Брой 6/2008
Д-р Ю. Кавръкова
Клинична лаборатория, УМБАА „Царица Иоанна11 София
Сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) са главната причина за преждевременна смърт сред населението у нас.
Основната патология на ССЗ е атеросклерозата, която се разбива в продължение на много години, с появата на симптоми, водещи до инвалидизация и допринася за прогресиращи загуби в здравеопазването.
През последните 50 години бе установена и възприета безспорната връзка между повишаването на серумните нива на холестерола (ХОД) и коронарната болест на сърцето (КБС). Тази връзка е двупосочна. Рискът за КБС започва да нараства при ниво на ХОД по-високо от 150 mg/dL (3.9 mmol/L) и става особено висок при серумна концентрация на ХОД, надвишаваща 200 mg/dL (5.2 mmol/L), докато намаляването му понижава атерогенния риск.
Границите на серумните липидни концентрации са подход за оценка на индивидуалния атерогенен риск. всяко намаление на ХОД с 1 % води до намаление на риска от фатална или нефатална проява на КБС приблизително с 2-3 %.
Първата фенотипна класификация на хиперлипопротеинемиите (ХЛП) се основава на побишените концентрации на основните липидни показатели ХОД и триглицериди (ТГ) в кръвна плазма. Предложена е от Fredrickson и сътр. (1967 г.) и е модифицирана от СЗО (1970 г.). Тази класификация категоризира повишенията в концентрациите на отделните липопротеини (ЛП), но пренебрегва нивото на липопротеините с висока плътност (ЛвП). Сега, тя има единствено практическо значение при разграничаване произхода на триглицеридите (ТГ) дали повишението им се дължи на нарушение на диетата (с появата на ТГ-ХМ), или на богати на ТГ-частици с ендогенен произход (ТГ-ЛМНП).
В наши дни, когато нивата на общия ХОД (ОХОЛ) и ТГ в серума и отделните ЛП-класобе (ЛНП, ЛМНП, ЛвП) са над или под определени концентрационни граници се приема, че е налице дислипопротеинемия (ДЛП).
За нуждите на клиничната практика ДЛП се разделят на 4 основни групи (EAS):
♦ хиперхолестеролемия (ХХОЛ);
♦ хипертриглицеридемия (ХТГ);
♦ комбинирана (смесена) дислипопротеинемия;
♦ хипо-ХОЛ-ЛвП или хипо-а-ЛП.
Атеросклерозата е едно от най-често срещаните усложнения при хора, със захарен диабет и затова се обръща все по-голямо внимание на т.н. „атерогенна“ дислипидемия, която представлява триада от три
показателя:
♦ повишени нива на ТГ;
♦ намалена концентрация на ХОЛ-ЛвП;
♦ малки, плътни ЛНП-частици.
Когато нивото на ТГ в серума е >170 mg/dL (>2.0 mmol/L), се наблюдава образуване на „малки, плътни“ ЛНП-частици, които са значително по-атерогенни от т.н. „големи, леки“ ЛНП-частици, тъй като са потоксични за ендотела, минават по-лесно през ендотелната мембрана, адхезират се към глюкозоаминогликаните и са с увеличена чувствителност към окисление.
Освен това, при хипергликемия Апов основният белтък на ЛНП, се подлага на неензимно гликиране и губи способността си да се свързва с ЛНП рецепторите и следователно, се забавя разграждането му. Следва метаболизиране на Апов по страничен рецепторно-незабисим път и въвличане на макрофагите в образуването на т.н. „пенести“ клетки.
Методите за оценка на абсолютния атерогенен риск са най-важни при съвременната стратегия за профилактика и лечение на сърдечно-съдовите заболявания.
Като прицелни показатели в съвременните клинични указания за редукция на риска от КБС се използват следните серумни, липидни и ЛПпоказатели: ОХОЛ, ХОЛ-ЛНП, ХОЛ-ЛвП, ТГ, ХОЛ-ЛПАпов и отношението ОХОЛ/ХОЛ-ЛвП.
За оценка на атерогенния риск са предложени различни ръководства, но с най-голяма популярност и клинично значение се ползват две:
♦ Третият доклад на националната холестероло8а образователна програма за третиране на възрастни лица (NCEP, Adult Treatment Panel III) (2001, 2004);
♦ Европейски указания за профилактика на ССЗ
(European Guidelines on CVD Prevention) ( 2003, 2007);
Съгласно тези ръководства, най-важните липидни цели при редукция на коронарния риск са ОХОЛ, ХОЛЛНП, ХОЛ-ЛвП и ТГ.
Степента на риска за развитие на КБС по ATP ill се изчислява с помощта на точковата система на Framingham (Framingham Point Scores). Тази диаграма оценява в показателя, сборът от които представлява 10-годишен риск, обособен в 4 категории.
Нибата на ХОЛ-ЛНП са главната цел на липидопонижаващата терапия. Наличието или липсата на коронарна болест на сърцето или нейни еквиваленти, както и оценката на 10 г. коронарен риск са основни за избора на терапевтично поведение:
Първа стъпка при избор на терапия:
Оценна на рисковите фактори:
♦ възраст: мъже >45 г.
♦ жени >55 г.
♦ тютюнопушене
♦ коронарна болест на сърцето
♦ артериална хипертония > 140/90 ттНд
♦ хипо-ХОЛ-ЛвП
мъже < 40 mg/dL (< 1.0 mmol/L); жени < 50 mg/dL (< 1.3 mmo/L)
♦ фамилна анамнеза за преждевременна КБС:
мъже > 55 г. жени > 65 г.
Определяне на рисковите категории, според нивото на ХОА-АНП:
ATP III (2004 г.) приема следните таргетни нива за ХОА-АНП, според СС-риск:
♦ висок риск:
КБС или еквиваленти, 10 г. риск > 20 %;
ХОА-АНП <100 mg/dL (<2.6 mmol/L);
При много висок риск ХОА-АНП <70 mg/dL (<1.8 mmol/L)
♦ Умерено висок риск:
2+Рф, 10 г. риск 10-20%;
ХОА-АНП <130 mg/dL (<3.4 mmol/L)
възможно <100 mg/dL (<2.6 mmol/L)
♦ Умерен риск:
2+Рф, 10 г. риск < 10 %;
ХОА-АНП <130 mg/dL (<3.4 mmol/L)
♦ Нисък риск:
0-1+Рф
ХОА-АНП <160 mg/dL (<4.1 mmol/L)
NCEP ATP III препоръчва прицелни нива на ХОА-АНП <100 mg/dL (<2.6 mmol/L) при пациенти с висок риск и <70 mg/dL ( <1.8 mmol/L) при случаи с много висок риск, както е посочено по-горе. При всички тези пациенти, с приложените дози на липидопонижаваща терапия ( simvastatin в проучването Heart Protection Study и atorvastatin в проучването CARDS) ,е постигнато 30-40% понижаване на ХОЛЛНП. Постигането на екстремно ниски стойности на ХОА-АНП се счита за ефективно и безопасно, като не се налага намаление на дозировката на статина, дори когато нивата на ХОА-АНП са под тези ,на приетите в момента стандарти (TNT, IDEAL).
Втора стъпка: промяна на начина на живот (диета, повишена физическа активност, редуциране на теглото).
Трета стъпка: медикаментозна терапия.
Проспективните мета-анализи на данните от голям брой проучвания показват, че увеличените ТГ са независим рисков фактор за КБС.Това предполага, че някои богати на ТГ-липопротеини са атерогенни. Те се наричат „отломъчни“ (remnant) и представляват частично разградени ЛМНП.
В клиничната практика повишеният ХОЛ-ЛМНП найточно отразява атерогенните „отломъчни“ АП и трябва да бъде цел на липидопонижаваща терапия.
Според ATP III сумата ХОА-АНП + ХОЛ-ЛМНП (наречена не-ЛвП-ХОЛ (ОХОЛ-ХОЛ-ЛвП) е вторична цел на терапия при всички пациенти с високи ТГ (>200 mg/dL (>2.3 mmol/L).
Американската сърдечна асоциация (АНА) смята, че „не-ХОЛ-ЛвП“ включва всички атерогенни липопротеини, които съдържат Апов ЛНП, Ап (а), ЛМП и ЛМНП, и препоръчва при пациенти с нива на ТГ 200-499 тд/ dL (2.3-5.7 mmol/L) да се постигне като допълнителна цел ниво на „не-Хол-ЛвП“ <130 mg/dL (<3.4 mmol/L). При ТГ >500 mg/dL (>5.7 mmol/L), като терапевтични решения да се използва фибрат или никотинова киселина (niacin), преди да се назначи терапия със статини за понижаване на ХОА-АНП.
Американската диабетна асоциация (ADA) съветва да се постигне намаляване на ТГ <150 mg/dL (< 1.7 mmol/L) и повишаване на ХОЛ-ЛвП.
Въпреки обединеното становище на двете дружества (АНА и ADA) за увеличаване на ХОЛ-ЛвП при пациенти с намалено ниво и висок СС-риск, между препоръките им има известии разлики:
ADA посочва специфична таргетна стойност за ХОЛЛвП > 40 mg/dL (> 1.0 mmol/L) при мъже, като при жените целта е по-висока >50 mg/dL (> 1.3 mmol/L), докато АНА подкрепя усилията за увеличаване на ниския ХОЛ-ЛвП, но не конкретизира прицелно ниво.
Както посочихме по-горе, нивата на ТГ >150 mg/dL (> 1.7 mmol/L) са предпоставка за увеличена субфракция на т.н. „малки, плътни“ ЛНП-частици, които са поатерогенни. в резултат на това, тези пациенти, дори да имат леко повишени концентрации на ХОА-АНП, имат повишен СС-риск.
Фибратите (PPAR alpha агонисти) са фармакологична терапия на първи избор при пациенти със значителна ХТГ като понижават нивата на ТГ по-ефективно от статините и са подходящи при концентрация наТГ >500 mg/dL (>5.7 mmol/L) и стойности на ХОА-АНП от порядъка на прицелните нива.
При едно от най-големите проучвания за първична и вторична профилактика на КБС при хора с диабет с fenofibrate FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) не се установява значима полза от лечението с fenofibrate.
Post hoc анализ на данните от FIELD показва сигнификантно намаление с 19% на коронарните инциденти при пациенти, без анамнеза за КБС, но липса на протективен ефект при бодни, с предшестващо заболяване.
Една от вероятните причини за това неочакбано действие на fenofibrate е, че повечето пациенти в групата на плацебо са получавали преди това статини, в сравнение с тези, лекубани само с fenofibrate. Може да се предполага, че терапията със статини е маскирала слабо по-големите терапебтични ползи от фибрата.
Друго обяснение може да бъде по-слабият ефект на fenofibrate върху ХОЛ-ДвП, въпреки че обикнобено nog влияние на терапията с фибрати се постига умерена редукция на ХОЛ-ДвП (+10-20%).
Сега се приема, че статините са с високоефективни предимстба пред фибратите за пърбична и вторична профилактика на ССЗ при болни с диабет, особено при нибо на ТГ < 500 mg/dL (< 5.7 mmol/L).
Важно за клиничната практика
Показания за интензивна антилипидемична терапия:
1. всички възрастни пациенти с ОХОЛ >200 mg/dl (> 5.2 mmol/L) трябва да бъдат наблюдавани, а тези с побишени ниба на ХОЛ-ЛНП да бъдат лекубани.
2. Независимо от възрастта, пациенти с КБС или с рискоби екбибаленти на КБС трябва да провеждат антилипидемична терапия.
3. NCEP-ATP III разшири показанията за интензивна антилипидемична терапия 8 клиничната практика,след като се установи, че 1/3 от мъжете и 1/2 от жените в зряла възраст имат повишено нибо на ХОД.
4. При пациенти с висок и умерено висок риск, с прилаганите дози на липидопонижабаща терапия се препоръчва да се достигне поне 30-40% понижабане на ХОЛ-ЛНП.
5. Побишените ТГ са самостоятелен рискоб фактор за разбитие на КБС, след увеличения ХОЛ-ЛНП. Главната сърдечно-съдоба значимост на ХТГ е тази, че са компонент на т.н. „атерогенна“ дислипидемия, най-често срещана при метаболитен синдром и захарен диабет тип 2.
6. фибратите не трябва да се използбат като алтернатиба на статините при пациенти с диабет, независимо от липидния профил.
7. вероятно е подходящо да се използба комбинацията от фибрат + статин при случайте на нисък ХОЛЛвП и увеличен „не-ХОЛ-ЛвГГ.
Четвъртата ребизия на Европейските указания за профилактика на ССЗ (European Guidelines on CVD Prevention, 2007 г.) предстабляба актуализиран вариант на версията, публикубана през 2003 г.
Оценката на риска се избършба като се използбат данни от диаграмата SCORE, която има дба варианта: за нисък и висок риск (вкл. България).
Същността на модела е определянето на риска като абсолютна 10-годишна вероятност за получабане на фатален инцидент от ССБ.
За определянето на относителния риск на пациента, трябва да се срабни негобата рискова категория с тази на лицата, които са на същата възраст и пол, имат RR < 140 ттИд, ОХОЛ <190 mg/dL (<5.0 mmol/L).
Общи препоръки за намаляване на СС-риск (по отношение на липидите):
♦ ОХОЛ < 190 mg/dL (< 5.0 mmol/L);
♦ ХОЛ-ЛНП <115 mg/dL (< 3.0 mmol/L).
Цели при пациенти с висок риск за ССБ: (хора с висок риск са: тези с устанобена атеросклероза, асимптоматични пациенти, които имат побишен риск за ССБ, поради множество Рф (10 год. риск >10%), захарен диабет тип 2, висока степен на единични Рф, близки родстбеници на болни с преждевременна атеросклеротична болест).
♦ ОХОЛ <175 mg/dL (< 4.5 mmol/L) или дори <155 mg/dL (<4.0 mmol/L), ако е възможно; ♦ ХОЛ-ЛНП < 100 mg/dL (< 2.5 mmol/L) или дори < 77 тд/ dL (<2.0 mmol/L), ако е възможно. На пациентите с нисък риск се дават съвети за промяна 8 стила на живот. Медикаментозно лечение се започва при болни, които имат СС-риск > 10% или имат увреждане на краен орган.
На възрастни хора, които имат риск < 10% не се препоръчва медикаментозно лечение, осбен ако няма специални указания.
На пациенти с устанобена ССБ или наличието на многобройни Рф се налага контрол на всеки отделен Рф.
При тези пациенти, ако се установи тежка ДЛП, целта е да се понижат нибата на:
♦ ОХОЛ <175 тд/dL (<4.5 mmol/L) и дори на < 155 тд/ dL (<4.0 mmol/L), ако това е възможно;
♦ ХОЛ-ЛНП < 100 тд/dL (<2.5 mmol/L) и дори на <77 тд/dL (<2.0 mmol/L), ако това е възможно.
Този подход налага лечение със статини при всички случаи, с изявена ССБ и при голяма част от диабетно болните, независимо от изходните нива на липидите.
При останалите хора, контролът на ХОЛ забиси от общия риск, определен с помощта рискобата диаграма SCORE:
♦ ако рискът е > 5% промяна 8 стила на живот за 3 м., след което повторно определяне нивата на серумните липиди и липопротеини;
♦ когато рискът продължава да е >5% започва се терапия със статини;
♦ ако ОХОЛ е < 190 тд/dL (<5.0 mmol/L), ХОЛ-ЛНП <115 тд/dL (<3.0 mmol/L), при ново изчисление на SCORE-риска < 5 %, пациентите получават събети за промяна на начина на живот.
Новите препоръки не посочват специфични терапевтични цели за ХОЛ-ЛвП и ТГ, но стойности на ХОЛ-ЛвП < 40 тд/dL (< 1.0 mmol/L) при мъже и ХОЛ-ЛвП < 50 тд/ dL (< 1.2 mmol/L) при жени, както и ТГ на гладно > 150 тд/dL (> 1.7 mmol/L) са посочени като маркери за повишен сърдечно-съдов риск.
Важно за клиничната практика
При всички: прилагане на статини при ОХОЛ >190 тд/dL (>5.0 mmol/L), или ХОЛ-ЛНП >115 тд/dL (>3.0 mmol/L).
При пациенти с установена ССБ: статини.
При пациенти с диабет: статини, независимо от изходното ниво на ХОЛ.
При възрастни пациенти: обикновено не се препоръчва медикаментозно лечение при изчислен SCOREриск < 10%, освен ако няма съответните показания.
