Брой 7/2023
Доц. д-р Л. Дурмишев, д.м.
Катедра по дерматология и венерология,
Медицински Университет – София
Въведение
Автоимунните болести на съединителната тъкан (АБСТ) са група от заболявания с автоимунна патогенеза, характеризиращи се с различни клинични характеристики, засягащи както кожата, така и други органи и системи. Такива заболявания са: ревматоидният артрит (РA), системният лупус еритематозус (СЛЕ), синдромът на Sjögren, системната склеродермия (СС), дерматомиозитът (ДМ) и полимиозитът (ПМ). АБСТ се класифицират с помощта на консенсусни критерии, разработени от различни ревматологични и дерматологични организации като Американския колеж по ревматология (ACR) или Европейската лига срещу ревматизма (EULAR), отчитащи клиничните характеристики и специфичните лабораторни или имунологични маркери.
В практика обаче наблюдаваме пациенти, които отговарят на диагностичните критерии повече от едно автоимунно заболяване. Такива състояния с характеристики на две или повече автоимунни заболявания се определят като „Overlap синдром” или „синдроми на припокриване“ (1).
Целта на този обзор е да представи историята, клиничните и имунологичните отличителни белези на тези припокриващи се синдроми и да даде насоки за диагностика при такива пациенти.
Синдром на Sharp
В проучване на пациенти със системен лупус, публикувано през 1972 г., Sharp и сътр. описват 25 пациенти с припокриващи се характеристики на СЛЕ, РA, СС и ПM, в съчетание с циркулиращи в серума антинуклеарни антитела (ANA) (2), като по-късно Розентал предлага наименованието „синдром на Sharp“. Първоначално описаните клинични характеристики на синдрома на Sharp включват: артралгии или артрит; оток на пръстите и ръцете; феномен на Рейно; дисмотилитет на хранопровода; миалгии и мускулна слабост; лимфаденопатия; треска; хепатомегалия или спленомегалия; серозит и тиреоидит. Нито един от пациентите от първоначалната група не е имал бъбречно засягане.
Лабораторни изследвания установяват анемия, левкопения, тромбоцитопения и хипергамаглобулинемия, съвместими с наблюдаваните при СЛЕ (2). Основният имунологичен белег на синдрома са антителата срещу U1-RNP частици. U1-RNP антигенът е един от серия богати на уридин РНК частици, които са съставени от осем полипептида и се асоциират с HLA-DR4 хаплотипа (3). До момента са описани различни съпътстващи заболявания, свързани със синдром на Sharp, като пареза на тригеминалния и лицевия нерви; белодробна хипертония и белодробна фиброза; вагусна невропатия; еритема нодозум; белодробна туберкулоза и цервикален шваном (4).
Няма стандартна терапия на синдрома на Sharp, тъй като предишните наблюдения за относително благоприятна прогноза и лесен терапевтичен отговор се наблюдават само за част от пациентите. Съвременното лечение зависи от вида на клинично засягане, като най-често, освен кортикостероиди, се прилагат хидроксихлорохин, метотрексат, а в последните години и ритуксимаб (5).
Rhupus
Rhupus е рядко автоимунно заболяване, обхващащо едва 0,2% от всички пациенти с АБСТ (6), при което пациентите последователно развиват симптомите на РA и СЛЕ. Синдромът е описан през 1971 г. и засяга предимно жени, които развиват РА в ранна възраст, а СЛЕ се появява по-късно. Ретроспективно проучване на 40 пациенти с rhupus с две контролни групи от пациенти със СЛЕ и РA показва, че основните клинични прояви на rhupus са артрит при почти всички пациенти, при около 75% от болните се установяват фациален еритем, дискоидни кожни лезии и фоточувствителност, докато левко- и тромбоцитопения, положителните АNA, хипокомплементемия, бъбречното и неврологично засягане са по-рядко наблюдавани отколкото в групата със СЛЕ (7). Ставното засягане при rhupus се установява предимно по ръцете, китките и коленете и е с клиниката на неерозивен полиартрит; неерозивно деформиращ артрит и по-рядка артрит със ставни деформации и ерозии. Лабораторните изследвания показват повишена честота на ревматоиден фактор (RF), повишени СУЕ и C-реактивен протеин, както и anti-CCP антитела при пациенти с rhupus в сравнение с тези със СЛЕ, докато в честотата на ANA и други автоантитела не се установява разлика между групите (7).
Лечението и прогнозата на RS синдрома са различни от тези при болните само с РA или СЛЕ, като при повечето от пациентите се прилагат основно НСПВС, кортикостероиди и в по-късните етапи – цитостатици.
Синдром на Rowell
Синдромът на Rowell е описан през 1963 г. при четирима пациенти с кожни лезии, подобни на еритема мултиформе (EM), положителен RF и ANA с петнист тип флуоресценция в серума (8). Повечето пациенти със синдрома на Rowell са жени на средна възраст. Медикаментите и инфекциите се считат за потенциални отключващи фактори при половината от болните (9), докато другата част от случаите са идиопатични. Кожните прояви наподобяват тези при субакутен кожен лупус еритематозус (СКЛЕ) и по-рядко хроничния кожен лупус еритематозус (ХКЛЕ) или СЛЕ. ЕМ лезиите са симетрично разпределени по тялото или крайниците и се представят като ануларни плаки с централна макула, папула или везикула, заобиколена от концентрични еритемни граници, наподобяващ кръгове на мишена.
През 2000 г. Zeitouni и сътр. предлагат класификация с главни и второстепенни диагностични критерии за диагностика на РС (10). Главните критерии включват: ЛЕ тип лезии; EM-тип лезии и повишени титри ANA, докато второстепенни критерии са: фебрилитет; високи титри на анти-Ro или анти-La антитела в серума и повишен RF. Диагнозата се потвърждава, ако са изпълнени и трите основни критерия и поне един от второстепенните (10).
Някои автори считат, че синдромът на Rowell не е отделна нозологична единица, а подгрупа на СКЛЕ с таргетоиден тип кожни лезии, а връзка между EM и ХКЛЕ или СЛЕ е съвпадение (11). Други обаче настояват, че лезиите при синдрома на Rowell са рецидивиращи, за разлика от класическата самоограничаваща се и свързана с лекарства ЕМ и настояват, че заболяването е отделна нозологична единица (12).
Хистологичната и имунофлуоресцена находки при Rowell синдром също не са категорични, доколкото наличието на некротични кератиноцити, типични за ЕМ, се наблюдава и в кожни лезии на лупус. От друга страна негативният DIF от лезия не изключва диагнозата ХКЛЕ. Rowell синдромът може да се асоциира и с антифосфолипиден синдром; лупусен нефрит, rufus (13) или лупусен хепатит (14).
Лечението включва системни стероиди и имуносупресори като азатиоприн, хидроксихлорохин, метотрексат или циклоспорин.
Склеромиозит
През 1987 г. Mimori описва 27 пациенти с клинични прояви на СС и ДМ/ПМ (15) и определя това състояние като склеромиозит. Всички първоначално описани пациенти със склеромиозит имат изразена мускулна слабост с повишаване на мускулните ензими, склеродермиформени плаки и феномен на Рейно, докато белодробна фиброза, езофагеална дисфункция и артрит са наблюдавани по-рядко отколкото при болните със СС. В сравнение с групата с ДМ и ПМ, групата на склеромиозита не показва значителни разлики в нивата на креатин фосфокиназата, но хелиотропният еритем и симптомът на Gottron са много по-редки (15). Blaszczyk и сътр. описват 14 деца с ювенилен склеромиозит, отличаващ се от СС с липсата на склеродактилия, контрактури на пръстите и изтъняване и радиални бразди около устата (16). Креатинин фосфокиназата и други мускулни ензими при тези пациенти са нормални или леко повишени, а типичните за ДМ хелиотропен еритем и папули на Gottron присъстват само при някои пациенти (16). Основният имунологичен маркер на склеромиозита е наличието на anti-PM/Scl, Ku, U1RNP и U3RNP антителата в серума (17).
Протичането на склеромиозита е хронично, с относително по-благоприятна прогноза от тази при ДМ и СС. Стандартната терапия с кортикостероиди по правило добре контролира болестта и постига дълготрайна ремисия. Въпреки това съществува повишен риск от сърдечна смърт при пациенти със склеромиозит, в сравнение с тези, боледуващи от системна склеродермия без миозит (18).
Синдром на Reynolds
Синдромът на Reynolds е рядко състояние, характеризиращо се с асоциирането на СС с билиарен холангит (БХ) (19). Билиарният холангит е хронично автоимунно холестатично заболяване, причинено от разрушаване на интрахепаталните жлъчни пътища и водещо до чернодробна цироза.
Синдромът на Reynolds протича клинично с жълтеница, хепато- или спленомегалия, феномен на Рейно, calcinosis cutis и телеангиектазии по дланите и лигавиците, наподобяващи синдрома на Rendu-Osler-Weber. Болните съобщават за силен пруритус. Лабораторните изследвания показват значително повишаване на серумната алкална фосфатаза и наличие на антимитохондриални антитела (AMA) в серума (20). В клинично проучване на 24 случая с Reynolds синдром повечето от пациентите са имали ограничена склеродермия, около половината от тях – дигитални некрози и почти всички – анти-центромерни и AMA автоантитела в серума (20). Болните с това заболяване имат повишен риск от развитие на белодробна хипертония и това усложнение не трябва да се пренебрегва (20). Съществуват съобщения за връзка на синдрома на Reynolds със синдрома на Sjögren, pseudoainhum (21) тиреоидит на Хашимото и тимом (22).
Лечението се провежда с кортикостероиди и имуносупресори (метотрексат и азатиоприн), а при тези със силен пруритус са назначава с урсодезоксихолева или обетихолева киселини, или антихистамини. (23).
Заключение
Известно е, че клиничните прояви на пациентите с автоимунни заболявания могат да варират и да се припокриват, поради генетични различия, модулирани от факторите на околната среда. В някои случаи тези асоциации могат да дефинират специфична клинични прояви, асоциирани с лабораторни или имунологични маркери, способстващи обособяването на нова нозологична единица.
Пациентите, засегнати от тази „синдроми на припокриване“, обикновено не отговарят на всички диагностични критерии на „класическите“ АБСТ и това причинява диагностични затруднения. От друга страна, като правило, клиничните им прояви обикновено са по-леки и прогнозата като цяло е по-благоприятна.
За момента все още разчитаме на добре познатите кортикостероиди, хидроксихлорохин и имуносупресори за лечението на тези пациенти, но наближава времето когато новите, селективни молекули ще изискват по-точна диагноза и по-добро разбиране на патогенезата на overlap синдромите за постигане на оптимален терапевтичен ефект.
References:
1. Mosca M, Tani C, Bombardieri S. Undifferentiated connective tissue diseases (UCTD): a new frontier for rheumatology. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2007;21(6):1011-23.
2. Sharp GC, Irvin WS, Tan EM, Gould RG, Holman HR. Mixed connective tissue disease–an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen (ENA). Am J Med. 1972;52(2):148-59.
3. Wolff-Vorbeck G, Hackl W, Fenning S, Krawinkel U, Lührmann R, Peter HH, Schlesier M. Characterization of an HLA-DR4-restricted T cell clone recognizing a protein moiety of small nuclear ribonucleoproteins (UsnRNP). Clin Exp Immunol. 1994;95(3):378-84.
4. Slimani S, Sahraoui M, Bennadji A, Ladjouze-Rezig A. Syndrome de Sharp réversible après l’ablation d’un schwannome bénin: un syndrome paranéoplasique?. Neurochirurgie. 2014;60(4):194-6.
5. Wanzenried A, Garaiman A, Jordan S, Distler O, Maurer B. The enigma of mixed connective tissue disease-challenges in routine care. Clin Rheumatol. 2022;41(11):3503-3511.
6. Panush RS, Edwards NL, Longley S, Webster E. ‘Rhupus’ syndrome. Arch Intern Med. 1988;148(7):1633-6.
7. Frade-Sosa B, Narváez J, Salman-Monte TC, Castellanos-Moreira R, Ortiz-Santamaria V, Torrente-Segarra V, Castellvi I, Magallares B, Reina D, Minguez S, Sallés M, Manrique de Lara MG, Ordoñez S, Riera E, Schur PH, Gómez-Puerta JA. A comparative study on clinical and serological characteristics between patients with rhupus and those with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Lupus. 2020;29(10):1216-1226.
8. Rowell NR, Beck SJ, Anderson JR. Lupus erythematosus and erythema multiforme-like lesions. Arch Dermatol 1963;88(2):176-180.
9. Pozharashka J, Dourmishev L, Balabanova M, Vassileva S, Miteva L. Rowell’s syndrome triggered by omeprazole: case report and review of the literature. Acta Dermatovenerol Croat 2019;27(2):124-6.
10. Zeitouni NC, Funaro D, Cloutier RA, Gagné E, Claveau J. Redefining Rowell’s syndrome. Br J Dermatol. 2000;142(2):343-6.
11. Antiga E, Caproni M, Bonciani D, Bonciolini V, Fabbri P. The last word on the so-called ‘Rowell’s syndrome’? Lupus. 2012;21(6):577-85.
12. Chandra A, Saha SK, Ray AK, Karmakar P. Rowell’s syndrome: a rare but distinct entity in rheumatology. BMJ Case Rep. 2020;13(9):e235173.
13. Almansouri AY, Alzahrani ZA. A Case of Rhupus with Rowell Syndrome. Open Access Rheumatol. 2020;12:91-96.
14. Zhang M, Lu J, Zhang B, Li Z, Wu W. Rowell’s Syndrome with Lupus Hepatitis: A Case Report from China. Indian J Dermatol. 2020;65(6):549-550.
15. Mimori T. Scleroderma-polymyositis overlap syndrome. Clinical and serologic aspects. Int J Dermatol. 1987;26(7):419-25.
16. Błaszczyk M, Jabłońska S, Szymańska-Jagiełło W, Jarzabek-Chorzelska M, Chorzelski T, Mohamed AH. Childhood scleromyositis: an overlap syndrome associated with PM-Scl antibody. Pediatr Dermatol. 1991;8(1):1-8.
17. Giannini M, Ellezam B, Leclair V, Lefebvre F, Troyanov Y, Hudson M, Senécal JL, Geny B, Landon-Cardinal O, Meyer A. Scleromyositis: A distinct novel entity within the systemic sclerosis and autoimmune myositis spectrum. Implications for care and pathogenesis. Front Immunol. 2023;13:974078.
18. Bhansing KJ, van Riel PL, van Engelen BG, Fransen J, Vonk MC. Patients with Systemic Sclerosis/polymyositis Overlap Have a Worse Survival Rate Than Patients Without It. J Rheumatol. 2016;43(10):1838-1843.
19. Reynolds TB, Denison EK, Frankl HD, Lieberman FL, Peters RL. Primary biliary cirrhosis with scleroderma, Raynaud’s phenomenon and telangiectasia. New syndrome. Am J Med. 1971;50(3):302-12.
20. David C, Chaigne B, Hollande C, Terris B, Cohen P, Dunogue B, Terrier B, Sogni P, Goulvestre C, Mouthon L. Primary biliary cholangitis and systemic sclerosis (Reynolds syndrome): A case-control study. Autoimmun Rev. 2021;20(7):102842.
21. Wollina U, Graefe T, Oelzner P, Hein G, Schreiber G. Pseudoainhum of all fingers associated with Reynolds’ syndrome and breast cancer: report of a case and review of the literature. J Am Acad Dermatol. 2001;44(2 Suppl):381-4.
22. Michaud M, Gaudin C, Brechemier D, Moulis G, Astudillo L, Lavialle-Guillotreau V, Balardy L. Un syndrome de Reynolds révélant un thymome malin [Reynolds syndrome revealing a malignant thymoma]. Rev Med Interne. 2013;34(3):171-3. French.
23. Sargın G, Senturk T, Borazan S, Coskun A. Primary biliary cholangitis in patients with systemic sclerosis: Unmasking the true face of Reynold’s syndrome. Egyptian Rheumatologist 2020;42(1):31-34.
Адрес за кореспонденция:
Доц. д-р Л. Дурмишев, д.м.
Катедра по дерматология и венерология,
Медицински Университет – София
Бул. „Св. Георги Софийски“ 1
1431, София
