Булозни дерматози

Брой 5/2006

Доц. Д-р С. Василева,
Д-р К. Дреновска

Терминът булозни дерматози обобщава група хронични кожни заболявания, чийто характе­рен белег е образуването на мехури по кожата и видимите лигаввици, най-често без установена видима причина. За разлика от мехурите, наблюдавани под въздействието на разнообразни фактори от околната среда върху кожната повърхност (триене, топлина, студ, ултравиолетова радиация, химични субстанции, вкл. някои лекарства, инсектни ухапвания, инфекциозни агенти и пр.), везикулите и булите при булозните дерматози възникват поради генетично обусловена или придобита загуба на основни структурни връзки между кератиноцитите или между епидермиса и дермата. В по-голямата си част булозните дерматози представляват автоимунни заболявания, при които 6 организма се синтезират органоспецифични автоантитела срещу антигени в областта на десмозомите или хемидесмозомите и други структури на базалната мембрана на кожата. Съотбетно, както при всички автоимунни забо­лявания, тяхната етиология е все още неизяснена, а лечението им почива на патогенетични принципи, като в центъра му стой продължителното приложе­ние на имуносупресивни средства.
В зависимост от нивото, на което се образува мехурната кухина, булозните дерматози се разде­лят на интраепидермални, с основен представител pemphigus, и на субепидермални, към които принадле­жат заболяванията pemphigoid, dermatitis herpetiform­is (или Morbus Diihring), линеарна IgA булозна дермато­за и epidermolysis bullosa acquisita.

Pemphigus
Определение. Пемфигусът (от pemphix мехур) е сборна група автоимунни заболявания, характеризиращи се клинично с формиране на мехури върху видимо здрава кожа/лигавици, след разрушаването на които се образуват ерозии. Засяга се активната възраст, а протичането е хронично-рецидивиращо.

Епидемиология. Честотата на пемфигус варира от 0,1 до 0,5/100 000/година. По-висока честота се наблюдава в определени географски райони (средизем­номорски страни, Северна Африка, Япония, Бразилия) и сред някои популяции, напр. Ашкенази евреи, където тя достига до 1,6-3,2/100 000. в България средната честота на pemphigus е сравнително висока и дости­га до 0,47/100 000/година.

Патогенеза. Касае се за автоимунен процес с образуване на автоантитела, насочени срещу антиге­ни по повърхността на кератиноцитите, които участват в изграждането на структури между клетките, т.нар. дезмозоми. Пемфигусните автоантите­ла циркулират в серума и се отлагат in vivo в кожата. С това се нарушават връзките между клетките и настъпва акантолиза с формиране на интраепидермален мехур. Дезмозомите са изградени от множе­ство молекулни комплекси, които принадлежат към групата на кадхерините. При различните варианти на пемфигус автоантителата атакуват различ­ни дезмозомни антигени, а именно дезмоглеин 3 (про­теин с молекулно тегло 130 kDa, експресиран най-вече дълбоките слоеве на епидермиса) при pemphig­us vulgaris и дезмоглеин 1 (антиген с молекулно тегло 160 kDa, експресиран в повърхностните слоеве) при pemphigus foliaceus. Съотбетно при pemphigus vulgar­is мехурната кухина се образува в дълбоките слоеве на епидермиса, супрабазално (дълбок пемфигус), а при pemphigus foliaceus мехурът е разположен субкорнеално (повърхностен пемфигус). Това обяснява различията в клиничната и хистологичната картина на тези два варианта на заболяването.
Клинична картина. Съществуват два основни варианта на pemphigus, които се различават по кли­нична картина, тежест на протичане и прогноза: р. vulgaris и р. foliaceus. в еволюция клиничните форми могат да преминават от една в друга. в някои гео­графски райони на света (Бразилия, Тунис, Северна Колумбия) се наблюдава ендемична честота на забо­ляването. Наред с гореспоменатите класически фор­ми са обособени още no-редки варианти като р. ery­thematosus, р. herpetiformis, IgA pemphigus, индуциран пемфигус, р. paraneoplasticus.

Р. vulgaris е най-често срещаната у нас и най-тежко протичаща клинична форма на болестта. Началото често е в областта на видимите лигавици, устната кухина (50-60% от болните), назофаринкса, ларинкса, хранопровода, конюнктивата, гениталиите, къде­то се появяват хлабави, нетрайни мехури и болезнени ерозии с различен размер. Засягането на устната кухина прогресивно води до нарушения в храненето и говора.

Кожните промени се характеризират с образуване на хлабави мехури върху видимо непроменена кожа, най-често 6 областта на гънките, лицето и капилициума. Булите се разрушават бързо, образувайки обилно подмокрящи и силно болезнени ерозии без тенденция за спонтанна епителизация.

Положителен е симптомът на Николски при натиск върху здрава кожа в близост до активни лезии се наблюдава свличане на епидермиса. Оставено без лечение, заболяването показва прогресиращ ход с поява на нови лезии и въвличане на нови зони от кожната повърхност.

При около 1 -2% от болните с пемфигус ерозиите, локализирани в интертригинозните участъци, придобиват папиломатозен и вегетиращ характер (р. vegetans).

Р. foliaceus се характеризира с появата на еритемо-сквамозни и оскъдно ексудиращи плаки, локали­зирани в себорейните области лице, капилициум, деколте, интерскапуларна област. При този по-рядък вариант на пемфигус истински були не се наблюдават поради повърхностното разположение на мехурната кухина под роговия слой на кожата. По правило лигавиците не се ангажират. Протичането е по-леко и с по-благоприятна прогноза от pemphigus vulgaris. В редки случаи заболяването се представя с картината на erythrodermia, твърде наподовяваща клиничните белези на ендемичния р. foliaceus, още познат сред населението по поречието на река Амазонка като Fogo Selvagem (порт. „див огън“).
R erythematosus (р. seborrhoicus, Senear-Usher syndrота) предстабляба рядък вариант на повърхностния пемфигус, при който се съчетават клинични и имунологични белези на пемфигус и lupus erythematosus.
Я herpetiformis е рядък вариант, който клинично наподобява обривите при dermatitis herpetiformis, но хистологично и имунологично отговаря на пемфи­гус.

IgA pemphigus e рядък вариант на заболяване, характеризиращ се с наличието на пемфигусни антитела от клас IgA.
Индуциран пемфигус. Редица екзогенни факто­ри са в състояние да отключат или да влошат заболяването. Сред тях на преден план са медикаменти химични, физични (изгаряне, Ув и йонизиращи лъчения) и механични фактори (оперативни интервенции, травми), храни (чесън, целина, хрян, кашу) и напитки (червено вино). Български автори са описали първите случаи на контактен пемфигус от пестициди (фосфамид, ДДТ, базохром). Лекарствено индуциран пем­фигус се съобщава най-често от следните медикаменти: D-penicillamin, пеницилинови антибиотици, порядко цефалоспорини, АСЕ инхибитори (captopril, enalapril), nifedipin, бета-блокери, барбитурати, пиразолоноби произбодни, хормонални препарати и др.
R paraneoplasticus е рядък вариант на заболяването, асоцииран с лимфопролиферативни заболявания (лимфоми, левкози, тимоми, тумор на Castelmann), и значително по-рядко при солидни тумори на вътрешните органи. Прогнозата е неблагоприятна. Клинично болестта се представя с обширно и тежко лигавично засягане и полиморфни кожни лезии, съчетаващи белези на пемфигус, erythema exsudativum multifor­me, lichen planus, засягане на длани и стъпала наред с тежко общо състояние и облитериращ бронхиолит.

Съчетание на пемфигус и други заболявания. Пемфигусът може да се асоциира с други автоимунни заболявания, най-често с тимом и myasthenia gra­vis, ревматоиден артрит, лупус еритематозус, прогресивна склеродермия, пернициозна анемия и др.
Еволюция и прогноза. До въвеждането на кортикостероидите в терапията на пемфигуса през 50те години на XX век заболяването е било фатално и смъртността е варирала от 60% до 90 %. Прогнозата по отношение на пре>ки6яемостта значително се е подобрила от системното кортикостероидно лече­ние, както и от по-късно въведената имуносупресивна адюбантна терапия. Понастоящем смъртността от пемфигус се дължи предимно на усложненията от лечението: тежки системни инфекции, сепсис, тромбемболизъм, електролитен дисбаланс, хеморагии от храносмилателната система и др.
С прогностично значение са следните фактори: клиничен вариант на заболяването, клиничен ход, възраст на пациента, доза на кортикостероида, ранен контрол. Тежките форми на пемфигус и особено паранеопластичният му вариант са животозастрашаващи състояния.

Лечение. Системните кортикостероиди са сред­ство на избор в лечението на пемфигуса като моно­терапия или в съчетание с имуносупресори. Тяхното приложение води до потискане на синтеза на патологичните пемфигусни автоантитела и предотвратяване на акантолизата в епидермиса. Съществуват различни схеми на приложение. Препоръчва се начална доза prednisone 0,5 до 1,0 тд/кд телесно тегло дневно i.m. или i.v. до постигане на морбистаза и последващо намаляване на дозата с перорален прием към преминаване на поддържащо лечение с 5-10 тд/ ден. Поддържащото лечение е продължително и под­лежи на внимателно мониториране.

Цитостатици и имуномодулатори. С успех в лече­нието на пемфигус се прилагат azathioprine (Imuran) в доза 50-100 тд/ден, cyclophosphamide (Endoxan) по 1 2 mg/kg телесно тегло на ден, cyclosporine A (Neoral) 5-10 mg/kg телесно тегло на ден, mycophenolate mofetil (Cellcept) 2 д/ден, chlo-rambucil, methotrexate.
Сулфони (dapson, diaminodiphenylsulfone, DDS) ce прилагат в доза 100-300 тд/ден с добър ефект при суперициален пемфигус, р. herpetiformis и р. ve-getans.

Интравенозни имуноглобулини във високи дози и плазмафереза се употребяват при тежки, резистентни на кортикостероидното лечение случаи.

В изолирани случаи се прилагат ароматни ретиноиди (etretinate при pemphigus vegetans) или синтетични антималарици (при някои случаи на суперфициален пемфигус).
Локално се използват антисептични разтбори, анилинови бои, антибиотични средства и кортикостероидни кремове. При орално засягане са подходящи локални антисептици и лечение на суперпонираната кандидоза.

Булозен пемфигоид
Определение. Придобита автоимунна субепидермална булозна дерматоза, засягаща предимно лица 8 напреднала възраст.
Етиология и патогенеза. Заболяването се медиира от автоантитела от клас IgG (lgG4), насочени срещу два епидермални полипептида, които са нормални структурни компоненти на хемидесмозомите, а именно антиген I на булозния пемфигоид с молекулно тегло 230 kDa (вРАд1 или вР230) и анти­ген II на булозния пемфигоид с молекулно тегло 180 kDa (BPAg2 или BP180). Отлагането на абтоантителата in vivo в кожата води до увреждане на базалната мембрана, загуба на връзката между епидермис и дерма и възникване на субепидермална була.

Клинична картина. Обикновено при лица над 60 годишна възраст се развива силен сърбеж, последван от появата на напрегнати були с различна големина и бистро съдържимо. Предилекционни области са флексорните повърхности на крайниците, страничните участъци на трункуса, корема и бедрата. Обривът е с полиморфен характер, с наличие на уртикоподобни папули и цирцинирани еритемо-едемни плаки наред с везикуло-булозни елементи в разли­чен стадий на развитие. видимите лигавици се засягат изключително рядко. Заболяването има сравнително доброкачествено протичане с възможност за продължителни ремисии или пълно излекуване.

Описани са редица атипични варианти на булозния пемфигоид: 1) везикулозен подобен на dermatitis her­petiformis; 2) полиморфен подобен на erythema multi­forme, с наличие на „кокардни“ лезии; 3) нодуларен с наличие на лезии тип prurigo nodularis; 4) еритродермичен; 5) локализиран, с ограничено засягане само 6 една област; 6) дисхидрозиформен, засягащ длани и стъпала.

Лечение. Системно приложените кортикостероиди в начална доза prednisone 1 mg/kg телесно тегло дневно обикновено водят до драматично подобрение 6 рамките на 2-3 седмици. в 1/3 от случай­те тежестта на заболяването изисква по-висока пърбоначална доза на кортикостероида (2-3 mg/kg телесно тегло дневно), както и включбане на цитостатици (Azathioprine, Cyclophosphamide и пр.). В някои случаи добър ефект се постига от приложението на Tetracycline, Doxycycline, Erythromycine и локални кортикостероиди.

Цикатризиращ пемфигоид
Още познат като пемфигоид на мукозните мембрани, това е по-рядък вариант на пемфигоида с предилекционно засягане на видимите лигавици конюнктиба, устна кухина, назо-фаринкс, ларинкс, тра­хея, хранопровод, анус и гениталии. Заболяването се характеризира с хроничен, но прогресиращ ход и склонност към цикатризиране и синехии на местата на епителизиращите лигабични ерозии.

Подобно на булозния пемфигоид цикатризиращият пемфигоид се медиира от антибазалномембранни антитела от клас IgG, насочени към антигени 6 областта на lamina lucida и преминаващите през нея закотвящи филаменти (вР180, laminin 5, epiligrin).

В първия стадий на заболяването, който може да продължи с години, лезиите са единични и локализирани само в една лигабична облает, например устна кухина. Место се засягат гингивите с картината на т.нар. десквамативен гингивит със свличане на епитела и оформяне на слабо болезнени кървящи еро­зии. Отключващи фактори са трабмата, носенето на зъбни протези, стоматологичните манипулации и др. С течение на времето болестта може прогресибно да засегне други лигавични области и да добеде до тежки функционални проблеми.

Съществува чист очен вариант на цикатризиращия пемфигоид, който с течение на времето прогресира с фиброзиране на конюнктибата и деформа­ция на форниксите до symblepharon и ankyloblepharon. Засягането на корнеята се изразява във васкуларизация и помътняване, което води до силно намаление на зрението и до слепота.

Засягането на назофаринкса и ларинкса води до адхезии в областта на носния септум, епиглотиса, а в някои случаи и трахеята. Обикновено в такива тежко протичащи случаи се въвлича и лигавицата на хранопровода, където срастванията водят до стриктури и дори до пълна обструкция.

Цикатризиращият пемфигоид може да засегне външните гениталии при мъжа и жената и в напредналите случаи да доведе до пълна атрезия на уретралното отвърстие, респективно вагината.
По правило засягането на кожата е изключител­но рядко и се характеризира с малко на брой, слабо възпалителни лезии, който епителизират с атрофични цикатрикси.

Лечение. За разлика от булозния пемфигоид цика­тризиращият пемфигоид се повлиява слабо и несигурно от системни кортикостероиди. Терапевтично средство на избор са сулфоните (Dapsone) в доза от 25 до 150 тд дневно, с поддържаща доза 100 тд дневно. Приложението на цитостатици (azathyoprine, cyclophosphamide) е показано за избягване на страничните ефекти от системните кортикостерои­ди. Голямо значение има локалната терапия с антисептици (гаргаризми с разтбор на кислородна вода), кортикостероидни препарати (гел или орална база) и cyclosporin А.

Dermatitis herpetiformis (Morbus Duhring)
Определение. Kacae се за силно сърбяща субепи­дермална папуло-везикулозна дерматоза, която засяга предимно млади индивиди и нерядко се асоциира с манифестна или асимптомна глутен сензитибна ентеропатия.
Етиология и патогенеза. Предполага се, че в основата на заболяването лежи свръхчувствителност към глутена в храната, като в организма се изработват IgA антитела срещу глутен свързани антигени в чревната лигавица, който реагират кръстосано с антигени в кожата. Респективно елиминирането на глутена от диетата на болните води само по себе си до драматично подобрение на кожните лезии.

Клинична картина. Обривът е силно сърбящ, поли­морфен и локализиран симетрично по екстензорните побърхности на горните и долните крайници, лактите, коленете, гърба, раменете и глутеусите, а също може да бъде засегнато и лицето. Кожните промени се предстабят от херпетиформено групирани, напрегнати дребни везикули, разположени върху еритемо-едемни плаки и уртикоподобни папули, както и линейни екскориации. Лигавично засягане по правило не се наблюдава.
Глутен сензитивната ентеропатия се наблюдава при повечето болни с херпетиформен дерматит, но при ч£ст от болните тя може да бъде латентна и да се прояби при натобарбане на храната с поголямо количество глутен от обичайното. Подобно на цьолиакията нейният оснобен симптом е стеатореята, нарушена абсорбция на D-ксилоза, както и вторична анемия поради дефицит на желязо и фолати. Наличието на глутен сензитибната ентеропатия се доказва чрез тънкочревната биопсия, която разкрива промени, съвместими с тези при цьоли­акията.

М. Duhring е описан в асоциация с други абтоимунни заболявания, напр. автоимунен тироидит, витилиго, пернициозна анемия, юбенилен захарен диабет и пр.
Естественият ход на заболябането е хроничен, с неопределена еволюция, в която се редуват периоди на обостряне и различно дълги ремисии. Установен факт е, че неспазбане на бедна на глутен диета води до побишен риск от развитие на лимфоми.

В диференциална диагноза трябва да се имат предвид екзема, невродермит, скабиес, инсектни дерматити и строфулус, други булозни дерматози.

Лечение. Основните терапевтични средства са две: 1) безглутенова диета; 2) перорален прием на сулфони (Dapsone), чието приложение драматич­но подобрява кожната симптоматика. Началната доза на сулфоните е 25-50 тд дневно с постепен­но увеличаване до 100-150-200 тд за ден до постигане на пълна клинична ремисия и впоследствие поддържане на минимална ефективна дневна доза. Продължителното лечение със сулфони изисква кон­трол на нибото на хемоглобина и най-вече на метхемоглобина в кръвта.

Диагностика на булозните дерматози
Прецизната диагноза на всяка една от представените нозологични единици се гради върху съвкупността от клинични, хистологични и имунологични критерии.
Основна задача пред личнопрактикуващия лекар, изправен в условията на рутинната практика пред пациент с везикуло-булозен обрив, е да отграничи „баналните“ случаи с ясна етиология (термични, химични, инфекциозни и пр. причини) от потенциална проява на имунобулозна дерматоза. В това отно­шение водещо значение имат морфологията и давността на обрива, наличието на ефект от конбенциални антибактериални и/или противовъзпалителни средства, възрастта на пациента. В редица слу­чаи това е една нелека задача и при наличие на наймалкото съмнение пациентът трябва да бъде насочен за преглед от специалист дерматолог.

На втори план при клинично съмнение за булозна дерматоза диагнозата на булозните дерматози се доказва чрез имунохистологични изследвания, които се извършват в специализирани дерматохистопатологични лаборатории, снабдени с адек­ватна техника и специално обучен персонал от дерматолози и дерматохистопатолози*.

Рутинно хистологично изследване на биопсичен материал от свежа булозна лезия:
При пемфигус се наблюдава интраепидермална акантолитична була на нивото над базалния слой кератиноцити (pemphigus vulgaris) или в повърхностните слоеве на епидермиса (pemphigus foliaceus). В течността на булата се наблюдават единични и на групи акантолитични клетки. Последните могат да бъдат открити и в цитонамазка, оцбетена по Giemsa (проба на Tzanck).
За разлика от пемфигус при булозния и цикатризиращия пемфигоид и при болестта на Дюринг хисто­логично булата е разположена субепидермално. За отдиференцирането им значение се отдаба на вида и разположението на възпалителния инфилтрат в дермата.
Имунофлуоресцентните изследвания са ключът към поставяне на диагнозата при автоимунните булозни дерматози.

Директна имунофлуоресценция (ДИф)
Чрез ДИф в кожата на болните от пемфигус се открива отлагане на IgG 8 епидермиса по повърхността на кератиноцитите, което придава на пре­парата вид на рибарска мрежа. При булоз­ния и цикатризиращия пемфигоид се наблюдава линеарно отлагане на IgG и/или комплемент СЗ по хода на базалната мембрана. При херпетиформения дерматит характерни са грануларните отлагания от IgA и комплемент СЗ на върха на дермалните папили.

Индиректна имунофлуоресценция (ИИф)
При болните от пемфигус чрез ИИф се доказват циркулиращи в серума антитела от клас IgG, насочени срещу антигени по повърхността на кератино­цитите. Изследването се провежда върху специал­но подготвен за целта субстрат маймунски хранопровод, нормална човешка кожа, и др.
При булозния и цикатризиращия пемфигоид в серу­ма на пациентите се откриват IgG антитела срещу базалната мембрана на епителен субстрат.

За М. DQhring характерни са циркулиращите серумни антиглиадинови и антиретикулинови антитела от клас IgA.
Чрез имунопреципитация и имунотрансфер (имуноблот) допълнително може да се определи специфичността на циркулиращите антитела по отношение на антигените, към които те са насочени. При пем­фигус антителата реагират с гликопротеин с молекулно тегло 130 kDa (дезмоглеин 3) и/или с гликопро­теин с молекулна маса 160 kDa (дезмоглеин 1). При булозния пемфигоид антителата реагират с анти­гени с молекулни тегла 230 и 180 kDa, като вторият антиген е характерен за цикатризиращия пем­фигоид.

През последните години в диагностиката на булоз­ните дерматози все по-широко се използва високочувствителният и специфичен метод EnzymeLinked Immunosorbent Assay (ELISA). При пемфигус чрез ELISA с помощта на рекомбинантни дезмоглеини 1 и 3 в серума на болните се установява наличи­ето на съответни антитела. При булозния и цика­тризиращия пемфигоид чрез ELISA с помощта на рекомбинантен вР180 се откриват антитела сре­щу вРАд2. При М. Duhring диагностично значение има открибането в серума на болните на антитела сре­щу тъканна трансглутаминаза.