Брой 4/2019
Проф. д-р Н. Григоров
Дифузните паренхимни увреждания на черния дроб протичат в две направления: остър хепатит с различна етиология – хроничен хепатит – прецироза и цироза в три степени (А,В,С) според класификацията на Чайлд- Пю и стеатоза – стеатозен хепатит – стеатозна цироза. Степента на чернодробното увреждане и прогнозата му зависят от прогресиращите фиброзни промени на органа.
Механизъм на чернодробната фиброгенеза
Чернодробната фиброза е отговор на острото или хронично клетъчно увреждане. Промените в органната архитектура са транзиентни и реверзибилни при острите процеси, а при хроничните, подобно оздравяването на рани, е налице прогресивно заличаване на паренхим и заместването му със съединителна тъкан. Въпреки забележителния регенераторен капацитет на черния дроб настъпва клетъчна загуба, деструкция на микроархитектурата, пролиферация на чернодробни миофибробласти и депозит на компоненти на екстрацелуларния матрикс. Крайният стадий на чернодробното фиброзиране (цирозата) се проявява с инсуфициенция на детоксикационния потенциал на черния дроб, портална хипертония, ренална и пулмонална недостатъчност, клетъчна малигнизация.
Чернодробните стелатни клетки (ЧСК), като резидентни в субендотелните микропространства между хепатоцитите и синусоидалните ендотелии, са първите ефекторни клетки. Те са стратегически позиционирани за интимно взаимодействие с останалия клетъчен състав и нервните окончания в пространствата на Дисе. Играят важна роля и в имунния отговор чрез сeкрецията на цитокини и хемокини като взаимодействат с имунните клетки, участват в ангиогенезата и в регулацията на оксидативния стрес.
Превръщането и активацията на чернодробните стелатни клетки в миофиброласти (R. Ballater и сътр.) могат да бъдат провокирани от хронично чернодробно увреждане в резултат на вирусна атака, токсични нокси, алкохолни и неалкохолни стеатохепатити и автоимунни процеси. Тази активация преминава през две основни фази: начална или проинфламаторна, цитокинова и продължително бавна, възвратима при стихване или прекратяване на увреждащия фактор. Първоначално настъпват промени в генната експресия и фенотипове. Ранната паракринна стимулация включва експозиция на липидни пероксидази, продукти на увредени хепатоцити и сигнали от Купферовите и ендотелни клетки, което е причина за ранна клетъчна активация и промени в екстрацелуларния матрикс. Поддържането на тази активация според V. Krizanovsky и сътр., 2008 въвлича най-малко седем дискретни промени: пролиферация, хемотаксис, фиброгенеза, контрактилност, матрикс-деградация, ретиноидна загуба, освобождаване на цитокини, което активира проинфламаторни, профиброгенни, промитогенни стимули, действащи автокринно и паракринно. Обратният процес на резолюция се дължи на редица причини, „освобождаващи“ стелатните клетки от предначертаната им функция.
При хроничните вирусни хепатити фиброзата е резултат на патологичен имунен отговор , който активира антивирусни защитни механизми, целящи да изчистят инфектираните хепатоцити. Хроничното увреждане води до активация на чернодробните стелатни клетки, които стават контрактилни, продуцират компоненти на ЕЦМ и секретират проинфламаторни цитокини и хемокини, както и някои нарастващи фактори. При напредналите фибрози излишекът на ЕЦМ-продукти нараства. Матриксните металпротеинази и техните регулатори контролират матриксния депозит и деградация.
Днешният етап на знания може да се обобщи :
• активирането на стелатните клетки е главен фиброгенетичен фактор;
• нарастваща е оценката за ролята на имунните взаимодействия – хемокини, адипокини, невроендокринни фактори, оксидативен стрес.
• познаването на ключовите пътища (класически механизми и появата на нови) за активация на стелатните клетки могат да бъдат полезни в усилията за постигане на фиброзна реверзибилност (стопиране на прогресията и регулиран клирънс).
Доказване и стадиране на чернодробната фиброза
Чернодробна биопсия
Провежда се чрез различни техники, най-съвременната от които е tru-cut биопсия под ехографски контрол. Принципно, всички стадиращи системи за чернодробна фиброза се базират на повишения депозит на колаген и деструкцията на чернодробната архитектура (EASL – Fo- F4; METAVIR – Fo-F4….HCV; Desmet Scheuer – Fo- F4 … Германия; Knodel- Fo- F4; Ishak- Fo-F6.
Класификация по ЕASL (Европейска асоциация за изучаване на черния дроб) – Fo – няма фиброзни промени; F1 – перопортална фиброза; F2 – перипортални септи; F3 – портално-централни септи; F4 – цироза.
Биопсията е инвазивен метод за доказване и стадиране на фиброзата. Той е „Златен стандарт“ и е амбулаторна ( out patient) процедура. Морталитет – 0,001- 0,003%. При цирози, напреднали фибрози и рак се налага хоспитализиране ( in patient). Извършането й под ехографски контрол е задължително. По-малкият биопсичен материал ( под 8-10 портални пространства) е причина за грешки при F1/F2 и F2/ F3.
Сурогатни (био) маркери
В практиката се използват различни маркери за оценка на чернодробното дифузно поражение. Директните ( tip ІІІ procolagen peptid, matrix metalloproteinase, HA и др.) отразяват промените в съдържащите се в екстрацелуларния матрикс протеини (колаген).
Индиректните (ASAT, ALAT, INR, GGT, билирубин, тромбоцити, холестерол, аполипопротеини, хаптоглобин, α2-MC, възраст) с по-често и рутинно приложение показват наличните промени в чернодробната функция, деструкция, инфламация, портално налягане.
Използват се самостоятелно или в комбинации (composite scores).
Калкулацията им е опростена или се представя чрез комплексни формули (Фибротест).
Резултатите от множеството клинични проучвания варират от възможност да се изключи фиброзата (отлагане на терапия) до доказване на сигнификантно фиброзиране (решение за антивирусна терапия).
HepScore- Fibrotest, FibroSure, Act Test се прилагат с главна цел изключване на сигнификантна фиброза при HCV, HBV, коинфeкции. Откриването на ниски фибрози чрез тези тестове е проблем.
Според Shaheen, Poynard С Fibrotest се спекулира.
За клинична употреба се използват само някои от множеството сурогатни маркери. АPRI скора (албумин, билирубин, АСАТ, тромбоцити – ≥ 0,7 доказва сигнификантна фиброза в над 75%) стана популярен при оценка на фиброзата при НВV, НСV и коинфектирани пациенти (Cacoub 2008, Valled-Picard 2008 ). Скорошен мета анализ на проведените тестове показва, че основната насока на теста е изключване на сигнификантна фиброза. Авторите отбелязват, че сурогатните тестове изключват провеждането на биопсия в около 1/3 от пациентите. Подобни са резултатите и при Fibrotest-та.
Еластография
През 1999 г. L.Sandrin за първи път използва ултразвуков метод (time resilved elastography) за „откривяне“ на цирози. Базира се на възможността да се калкулират скоростите на нискочестотни звукови вълни , които зависят от актуалната плътност на черния дроб, корелираща с фиброзата. По-нов вариант на неинвазивния метод е т.нар. транзиентна еластография, при която плътността се експресира в kPa. Ограниченията са при висок body mass индекс, слаби хора. Хипердиагностика е възможна при остри или обострени дифузни паренхимни увреждания, мастна дистрофия и пр.
Множество клинични проучвания се надпреварват да докажат добра корелация с хистологията при хроничните хепатити, ПБЦ и НАСХ.
Доказването на високостепенна фиброза и цироза се наблюдава във висок процент. Нискостепенни фибрози ( ≤ F2 ) не са приоритет на еластографията, както и отграничаването на F2 от F3. Мета-анализът на предложените резултати показва, че оптималният cut off за доказване на високостепенна фиброза е 7,6 kPa (Friedrich-Rust, 2008). Методът има доста скептици, които го приемат като контекст на другите неинвазивни изследвания. След двугодишен дебат Американското общество на радииолозите прие през 2015 г, че т.нар. метод на Акустична радиация на силата на импулса (ARF) има стойности при отличаване на F0 от F1 и настъпило цирозиране – F4.
Магнитно-резонансната еластография е друг неинвазивен вариант на идеята за оценка на фиброзните промени. Той по-трудно си пробива път в сравнение с ехографската еластография. Оценка на чернодробната плътност се постига чрез специален излъчвател на магнитни импулси, които чрез различната си пропагация през тъканите, определят плътността им. Бъдещето ще покаже дали ще се наложи в рутинната клинична практика, макар идеята за него да идва още през средата на 90-те години.
Конвенционална и Доплер ехография
С нюансите на сивия цвят абоминалната ехография определя дифузната структурна характеристика на черния дроб. Промените вървят в две посоки: повишение на хипоехогенността с напредването на фиброзата при хроничните хепатити и повишение на ехогенността при мастната хепатална инфилтрация. Ехографията е единственият образен метод за степенно категоризиране на стеатозата. Критерии за паренхимно увреждане са промяна в размерите и формата на черния дроб, съотношението на дяловете, контурът и еластичността. Въпреки това, методът не беше приет за диагностициране на фиброзните промени в хода на прогресиращото хронично възпаление, заради субективността му и липсата на цифрово изражение на дифузното поражение.
Доплеровите параметри на порталния ток (ширина на порталната вена, скорост и минутен обем на потока, индекси за портален стабилитет), на артериалните потоци (импедансни индекси) и на венозния отток доказват или изключват пътя на цирозиране в разнообразните му аспекти. Комплексният анализ на информацията има място в оценката на дифузните паренхимни поражения – доказването на нискостепенна фиброза е възможно, на високите степени и цирозиране – категорично. Проблемът е както при останалите неинвазивни методи в отличаването на F1 от F2 и F3 от F4.
Обобщение
Неинвазивните тестове все още не изместват чернодробната биопсия. Съчетанието на два неинвазивни метода може да запази пациентите от инвазия, макар и нисък риск от усложнения. Болните трябва да бъдат коректно информирани за диагностичната стойност на биопсията и ограниченията на неинвазивните методи.
Ултимативно
Решението за биопсия се взема съвместно с болния след анализ на резултатите и решение за лечебната стратегия, което отговаря на съвременните коректни отношения лекар-пациент.
