Значение на свободните радикали в патогенезата на заболявания и интоксикации – продължение

Брой 9/2001

Проф. Д-р Д. Станева-Стойчева

Продължава от брой 8/2001

Имунна система

Необходимите за имунната защита на организ­ма Т и в клетки, естествените килърни клетки и синтезираните от тях лимфокини се потискат значително с напредване на възрастта и под въз­действието на различни оксиданти. Макар че ин­тимните механизми на тези влияния не са изясне­ни, изглежда че старостта се съчетава с намален клетъчно-медииран имунитет. Това може да се дължи на пониженото ниво на продукцията на ня­кои малки молекули антиоксиданти и антиоксидантни ензими, което съпровожда процесите на стареене.

Широко се дискутира въпросът доколко кисло­родните радикали могат да предизвикат автоимунни заболявания като атакуват нормални макромолекули в клетката и образуват нови антиге­ни. Натрупани са данни, говорещи за и против та­зи хипотеза. Известно е, че при ревматоиден артрит например, желязото в кръвната плазма намалява, а в синовиалната течност се увеличава главно под формата на железни йони.

Тъй като последната съдържа малко супероксиддисмутазна и почти никаква каталазна активност, това улес­нява генерирането на свободни кислородни ради­кали в нея. в синовиалната течност на болни с хроничен артрит са установени продукти на прекисното окисление на липидите: диенови конюгасти, хидропрекиси и други, като концентрацията им корелира с тежестта на заболяването. въз­можно е разграждането на хиалуроновата кисели­на в синовиалната течност на пациенти с ревма­тоиден артрит да е причинено от хидроксилни ра­дикали. Опитите да се лекува анемията при рев­матоиден артит с железни препарати влошава в някои случаи ставните оплаквания, а инжектира­нето на супероксиддисмутаза в ставите ги нама­лява.

Възможно е свободнорадикалните процеси да иг­раят определена роля в патогенезата и разви­тието и на други автоимунни, а също и на остри и хронични възпалителни процеси. Свръхгенерирането на свободни радикали от някои клетки на имунната система при различни възпаления може да бъде ключов момент при увреждане на тъка­ните и клетките с последващи хеморагии (осо­бено в белите дробове), увреждане на ендотелните клетки, на бъбреците и други органи.

Катаракта

Много данни говорят, че катаракта се предиз­виква директно от процес на биологично окисле­ние. Привържениците на т.н. „защитна страте­гия“ изтъкват, че допълнителното прибавяне на антиоксиданти в диетата може да намали значи­телно този риск.

Идиопатична хемохроматоза

Това е наследствено заболяване, при което от червата се резорбира повече желязо. Организмът е хронично „претоварен“ с желязо. Ограниченият свързващ капацитет на трансферина обуславя наличието на по-голямо количество слабо свърза­но с плазмените протеини желязо. Увреждат се черния дроб, бета-клетките на Лангерхансовите острови (поява на диабет), кожата се пигменти­ра, развива се сърдечна недостатъчност, загуба на тегло, обща слабост, ревматоидни болки. Нес­вързаното желязо вероятно стимулира образува­нето на супероксиден и хидроксилен радикал и стимулира прекисното окисление на липидите причина за посочените органни увреждания.

Роля­та на свободните радикали в патогенезата на ув­режданията при хемохроматоза се подкрепя и от наблюдаваното повишено прекисно окисление на липидите при други случаи на претоварване на ор­ганизма с желязо: продължително лечение с же­лезни препарати, редовни хемотрансфузии при таласемия и др. Известно е, че хемохроматозата се лекува с десфериосамин, който е специфичен комплексообразувател на желязото и има изразе­но антиоксидантно действие.

Злокачествени новообразувания

Напоследък се отдава особено внимание на кан­церогенното действие на реактивните свободни радикали, образували се при метаболизма на някои преканцерогенни вещества. Известно е, че ДНК се уврежда главно от хидроксилния радикал и в значителна степен по-слабо от супероксидния радикал и от водородния прекис. Оксидантното увреждане на ДНК лесно води до възникване на му­тации, а е известно, че мутагенезата е важен прекурсор на канцерогенезата. Допълнителната „намеса“ на различни влияния (хормони, инфекции и оксиданти), стимулира клетъчното делене и уве­личава риска от развитие на неопластични проце­си. Например „претоварването“ с железни йони по­вишава превръщането на супероксидния радикал в хидроксилен и предизвиква по-изразено увреждане на ДНК. Значителното количество желязо, съдър­жащо се в азбеста, може би играе определена ро­ля в канцерогенното му действие.

Независимо от допускането, че увреждайки ДНК, кислородните свободни радикали са потенциално канцерогенни, все още липсват категорични дока­зателства за такава причинно-следствена връзка
при раковите заболявания (с изключение на хими­ческата канцерогенеза, предизвикана от реак­тивните метаболити на някои преканцерогени). Данните за състоянието на прекисното окисле­ние на липидите и съдържанието на антиоксидантни ензимни системи в клетките от човешки тумори и трансплантационни тумори при живот­ни не говорят еднопосочно за повишени свободнорадикални процеси. Предполага се, че някои противотуморни средства, като доксорубицин (адриамицин), проявяват ефекта си чрез генериране на голямо количество свободни радикали, които действат цитотоксично върху раковите клетки.

Стареене и атеросклероза

Напоследък широко се дискутира ролята на свободнорадикалните процеси при стареене. Съ­ществуват аргументи, говорещи „за“ и „против“ такава хипотеза. Изтъква се най-общо, че голе­мите животни, които консумират по-малко коли­чество кислород на единица телесна маса от малките животни, живеят по-дълго. Студенокръвни животни като влечуги и насекоми жи­веят по-дълго при ниска температура, при която се движат по-бавно и консумират по-малко кисло­род. Твърде противоречиви са данните за влия­нието на антиоксидантите върху продължител­ността на живота.
Много експериментални и клинични данни гово­рят за участието на пероксидативни процеси в етиопатогенезата на атеросклерозата.

Невропатични и психични заболявания

Предполага се, че свободнорадикалното прекисно окисление на липидите играе роля и в патогенезата на някои невропатични и психични заболявания: епилепсия, паркинсонизъм, мултиплепна скле­роза, различни варианти на сенилна деменция, ши­зофрения. Известна е ролята на клетъчните мем­брани и тяхната проницаемост за мозъчната ак­тивност. Прекисното окисление на липидите мо­же да причини функционални и морфологични про­мени в мозъчните клетъчни мембрани и да наруши някои мозъчни функции.

Съществуват сериозни данни за връзката между повишеното прекисно окисление на липидите и епилепсията. в кръвта на болни с различна форма на епилепсия е установе­но повишено (2 до 5 пъти) съдържание на продукти на прекисното окисление на липидите. Прибавяне­то на витамин Е към комплексната противоепилептична терапия довежда до намаляване на те­зи продукти успоредно с подобряване на клинич­ното състояние. Предполага се, че свободните ра­дикали са въвлечени в патогенезата на редица де­генеративни мозъчни заболявания, в натрупване­то на флуоресциращ „възрастов пигмент“ при невронална липофусциноза и др. Публикувани са данни за успешно прилагане на витамин Е при ле­чение на късна дискинезия, на шизофрения и резис­тентни форми на депресивни състояния.

Възрастов респираторен distress синдром

Кислородни радикали, генерирани от активирани неутрофилни гранулоцити, може би играят опре­делена роля в увреждането на белите дробове при някои форми на т. нар. възрастов респираторен distress синдром. Новородените са по-чувствител­ни към токсичното действие на кислорода и веро­ятно на това се дължи развитието на ретинопатия и ретролентална фиброплазия при недоносе­ни деца, държани в инкубатори с високо съдържа­ние на кислород. Прилагането на витамин Е при недоносени деца намалява опасността от такива увреждания.

Патологични състояния при недостатъчност на физиологичното прекисно окисление на липидите.
Както бе отбелязано, прекисното окисление на липидите е необходим процес при синтеза на ня­кои ендогенни биологичноактивни вещества и мо­дулатори, като простагландини, левкотриени и други, и за протичането на някои нормални физио­логични функции. Потискането или недостатъч­ната активност на системата за генериране на свободни радикали може да стане причина за въз­никването на определени патологични състояния. Предполага се, че такъв механизъм участва в па­тогенезата и развитието на хроничната грануломатоза, при прояви на недостатъчност на глюкозо-6-фосфат-дехидрогеназата и др.

Генерирането на свободни кислородни радикали може да има лечебен ефект при някои заболява­ния. Например маларийните паразити изглежда са особено чувствителни към активните форми на кислорода. Прилагането на алоксан, който генери­ра образуването на супероксиден радикал, водоро­ден прекис и хидроксилен радикал, рязко намалява паразитемията при заразени с малария мишки, а комплексообразувателят дисфериоксамин нама­лява този ефект. вече се говори за механизма на противотуморно действие на прооксидантните антибиотици доксорубицин (адриамицин), блеомицин, стрептонигрин.

В заключение може да се каже, че изясняването на молекулните механизми на свободнорадикалните процеси хвърля нова светлина върху патофизиологията на редица заболявания и интоксика­ции и разкрива нови възможности за профилакти­ка и терапевтични въздействия.

Следва в бр. 10