартиране на терапия с Тенофовир преди бременност или след третия триместър на бременността – когато приключва органогенезата.
Средно около 1/3 от болните с хронична хепатит В инфекция развиват в бъдеще усложнения от болестта. От гледна точка на хепатологията най-разпространени са чернодробната цироза или хепатоцелуларен карцином.
Други възможни усложнения биват: HBsAg- свързани васкулити (например полиартериит), серозити (артрит, плеврит, перикардит), бъбречни заболявания (гломерулонефрит, интерстициален нефрит), дерматопатии и др. Продължителната антивирусна терапия води до подобрена прогноза и по-висока преживяемост на пациентите. Негативирането на HBV DNA намалява риска от развитието на хепатоцелуларен карцином, но не го елиминира напълно. Затова е необходим и 6- месечен ехографски контрол на болните с доказана хронична хепатит В инфекция.
Хроничен вирусен хепатит В и ваксинация срещу SARS-CoV-2 инфекция
Според българското дружество по Гастроентерология показани за ваксиниране срещу SARS-CoV-2 са всички пациенти с хронични гастроентерологични и чернодробни заболявания. Наличието на коморбидност като диабет, хронични белодробни нарушения, затлъстяване, както и възраст над 75 години, повишава нивото на приоритизиране. Рискът за субоптимален отговор към ваксините е пренебрежимо нисък.
Наличието на антивирусно лечение с нуклеозидни/нуклеотидни аналози или с директно действащи антивирусни средства при лица с хроничен вирусен хепатит В, или С, не е противопоказание за ваксиниране.
Ваксинирането на пациенти с хроничен вирусен хепатит В и D по време на лечение с интерфрон алфа не е препоръчително, поради изразените странични ефекти от тази терапия (фебрилитет, умора, левкопения, промбоцитопения, анемия, повишени чернодробни ензими).
Източници:
1. https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(17)30185-X/fulltext#secst020
2. https://www.medinfo.bg/spisanie/2011/1/statii/virusen-hepatit-tip-v-1054
3. Гастроентерология 2020
4. https://www.aafp.org/afp/2019/0301/p314.html
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2809016/
6. Гастроентерология и хепатология под редакция на проф. Кръстев и проф. Чернев
