Брой 2/2016
Доц. д-р И. Николова, гл. ас. Ю. Войников, ас. Л. Маринов
Фармацевтичен факултет, Медицински университет – София
Туберкулозата е инфекциозно заболяване, което се причинява от Mycobacterium tuberculosis humanus и по-рядко Mycobacterium tuberculosis bovis. Останалите бактерии от рода Mycobacteriaceae, които са над 120 вида, могат да причинят заболявания, наречени микобактериози. Почти една трета от населението по света са инфектирани с Mycobacterium tuberculosis и са с риск от развитие на заболяването. През 2013 година около 9 милиона хора са развили туберкулозно заболяване и от тях 1.5 милиона са умрели. В СЗО през 2013 година са потвърдени 5.7 нови случая на туберкулоза. Останалите случаи се предполага, че или са неправилно диагностицирани, или не са докладвани по националните програми. Само в Европа новорегистрираните случаи на туберкулоза са в порядъка на 340000 – 370000 през 2013 година, като най-висок е процентът на заболелите във възрастовата група 25 – 44 години (44%). Четири процента са заболелите във възрастовата група под 15 г. Развитието на туберкулозата се определя от състоянието на имунната система. Имуносупресивни пациенти са с повишен риск от развитие на заболяването. Инфектирани пациенти, но без заболяване, са клинично асимптомни и не са източник на инфекция. Туберкулозна инфекция без заболяване се определя като Латентна туберкулозна инфекция. Около 10% могат да развият заболяване през своя живот. Най- често това става през първите 2 години от инфектирането. Туберкулозата засяга всички органи и системи, но при 85% до 90% от случаите заболяват белите дробове. Няма орган в човешкото тяло, който да не може да бъде засегнат от туберкулоза. Извънбелодробната туберкулоза се диагностицира изключително трудно. В последните години е налице негативна тенденция на нарастване заболеваемостта от туберкулоза при възрастни и деца. Като основна причина се изтъква подценяването на заболяването (забавено откриване на случаите, късно поставена диагноза и неадекватно лечение).
България въвежда задължителна имунизация с БЦЖ ваксина през 1951 г. Новородените, съгласно българския имунизационен календар, получават ваксина БЦЖ преди изписването си от родилния дом (government.bg). На 7-10 месеца тази ваксина се прави повторно, ако първата е била несполучлива. На 7-, 11- и 17-годишна възраст се правят реимунизации, ако туберкулиновият тест е бил отрицателен. БЦЖ-имунизацията не гарантира 100% превенция и зависи от състоянието на имунната система. Продължителността на имунитета е около 8 – 10 години с пик около 5-тата година, след което започва да спада.
Тестове
Изборът на тест за детекция на микобактериална инфекция се базира на причините на провеждането на теста, наличност на тест и цената:
• Mantoux туберкулинов кожен тест (TST);
• Interferon-gamma тест (IGRAs):
o QuantiFERON-TB Gold In-Tube тест (QFT-GIT)
o T-SPOT®.TB тест.
Тези тестове спомагат да се отдиференцират инфектираните от неинфектираните хора, но те не са 100% специфични. Отрицателната реакция не изключва диагнозата ТБ или латентна туберкулозна инфекция. Коректната диагноза и рискът от некоректна диагноза (фалшив положителен или отрицателен резултат) зависят от:
• чувствителността и специфичността на скрининг теста;
• чувствителността и специфичността на диагностичния тест;
• случаите на недиагностицирана ТБ в изследваната популация.
Кожна туберкулинова чувствителност
Най-често използваният тест за доказване на туберкулоза при скрининг за латентна туберкулозна инфекция е т.н. туберкулинов кожен тест – проба на Манту с 5 TU PPD туберкулин в 0.1 ml. Реакцията се отчита на 72-я час. Ако е налице заболяване от туберкулоза или е имало такова в минал период, мястото на инжектиране се зачервява, т.е. организмът има изработени антитела срещу туберкулозата. При отчитане на туберкулиновия тест се прилагат количествени и качествени критерии. Количествените критерии при ваксинирани с BCG деца са:
• 0-5 mm вкл. напречен размер на инфилтрата – пробата е отрицателна
• 6–14 mm вкл. – пробата е в граници на нормата
• >15 mm – пробата е хиперергична, т.е. има латентна туберкулозна инфекция или активно туберкулозно заболяване.
Фактори, повлияващи туберкулиновия тест от страна на човека
◦ Инфекции – вирусни, бактериални, микотични
◦ Ваксинации с живи вирусни ваксини
◦ Метаболитен синдром
◦ Недохранване
◦ Заболявания, засягащи лимфоидните органи
◦ Лекарства – кортикостероиди или имуносупресори
◦ Възраст
◦ Скорошна микобактериална инфекция
◦ Стрес
Терапия на туберкулозата
Поради значимостта на туберкулозата за опазването на общественото здраве, лекарствените продукти за лечението се осигуряват безплатно от Министерството на здравеопазването за всички пациенти. Терапията протича в две фази:
• интензивна фаза с продължителност поне два месеца и
• продължителна фаза – 4 – 6 месеца
Сътрудничеството на пациента е ключов фактор за успеха на лечението. Значителна част от пациентите, поради различни причини спират лечението преди необходимия срок. Преждевременното прекъсване на лечението крие риск за появата на лекарствена резистентност.
Антитуберкулозни лекарства
Противотуберкулозните лекарства проявяват бактерициден ефект. Изониазид и Рифампицин са най-мощните бактерицидни препарати, активни срещу всички популации туберкулозни бактерии. Рифампицин има най-мощен стерилизиращ ефект. Пиразинамид и Стрептомицин са също бактерицидни срещу някои популации туберкулозни бактерии. Пиразинамид е активен само в кисела среда. Стрептомицин е бактерициден срещу бързо делящите се туберкулозни бактерии. Етамбутол се използва с цел предотвратяване развитието на резистентност към изониазид.
Лекарствата на избор от първа линия при лечение на ТБ имат абревиатура:
• ethambutol – EMB или E,
• isoniazid – INH или H,
• pyrazinamide – PZA или Z,
• rifampicin – RMP или R (rifampin – RIF в САЩ),
• streptomycin – SM или S (в САЩ е STM, но вече не е лекарство от първа линия).
Стандартната „кратка“ терапия на ТБ е isoniazid (заедно с пиридоксал фосфат, за да се предотврати периферната невропатия, предизвикана от isoniazid), rifampicin, pyrazinamide и ethambutol за 2 месеца, след което се продължава с isoniazid и rifampicin за още 4 месеца. При латентна туберкулоза, стандартната терапия е 6-9 месеца монотерапия с isoniazid или комбинацията isoniazid/rifapentine седмично в продължение на 3 месеца (общо 12 дози).
Изписването на дозовия режим става с една буква, като префиксът означава месеците, които ще се приема комбинацията. Субскриптът означава интермитентното прилагане (например 3 означава 3 пъти седмично). Липсата на субскрипт означава ежедневен прием. Повечето схеми на лечение имат интензивна начална терапия, последвана от продължителна терапия, като двете фази на терапията се разделят с наклонена черта. Пример:
– 2HREZ/4HR3
– Означава isoniazid, rifampicin, ethambutol и pyrazinamide в ежедневен прием за 2 месеца, последвани от 4 месеца isoniazid и rifampicin, приемани 3 пъти седмично.
Лекарства на втори избор
Лекарствата на втори избор са тези, които влизат в терапевтичната схема при наличие на резистентност към лекарства от първи избор или при наличие на мулти-резистентна туберкулоза. Такива са:
• aminoglycosides: amikacin (AMK), kanamycin (KM)
• polypeptides: capreomycin, viomycin, enviomycin
• fluoroquinolones: ciprofloxacin (CIP), levofloxacin, moxifloxacin (MXF)
• thioamides: ethionamide, prothionamide
• cycloserine
• terizidone
Лекарства на трети избор
Към тази група спадат лекарства с неизяснена ефикасност:
• rifabutin (ефикасен, но СЗО го поставя в тази група поради високата цена и недостъпност за повечето пациенти)
• macrolides: e.g., clarithromycin (CLR)
• linezolid (LZD)
• thioacetazone (T)
• thioridazine
• arginine
• vitamin D
• bedaquiline
Важни нежелани лекарствени реакции (НЛР)
Основният проблем в антиТБ терапията е хепатотоксичността, водеща до 5% смъртност. Най-силно изразено увреждане на черния дроб се наблюдава при pyrazinamide, isoniazid и rifampicin. Преди терапията трябва да се направят тестове за установяване на чернодробната функция, повтарят се 2 седмици след стартиране на терапията и се мониторират на всеки 2 месеца след това.
При проява на хепатотоксичност, ТБ терапията трябва да се спре до нормализиране нивата на чернодробните трансаминази.
Ако пациентът е в тежка форма на ТВ и терапията не може да се спре, се преминава към ethambutol и streptomycin, които не са хепатотоксични.
Резистентност към антитуберкулозните лекарства
При установяване на резистентен щам, терапията с антитуберкулозни лекарства е по-продължителна – 12-24 месеца. Най-често се среща резистентност към isoniazid. Обикновено щамовете, резистентни към isoniazid, са резистентни и към rifampicin. Резистентност към pyrazinamide се наблюдава по-често при M. bovis, отколкото при M. tuberculosis. Най-рядко се наблюдава резистентност към ethambutol.
Лечение на туберкулозата при особени ситуации
Бременност
Основните противотуберкулозни лекарства (Рифампицин, Изониазид, Етамбутол) могат да бъдат използвани при бременни или кърмещи жени. Безопасността на Пиразинамид при бременни не е сигурно установена. При бременни не се прилагат аминогликозиди, поради ототоксичен и нефротоксичен потенциал. Бременните жени с активна туберкулоза трябва да провеждат лечение, тъй като вредата за майката и плода от болестта е по-голяма от потенциалната опасност от прилагането на антимикобактериалната терапия.
Орална контрацепция
Рифампицин взаимодейства с оралните контрацептивни препарати с риск за намаляване на предпазването от бременност. Жена на орална контрацепция може да избере между две възможности, докато приема Рифампицин: след консултация със специалист да приема перорална контрацептивна таблетка, съдържаща по-висока доза естроген (50 µg), или да използва друга форма на контрацепция.
Чернодробна недостатъчност
Изониазид, Рифампицин и Пиразинамид проявяват хепатотоксичен потенциал, най-силно изразен при пиразинамид. Пациенти с чернодробни заболявания не трябва да приемат пиразинамид, а се препоръчва комбинацията Изониазид с Рифампицин и Стрептомицин или Етамбутол.
Бъбречна недостатъчност
Пациенти с бъбречна недостатъчност трябва да приемат пиридоксин заедно с изониазид, за да се избегне периферна невропатия. При терапия със Стрептомицин и Етамбутол трябва да се проследява бъбречната функция, тъй като те се отделят с урината. Аминогликозидите се избягват, поради изразен нефротоксичен потенциал.
Епилепсия
Изониазид повишава риска от гърчове. Пациентите с епилепсия, приемащи изониазид, трябва да приемат и пиридоксин 10 mg/дневно. Антиепилептичните лекарства и рифампицин са класически индуктори на лекарствометаболизиращите ензимни системи от фамилията на цитохром Р450. Описани са сериозни лекарствени взаимодействия между:
• рифампицин и карбамазепин
• рифампицин и фенитоин
• рифампицин и натриев валпроат
Пациенти на антикоагулантна терапия
Рифампицин също е ефикасен индуктор на чернодробните ензими от фамилията на цитохром Р450. Пациенти на продължителна антикоагулантна терапия трябва да бъдат мониторирани и дозата на варфарин трябва да бъде повишавана спрямо лабораторните показатели, поради повишен риск от тромбоемболизъм.
Нови антитуберкулозни лекарства?
Повсеместният оптимизъм, че туберкулозата е победено заболяване, доведе до застой в търсенето на нови антимикобактериални лекарства през последните 50 години. Необходими са:
1. Нови лекарства с продължителна in vivo антимикобактериална активност, което ще даде възможност за прием през по-голям интервал и ще създаде удобство за пациента и най-важното – придържане към терапията.
2. Нови лекарства за лечение на мулти-резистентна туберкулоза.
3. Нови лекарства за ерадикация на бавно метаболизиращите, доминантни популации на мулти-резистентните бактерии, което ще доведе до намаляване случаите на активна туберкулоза при хора с латентна мулти-резистентна туберкулоза.
След на rifampicin през 1971 г., са открити само 2 нови противотуберкулозни лекарства – rifabutin и rifapentine.
Rifabutin е бактерициден антибиотик, полу-синтетичен дериват на rifamycin S. Действа като блокира DNA-зависимата RNA-полимераза на бактериите. Ефективен е срещу Gram-положителни и някои Gram-отрицателни бактерии, но и срещу високо резистентните Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, и M. avium intracellulare. Открит е през 1975 г., но на фармацевтичния пазар е от 1992 г. Включен е в списъка на СЗО за есенциалните лекарства.
Rifapentine е синтезиран 1965 г., но е пуснат на фармацевтичния пазар през 1998 г. Представлява дериват на rifampicine. Липсата на интерес за разработване на нови антитуберкулозни лекарства се обуславя от факта, че процесът е труден, бавен и скъп, изискващ специално оборудване за работа с мулти-резистентни щамове, малко животински модели, наподобяващи човешката туберкулоза, клиничните проучвания трябва да са продължителни минимум 6 месеца и последващо наблюдение поне 1 година и повече. В допълнение е много трудно да се демонстрира ползата от нов продукт, тъй като терапията е комбинирана, включваща високо ефективни противотуберкулозни лекарства. От друга страна компаниите няма да имат рекламна полза, тъй като над 95% от туберкулозните случаи са в развиващите се страни.
Заключение
Микобактериалната инфекция е голям клиничен проблем на цялото човечество. В световен мащаб туберкулозата остава най-честото и важно инфекциозно заболяване, предизвикващо смъртност. Една трета от човешката популация е инфектирана с Mycobacterium tuberculosis (MTB) – етиологичният агент на туберкулозата. Според СЗО от 8-10 милиона хора годишно се диагностицират с туберкулоза и тази цифра бележи растеж през последните години. В този контекст туберкулозата е едно от трите топ заболявания, водещи до смъртност, наред с маларията и ХИВ инфекцията, причинявани от един инфекциозен агент. Около 2 милиона са смъртните случаи от туберкулоза годишно в световен мащаб. Белодробната форма на туберкулозата е най-често срещаната форма на туберкулоза, която е силно заразна и живото-застрашаваща инфекция. В допълнение, в последното десетилетие в цял свят се наблюдава нарастване на случаите с мулти-резистентна туберкулоза.
Има спешна нужда от разработване на нови противотуберкулозни лекарства и в подходящи лекарствени форми, с цел да се подобри комплайънса от страна на пациентите и ефикасността от лечението. Ефикасността на противотуберкулозниге лекарства, модифицирани с липозоми или полимерни технологии, са в процес на изследвания. Лекарство-освобождаващите системи повишават и удължават лекарствената концентрация в кръвта и таргетните органи. Това е предпоставка за намаляване честотата на прием и удобство за пациента, който по-лесно ще се придържа към продължителната терапия.
