Брой 11/2023
Д-р К. Желязков, Проф. д-р Вл. Андонов, д.м.
Клиника по гастроентерология на УМБАЛ „Каспела“ – Пловдив
ЕПИДЕМИОЛОГИЯ:
Ракът на хранопровода е шестият най-често срещан карцином в световен мащаб с годишна заболеваемост от над 450 000 души и шестият по причина за смърт (по последни данни едва 10% от пациентите преживяват 5 години, въпреки големия напредък в мултидисциплинарната терапия на заболяването). Честотата му варира значително в зависимост от географските региони на света като най-голяма заболеваемост се наблюдава в страните от Източна и Централна Азия, както и в страните от Южна и източна Африка в съседство с крайбрежието на Индийския океан по протежението на Голямата рифтова долина.
Карциномът на хранопровода бива два вида:
I. Проксимален (плоскоклетъчен)
II. Дистален (аденокарцином)
По статистически данни над 90% от регистрираните през 2018 г. 456 000 случаи на рак на хранопровода в световен мащаб са поскоклетъчни. Въпреки това честотата на аденокарцинома на хранопровода се увеличава значително в някои от страните на Северна Америка и много страни от Западна Европа. Този факт се дължи най-вече на високата честота на ГЕРБ сред населението на тези страни и възникването на Баретов хранопровод, като над 60% от пациентите с аденокарцином на хранопровода имат хистологични данни за това усложнение на ГЕРБ.
РИСКОВИ ФАКТОРИ:
Етиологията на плоскоклетъчния рак на хранопровода е мултифакторна и силно зависима от редица характеристики на населението (географски фактори, възраст, пол, вредни навици, генетични особености). Едно голямо проучване в САЩ оценява риска от възникване на рак на хранопровода на 89%, използвайки фактори като тютюнопушене, консумация на алкохолни напитки и ниска консумация на плодове и зеленчуци. За разлика от това голямо кохортно проучване, проведено в регион с висока честота на разпространение на езофагеален рак в Китай, установи, че тютюнопушенето има малка роля в етиологията на плоскоклетъчния рак на хранопровода и че умерената консумация на алкохол е свързана с по-нисък риск от възникване на заболяването. Тези данни показват необходимостта от провеждане на по-задълбочени изследвания по отношение етиологията на рака на хранопровода. Най-общо установени са следните фактори за развитие на езофагеален карцином:
I. Фактори на средата: географски, алиментарни – консумация на горещи храни и напитки, силно осолени меса, туршии и други
II. Генетични фактори: От особено значение е мутацията и делецията, включваща гена на туморния супресор p53, но са описани и аномалии в гените на ретинобластома. Напоследък бяха описани два важни пътя в карциногенезата на рака на хранопровода, участващи и в генезата и на множество други видове тумори:
1. каскадата на циклин киназния инхибитор
2. процесът на възстановяване на несъответствието на ДНК (DNA mismatch repair process). Промени в инхибиторите на р16 и р15 циклин киназата, включително точкова мутация и хомозиготна делеция, са доказани в първични езофагеални тумори и/или клетъчни линии на базата на неопластични клетки. Микросателитната нестабилност, отличителният белег на дефектите на възстановяване на несъответствието на ДНК, е открита при рак на хранопровода, особено тези, свързани с Баретовия тип метаплазия.
III. Заболявания на хранопровода: увреждания на хранопровода вследствие изгаряния с киселини, основи и соли, Ахалазия, Левкоплакия, дивертикулна болест, състояние след стомашна резекция, жлъчен рефлукс.
Честотата на плоскоклетъчния карцином на хранопровода при пациенти с езофагеална ахалазия е 26 на всеки 1000 случая, докато честотата на аденокарцинома е 4 на 1000. Пациентите с ахалазия имат 50 пъти по-висок риск от развитие на плоскоклетъчен рак в сравнение с общата популация. Заболяването се проявява 20-25 години след началото на симптомите на ахалазия. Механизмите, свързани с развитието на плоскоклетъчен карцином на хранопровода при ахалазия, са мултифакторни, като най-често те включват бактериален свръхрастеж, застой на хранителни материи, генетични промени и хронично възпаление. Левкоплакията е друг доказан вид преканцероза на хранопровода. Годишният риск от злокачествена трансформация варира от 2% до 3% или дори по-висок. Стомашната резекция представлява друг рисков фактор за развитие на дистален рак на хранопровода. По статистически данни през периода 1998-2018 г. 3200 пациенти от общо 6 400 000, претърпели бариатрична хирургия, са развили карцином на хранопровода. Баретовият хранопровод е най-главния рисков фактор за развитие на езофагеалния аденокарцином. Честотата на малигнената трансформация до голяма степен зависи от наличието или липсата на дисплазия и метаплазия на епитела. При доказана дисплазия честотата на неопластично израждане се движи между 17 и 60%.
Рисковите фактори за езофагеален аденокарцином включват:
1. затлъстяване
2. бяла раса
3. мъжки пол
4. хранопровод на Барет
ВЪЗРАСТ: по-често се среща напреднала възраст, като над 2/3 от пациентите са на възраст над 65 години.
ПОЛ: Ракът на хранопровода е от 2 до 20 пъти по-чест при мъжете
ПАТОГЕНЕЗА:
Двата най-често срещани хистологични типа карцином на хранопровода включват плоскоклетъчен и аденокарцином. По-малко от 1% до 2% от всички ракови заболявания на хранопровода са саркоми или дребноклетъчни карциноми. Рядко в хранопровода могат да възникнат и други хистологични видове като лимфоми, карциноиди и меланоми.
– Патогенеза на плоскоклетъчния карцином на хранопровода: Плоскоклетъчният карцином на хранопровода е най-често срещаният тип рак на хранопровода в световен мащаб. Общата честота нараства с възрастта като достига пик през седмото десетилетие. Той се среща еднакво често в средната и долна трета, с честота, която е три пъти по-висока при чернокожите в сравнение с белите. Основните рискови фактори включват употребата на алкохол и тютюнопушене. Повечето проучвания показват, че алкохолът е основният рисков фактор, но пушенето в комбинация с консумация на алкохол може да има синергичен ефект и да увеличи относителния риск. Относителният риск при мъжете, които са употребявали както тежък тютюн, така и алкохол, е 35,4 при бели мъже и 149,2 при чернокожи в сравнение с мъже от същата раса и регион, които са непушачи или въздържатели. Механизмът за това как тютюнът и алкохолът в комбинация водят до повишен риск от рак на хранопровода е широко проучен. Алкохолът уврежда клетъчната ДНК чрез намаляване на метаболитната активност в клетката и редуциране детоксикационния капацитет, като същевременно потенцира окислителните процеси. Алкохолът е разтворител, по-специално на мастноразтворимите съединения. Поради това канцерогените в тютюневия дим (ароматни амини, бензпирени, катрани, нитрозамини, нитростилбени, полициклични ароматни въглеводороди, алдехиди и феноли) лесно проникват в езофагеалния епител. Други канцерогени като нитрозамини, открити в някои осолени зеленчуци и консервирана риба, също са замесени в патогенезата на плоскоклетъчния карцином на хранопровода. Патогенезата изглежда е свързана с хронично възпаление на плоския епител с последваща дисплазия и in situ злокачествена трансформация.
– Патогенеза на аденокарцинома на хранопровода: Аденокарциномът на хранопровода се появява в дисталния хранопровод приблизително при 75% от пациентите и е тясно свързан с гастроезофагеалната рефлуксна болест (ГЕРБ). Нелекуваната ГЕРБ може да прогресира до хранопровода на Барет, където стратифицирания плосък епител, който нормално покрива хранопровода, се заменя с колонен епител. Хроничният дуоденален и гастроезофагеален рефлукс в гастроезофагеалната връзка и последващото увреждане на епитела на хранопровода стои в основата на патогенезата на Баретовият тип метаплазия. Цялостната същност на метаплазията все още предстои да бъде изяснена. Честотата на хранопровода на Барет се увеличава с възрастта и е необичайна при деца. Среща се по-често при мъжете, отколкото при жените и по-често при белите в сравнение с азиатските или афро-американските популации. Някои проучвания показват, че рискът от аденокарцином на хранопровода може да бъде повлиян от вида и тежестта на езофагеалната метаплазия.
Рискът от възникване на аденокарцином на хранопровода се увеличава с продължителността на експозицията на метапластичния епител. Въпреки това, като се има предвид фактът, че езофагеалната метаплазия на късия сегмент е по-често срещана в общата популация, много случаи на аденокарцином възникват при пациенти с метаплазия на къс сегмент. По-малко от пет процента от пациентите, диагностицирани с аденокарцином на хранопровода, са имали предшестваща диагноза BE. Рискът от развитие на рак на хранопровода е 50-100 пъти по-голям при тези пациенти с BE. Въпреки това, по-голямата част от пациентите с BE няма да развият EAC, годишният риск при пациенти с BE е докладван като 0,12%. Скринингът за BE чрез ендоскопия е противоречив и предизвикателен. Понастоящем не е формулиран окончателен протокол за скрининг поради липса на документация, че скринингът влияе върху смъртността от EAC. Голям брой пациенти с BE нямат симптоми на рефлукс, следователно прогнозирането кои пациенти ще имат BE преди ендоскопията е много предизвикателно. Въпреки липсата на окончателни данни за универсална препоръка, повечето гастроентерологични асоциации считат ендоскопското наблюдение за „разумно“ и „желателно“ при пациенти с диагностициран БЕ. Основната цел на наблюдението е да се идентифицира дисплазията преди да прогресира до инвазивно злокачествено заболяване. Текущата ендоскопска техника се състои от четири квадрантни биопсии, взети на всеки 2 cm в колонно облицования хранопровод за хистологична оценка.
Според Американския колеж по гастроентерология ендоскопията за наблюдение се препоръчва на всеки 2-3 години при пациенти без дисплазия. При пациенти с нискостепенна дисплазия се препоръчва наблюдение на всеки 6 месеца през първата година. Ако дисплазията не прогресира през първата година, е приложимо годишно наблюдение. При пациенти, диагностицирани с високостепенна дисплазия (HGD), са предложени две алтернативи. Една от възможностите е да продължи интензивното ендоскопско наблюдение на всеки 3 месеца до откриване на интрамукозен рак. Другата алтернатива е пациентът с HGD да бъде подложен на ендоскопска мукозна резекция. Въпреки че естествената история на HGD е променлива, > 30% от пациентите с HGD ще развият EAC в рамките на 5 години.
Поради високия риск от рак повечето пациенти с HGD се оценяват като наличие на рак. Друг рисков фактор за EAC е затлъстяването, особено при тези индивиди с преобладаващ абдоминален тип разпределение на мазнините. Хипертрофираните адипоцити и възпалителните клетки в мастните натрупвания създават среда на нискостепенно възпаление и насърчават канцерогенезата чрез освобождаване на проинфламаторни адипокини и цитокини. Адипоцитите в туморната микросреда осигуряват производството на енергия и подпомагат растежа и прогресията на тумора. Дългосрочната прогноза след резекция е по-добра за аденокарцинома в сравнение с плоскоклетъчния. Проучване на Siewert et al. От 1059 пациенти, които са претърпели резекция, общата 5-годишна преживяемост за групата с аденокарцином е 47% в сравнение с 37% за групата с плоскоклетъчния.
КЛИНИЧНА КАРТИНА:
Сравнително ранните симптоми включват: типични симптоми за ГЕРБ, дисфагия, чувство за чуждо тяло във фарингса, хроничен фарингит, неповлияващ се от лечение, ретростернална болка, гръден дискомфорт.
Късни симптоми: прогресираща дисфагия при стеноза на над 2/3 от лумена, съчетани с гръдна болка, туморна интоксикация с редукция на тегло, симптоматична анемия, симптоми вследствие ангажиране на съседни структури.
ДИАГНОЗА:
„Златен стандарт“ е Езофагогастродуоденоскопия с хистологична верификация на биопсичен материал. За първоначална оценка може да се използва рентгеноскопия на ГГИТ, бариева глътка при „висок карцином“. С цел подобряване на ранната (своевременната) диагноза е уместно провеждане на хромоендоскпия, увеличителна ендоскопия, комбинация от двата метода, заедно с ендоскопска мукозна резекция или субмукозна дисекция, цитодиагностика.
СТАДИРАНЕ:
Наложително е точно определяне на стадия на карцинома с цел избор на терапевтично поведение. Първоначалното стадиране включва спирална компютърна томография, магнитнорезонансна томография на медиастинум и корем. За допълнително стадиране се провежда МРТ на кости и мозък, фибробронхоскопия. При липса на метастази е уместно провеждане на ендоскопска ехорафия.
ЛЕЧЕНИЕ:
Лечението се взема от онкокомитет, съобразно стадирането и градирането на карцинома, като се вземат предвид общото състояние и сърдечносъдовия риск. Уместно е провеждането на предоперативна корекция на жизнените показатели, малнутрицията при BMI под 18, хипоалбуминемия. Поради високия риск от тромбоемболични усложнения и вметната инфекция се прилага предоперативно антикоагулантни и антибиотично лечение. Радикалното лечение рядко е възможно поради дисеминация на карцинома в стадия на клинична симптоматика. В тази връзка то е показано при локализиран Т1 или Т2 тумор и стабилно общо състояние на пациента. В стадий Т2 се прилага комбинирано лечение главно при локализиран плоскоклетъчен карцином в шийната част на хранопровода. Статистическите данни не показват обнадеждаващи резултати при напреднал тумор в стадий Т3N1 и проведено комбинирано лечение (химиотерапия, лъчелечение). На радикално ендоскпско лечение (ЕMR, ESD) подлежат:
-високостепенна дисплазия и ранен инвазивен рак
-интраепителен карцином
-мукозен или субмукозен рак, без инвазия в лимфни възли или кръвоносни съдове
-плоски или надигнати лезии до 2 см. или вдлъбнати до 1см
-добре- или умерено-диференцирани карциноми
Най-добри резултати и най-удачни за ендоскопско лечение са единични, надигнати мукозни лезии, неангажиращи повече от 1/3 от циркумференцията на хранопровода. Статистическите данни показват успеваемост от ендоскопските процедури (ЕMR) при ранен рак в 99% от случаите. Противно, субмукозно ангажиране се диагностицира при половината от случаите в резекционната линия, а в 30% от случаите са налице и метастази. Поради късното диагностициране и напредналия стадий на карцинома, повечето пациенти не подлежат на дефинитивно лечение. В тези случаи се прибягва до редица палиативни процедури:
1. Лъчелечение – с него се постига овладяване на дифагията в рамките на 2 месеца след провеждане на процедурите
2. Химиотерапия – съобщават се различни резултати по отношение времето на настъпване на облекчение на дисфагията, но ефектът е по-продължителен от лъчетерапията
3. Ендоскопско протезиране – с най-бърз ефект
4. Брахитерапия – в комбинация с лъчелечението има по-бърз начален ефект, но значително по-голям процент усложнения (главно фистулизиране).
5. Туморна редукция чрез прилагане на ND:YAG лазерна аблация. Подходяща е при пациенти с екзофитен растеж за редуциране на туморния растеж или овладяване на високостепенна дисфагия, а е контраиндицирана при пациенти с бронхоезофагеална фистула или перфорация.
6. Фотодинамична терапия
7. Електрокоагулация
8. Склеротерапия
9. Химична аблация чрез интрамурално аплициране в тумора на абсолютен алкохол и други химични субстанции.
Инжектиране на абсолютен алкохол се препоръчва при тумори в съседство на крикофарингеалния пръстен, при мек екзофитен тумор, причиняващ ексцентрично стеснение на лумена на хранопровода, неподлежащ на ендоскопско протезиране. Чести усложнения са медиастинит, постпроцедурна болка, язвен дефект, трахеоезофагеална фистула, преходно предсърдно мъждене. Дисфагията възниква отново средно след интервал от 1 до 2 месеца след процедурата.
10. Ендоскопска дилатация и протезиране. Дилатацията е приложима при кратка очаквана преживяемост (до 1 месец) и пълна невъзможност за преглъщане на слюнка. Около 70% от пациентите се повлияват добре, но са възможни кръвоизлив и перфорации в средно около 5%. Рецидивите са чести и настъпват много скоро след интервенцията -средно след 11 дни, а повторни дилатации се препоръчват след не по-малко от 4 седмици. Ендоскопско протезиране се препоръчва при твърди тумори, намиращи се на най-малко 2 см под долния езофагеален сфинктер. Използват се метални саморазтварящи се и пластмасови протези, като първите са по-предпочитани поради по-лесното поставяне и по-малкото усложнения, които възникват впоследствие. Металните саморазтварящи се протези са индицирани и при трахеоезофагеални фистули или руптура на хранопровода при дилатацията му. Дисфагията за твърда храна се повлиява при над 50% от пациентите.
БИБЛИОГРАФИЯ:
1. Vizcaino A.P. Moreno V. Lambert R. Parkin D.M. Time trends incidence of both major types of esophageal carcinomas in selected countries. Int J Cancer. 2002; 99: 860-868
2. Audrezet MP, Robaszkiewicz M, Mercier B, Nousbaum JB, Bail JP, Hardy E, Volant A, Lozac’h P, Charles JF, Gouerou H, Ferec C (1993) TP53 gene mutation profile in esophageal squamous cell carcinomas. Cancer Res 53: 5745–5749
3. Zhang Y. Epidemiology of esophageal cancer. World J Gastroenterol. 2013;19(34):5598–5606
4. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015;136(5):E359–E386.
5. Liang H, Fan JH, Qiao YL. Epidemiology, etiology, and prevention of esophageal squamous cell carcinoma in China. Cancer Biol Med. 2017;14(1):33–41.
6. Българска хепатогастроентерология. Бр.2, 2010; 16-21
7. Huan Yang, Su Zhang, Jianbing Wang, Jinhu Fan, Youlin Qiao. Oral leukoplakia and the long-term risk of upper gastrointestinal cancer deaths in the Linxian dysplasia population October 2020; Vol.11, Issue10, 2804-2811
8. Victor D. Plat, Anne Kasteleijn, Jan Willem M. Greve, Misha D. P. Luyer, Suzanne S. Gisbertz, Ahmet Demirkiran & Freek Daams. Esophageal Cancer After Bariatric Surgery: Increasing Prevalence and Treatment Strategies. Obesity Surgery. 2021; volume 31; 4954–4962
9. Smyth EC, Lagergren J, Fitzgerald RC, et al: Oesophageal cancer. Nat Rev Dis Primers 3 : 17048, 2017
10. Arnold M , Soerjomataram I, Ferlay J, et al: Global incidence of oesophageal cancer by histological subtype in 2012. Gut 64 : 381 – 387, 2015
11. Young JL, Percy CL, Asire AJ, Berg JW, Cusano MM, Gloeckler LA, Horm JW, Lourie WI, Pollack ES, Shambaugh EM. Cancer incidence and mortality in the United States, 1973-77. Natl Cancer Inst Monogr. 1981;(57):1–187.
12. Daly JM, Fry WA, Little AG, Winchester DP, McKee RF, Stewart AK, Fremgen AM. Esophageal cancer: results of an American College of Surgeons Patient Care Evaluation Study. J Am Coll Surg. 2000;190:562–572; discussion 572-573.
Aдрес за кореспонденция:
Д-р Константин Иванов Желязков,
гастроентеролог, асистент в Клининката по
гастроентерология към II-ра катедра по
Вътрешни болести на УМБАЛ „Каспела“, Пловдив
е-mail: konstantin.zhelyazkov@gmail.com
e-mail: Konstantin.Zhelyazkov@mu-plovdiv.bg
Проф. д-р Влладимир Николов Андонов, дм.,
ръководител Клиника по Гастроентерология и
началник на II-ра катедра по вътрешни болести
към УМБАЛ “Каспела“, Пловдив
e-mail: vladkoandonov@abv.bg
e-mail: Vladimir.Andonov@mu-plovdiv.bg
