В-адренергични блокери при сърдечна недостатъчност

Брой 12/2002

Проф. Д-р Н. Беловеждов

Симпатикусовата нервна система (СНС) осъществява важна резулаторна роля по отношение дейността на миокарда, модулирайки чрез катехоламините навлизането на калция в кардиомиоцитите. Адренерзичните неврохормони (адреналин и норадреналин) въздействат върху активносттта и функцията на кар­диомиоцитите, свръзвайки се с Р-рецепторите. Хронотропните и инотропни ефекти се резулират чрез р1-рецепторите, които са с висок афинитет към норадреналина, докато р2-рецепторите се свързват с висок афинитет с адреналина.

При сърдечна недостатъчност, постоянно повишеният тонус на СНС намалява плътността на |31 -адренерзичните рецептори и чувствителността на (3-адренерзичната система.

Прилагането на р1-избирателните антагонисти като метопролол и бизопролол повишава плътността на сърдечните (31-адренергични ре­цептори и възстановява нормалното провеждане на сигналите. Сравнението на метопролола и карведилола в две успоредно протичащи клинични проучвания показва, че Р1-избирателният метотролол увеличава броя на Р-рецепторите в сърцето, за разлика от неизбирателния карведилол. Левокамерната фракция на изтласкване се подобрява както от метопролола, така и от карведилола, независимо от активирането на Р-рецепторите. В рандомизирано, плацебо-контролирано проучване след 24-седмично лечение, ме­топролол Св/Х1_ увеличава значимо, в сравнение с плацебо, левокамерната фракция на изтласкване и крайните диастолни и систолни обеми при болни с исхемична и дилатативна кардиомиопатия. Това е показано и при група от 41 болни с хронична сърдечна недостатъчност. Шестмесечно лечение с метопролол води до значимо увеличение на левокамерната фракция на изтласкване, както и сигнификантно намаление на левокамерните индекси за крайните диастолни и систолни обеми, в сравнение с началните.

Свиването и отпущането на сърдечния мускул се регулира от концентрацията на свободния вътреклетъчен калций (Са2+). Тя се модулира от освобождаването или поемането на Са2+ от саркоплазматичния ретикулум. Ролята на Р-блокадата при модулиране на Са2+ от саркоплазматичния ретикулум на кардиомиоцитите не е напълно изяснена. Известно е, обаче, че {3-блокадата предизвиква брадикардия, в резултат на удължено диастолно пълнене и увеличено съдържание на Са2+ в саркоплазматичния ретикулум. Показано е, че метопрололът намалява активността на карнитин-палмитоил-транферазата, което допринася за увеличена скорост на поемане на Са2+ от саркоплазматичния ретикулум и подобрение на сърдечния контрактилитет. Освен това р-блокерите намаляват консумацията на кислород от миокарда и подобряват нежеланите ефекти на хипоксията.

Важни особености на миокардната дисфункция и сърдечната недостатъчност са сърдечното моделиране и дилатацията на лявата камера. Този процес включва едновременно хипертрофия на сърцето и апоптоза (програмирана клетъчна смърт) на кардиомиоцитите. Загубата на кардиомиоцитие и развитието на фиброзна интерстициална тъкан нарушават дейността на сърцето.

Смъртта на кардиомиоцитите в резултат на хронично въздействие от катехоламините, е доб­ре документирана. Клетъчните стимули, които водят до характерните отклонения при сърдеч­ната недостатъчност увеличена калциева концентрация в цитозола, излагане на сърдечните миоцити на хипоксия и високи нива на норадрена­лина, причиняват и апоптоза. Инкубиране на кардиомиоцити с норадреналин предизвиква апоптоза, р-адренорецепторите изглежда играят централна роля в този процес.

Показано е, че предизвиканата чрез инкубиране с норадреналин апоптоза на кардиомиоцитите може да бъде забавена с пропранолол (неизбира­телен Р-блокер). При експериментални модели на сърдечна недостатъчност у кучета, лечението с метопролол намалява апоптозата в миокарда и предотвратява напредването на сърдечната не­достатъчност. Специфичните механизми на то­зи модел не са напълно изяснени, макар че има доказателства, че метопрололът води до излъчване на вс1-2 клетъчен онкопротеин, който потиска апоптозата.

Приема се, че оксидативният стрес повишава образуването на свободни кислородни радикали и може да причини увреждане и апоптоза на кардио­миоцитите. Асоциирането на сърдечната недос­татъчност с увеличение на свободните кислород­ни радикали е доказано при жиботински модели и болни със сърдечна недостатъчност. Неизбирателният Р-блокер карведилол потиска образуването на свободни радикали и предотвратява пре­дизвиканата от кислородните радикали клетъчна смърт 1п уйго. Подобен ефект не е наблюдаван с метопролола. Съвременно изследване, което сравнява лечението с карведилол и метопролол при болни със сърдечна недъстатъчност, установява, че и двете лекарства намаляват оксидативния стрес, което вероятно е свързано с по­добрение на сърдечната недостатъчност.

Съвременните рандомизирани, плацебо-контролширани клинични проучвания оценяват ползата от Р-блокадата за преживяването на болните, като Р-блокерите се прибавят към стандартното лечение с АСЕ инхибитори и диуретици.

През последните 5 години са проведени 5 големи клинични проучвания, които подкрепят схващането, че Р-адренерзичната блокада е полезна при болните със сърдечна недостатъчност.

Проучбат ефекта на избирателната Р-блокада, прилагайки, съответно бизопролол и метопролол. Проучването включва 2647 болни със сърдечна недостатъчност клас III и IV по ИУНА и фракция на изтласкване 35% (и по-малко). Бизопрололът е дълзо действащ р1-блокер, приеман един път дневно. От лекуваните с бизопролол са починали 156 болни (11.8%), срещу 228 (17,3%) в плацебо групата. Рискът от обща смъртност е намален с 34%, а от влошена сърдеч­на недостатъчност с 26%. При МЕв1Т-НР се прилаза метопролол Св/Х1_. в проучбането са включени 3991 болни с клас II, III и IV и фракция на изтласкбането 40% (и по-малко). Половината от болни­те са над 65 г. Рискът от обща смъртност е на­мален с 34%, от смъртност поради влошена сър­дечна недостатъчност с 49%, а от внезапната сърдечна смърт с 41%. внезапната сърдечна смърт е най-честата причина за смърт сред болните (повече от 60%).

Наскоро съобщените резултати от вЕЗТ са потрудни за интерпретиране. Болните са с напреднала сърдечна недостатъчност и фракция на изт­ласкване 35% (или по-малко).

Прилаган е неизбирателният Р-блокер бусиндолол. След двегодишно проследяване, сред лекуваните с бусиндолол са починали 411 болни (14,9%),
срещу 449 (16,6%) в плацебо групата. Не е ясно защо не е постигнат сигнификантен ефект върху преживяемостта, дали ефектът е резултат от състоянието на включените в проучването болни или на използвания Р-блокер.

Проучбането отчита ефекта на нарведилола върху смъртността на болни с тежка сърдечна недостатъчност и фракция на изтласкване по-малка от 25%. Установено е 35% намаление на смъртността. Подобни са резултатите при подгрупа с 795 подобни болни (клас III и IV фракция на изтласкване помалка от 25%). Рискът от обща смъртност е на­мален с 39%, рискът от смърт, вследствие сърдечната недостатъчност с 55% и рискът от внезапна сърдечна смърт с 45%.

От изложените данни е ясно, че катехоламините могат да променят контрактилната функция на кардиомиоцитите, че почти всички р-адренергични блокери са способни да подобрят функциите на кардиомиоцитите и в резултат да увеличат фракцията на изтласкване, релаксацията на сърдечния мускул по време на диастола и енергетиката на миокарда и да намалят крайното диастолно налягане.

Проведените досега кли­нични проучвания предоставят достатъчно доказателства, че р-адренергичните блокери имат значим ефект върху недобре работещите сърдечни камери, намаляват престоя в болница и удължават живота на болните със сърдечна недос­татъчност. Когато се прибавят към стандартното лечение с АСЕ инхибитори, диуретици и дигоксин, Р-блокерите имат изразен благоприятен ефект върху общата и сърдечната смъртност. Цел на ОПЛ трябва да бъде включването на р-блокер към стандартното лечение на всички болни с лека и/или умерена сърдечна недостатъчност.