Леветирацетам в детска възраст

Леветирацетам в детска възраст
468×60 – top

Брой 3/2013

Доц. д-р И. Литвиненко, д-р М. Божидарова
Катедра по Педиатрия, Детска неврологична клиника,
Медицински университет – София

Леветирацетамът (LEV) е един от новите антиепилептични медикаменти, с вече извоювано място в лечението на епилептичните синдроми. Механизмът на действие на леветирацетам все още не е напълно изяснен, но той явно се отличава от механизмите на действие на останалите съвременни антиепилептични лекарствени продукти. In vitro и in vivo опитите показват, че LEV не променя основните характеристики на клетката, както и нормалната невротрансмисия. In vitro проучвания показват, че леветирацетам въздейства върху интраневронните нива на Ca2+ чрез частично инхибиране на N-тип Ca2+ каналчета, както и чрез редуциране освобождаването на Ca2+ от интраневронните депа. В допълнение, той частично намалява редукцията в потока в GABA- и глицин-зависимите каналчета, индуцирани от цинк и β-карболини. Нещо повече, в in vitro проучвания, леветирацетам демонстрира свързване към специфични места в мозъчната тъкан на гризачи. Това място на свързване е намиращия се в синаптичните везикули протеин 2A, за който се смята, че участва във везикулната фузия и невротрансмитерната екзоцитоза. LEV и неговите аналози показват изявен афинитет към свързване с намиращия се в синаптичните везикули протеин 2A, което от своя страна е във връзка с тяхното действие срещу пристъпите в аудиогенни модели на епилепсия при мишки. Тези резултати предполагат, че взаимодействието между LEV и намиращия се в синаптичните везикули протеин 2A подпомага антиепилептичния механизъм на действие на лекарствения продукт. LEV стабилизира електрическата активност в мозъка и предотвратява пристъпите.

Ефективността и добрата поносимост на LEV са добре известни от многобройните проучвания при възрастни пациенти. През последните години в достъпната литература се увеличават и проучванията очертаващи мястото на LEV в лечението на епилепсията в детска възраст. Фармакокинетиката на LEV е по-различна при деца. Той се резорбира бързо и постига пикова плазмена концентрация за около 1,4 часа след орален прием. По малко от 10% се свързва с плазмените протеини, а метаболизмът му е независим от системата цитохром Р450, поради което не взаимодейства с други медикаменти. Стабилна серумна концентрация се постига след 2 дни при двукратен прием на приложение. Времето му на полуживот, както и на елиминиране, е по-късо в сравнение с това при възрастни. Това предопределя по-голяма дневна доза (съобразена с телесната маса) в сравнение с възрастните. При деца се стартира с доза 10 мг/кг.т с последващо покачване през 3-4 дни с по 10 мг/кг.т до максимално 60 мг/кг.т./24ч. Фармакокинетиката му е линейна и не води до акумулиране при фракционирано приложение. (16; 8; 12). Изключително удобство за приложението на LEV в детcка възраст е появата му в сиропна форма, но за съжаление в момента в България тя не се внася. Вариантът за парентерално приложение (концентрираният разтвор е 100mg/ml) разкрива алтернатива при затруднен орален прием, евентуално при епилептичен статус.

Keppra XR e таблетна форма на levetiracetam с удължено действие с еднократно дневно приложение. Обобщени резултати от различни проучвания за ефективността и безопасността на тази форма бяха представени на годишния конгрес на American Epilepsy Society (AES), проведен в края на 2008 година. Keppra XR бе одобрен от FDA през септември 2008 г. като допълваща терапия при болни >16 години с парциални пристъпи. Нови данни от мета-анализ показват, че при пациентите, които приемат Keppra XR, се наблюдават по-малко негативни странични реакции от страна на нервната система, отколкото при двукратно дневно приложение на levetiracetam. Проведените мета-анализи на фаза 3 клинични проучвания, с цел да сравнят поносимостта на Keppra XR с levetiracetam с двукратно дневно приложение, доказват ефективността на формата с удължено действие, както по отношение на парциални, така и на генерализирани епилепсиии. По-малко са неблагоприятните странични ефекти при прилагане на Keppra XR отколкото на обикновения LEV. Пациентите на Keppra XR веднъж дневно са имали сигнификантно по-ниска честота на неблагоприятни странични ефекти от страна на нервната система (главоболие, сомнолентност и световъртеж). В същата група са регистрирани по-ниска честота за психиатрични нарушения (нервност, неспокойство и депресия) и нарушения на метаболизма.

Може да се каже, че водеща роля за снижаване границата на приложение на медикамента от 16 на 4 години изигра мултицентровото проучване на Glauser T. A. et al., – двойно сляпо, плацебо-контролирано приложение на LEV като добавъчна терапия при деца с парциална епилепсия. Резултатите са категорични – снижение честотата на пристъпите с над 50% при 44,6% от третираните с LEV, спрямо 19,6% за плацебото. Почти 7% са с пълно купиране от медикамента, спрямо 1% за плацебото. LEV се използва, както при симптоматични, така и при идиопатични епилепсии. Приложен при 110 деца с рефрактерна епилепсия, от които 21 под 4 год. LEV показва ефективност (намаляване на пристъпите с повече от 50%) в 39%, а напълно свободни от пристъпи са 9%. По-добра е ефективността при локализационно свързаните епилепсии – 58% респондери, спрямо 37% при генерализираните. Lagae L. et al., отчитат намаляване честотата на пристъпите с над 50% при 47% от деца с рефрактерни възрастово свързани епилептични синдроми, като повлияването, е както при парциалните, така и при генерализираните пристъпи. Подобни са резултатите за ефективност и поносимост при приложение на LEV в детска възраст и на други автори – Opp et al. – мултицентрово проучване ефекта на LEV при рефрактерни епилепсии у деца в Германия, Rosenfeld WE et al. – LEV като добавъчна терапия при деца с генерализирана епилепсия, Wu XY – LEV като добавъчна терапия при деца с рефрактерна парциална епилепсия и др. Впечатляващи са резултатите от мащабно проучване върху 102 деца с рефрактерна епилепсия – 56 момчета и 46 момичета на средна възраст 96.00 ± 31.15 месеца, получили LEV като добавъчна терапия. При 45.1% се отчита над 50% редукция на пристъпите, а при 15.6% – пълна свобода от пристъпи. Редукция с повече от 50% има при 58.3% от пациентите с парциални пристъпи, при 32% от тези с генерализирани пристъпи и при 17.6% при тези с парциални и генерализирани пристъпи. Поносимостта е била много добра.
Медикаментът повлиява също миоклонични епилепсии, които са съществен проблем в детска възраст. Съобщава се за редукция на пристъпите с повече от 50% при 58,3% спрямо 23,3% от плацебо групата, а напълно свободните от миоклонични пристъпи са 25% спрямо 0,5% при плацебото.
Използването на LEV като монотерапия в детската възраст също е доказано ефективно и с добра поносимост. 80,6% от децата с монотерапия с LEV имат редукция на пристъпите над 50%, а 70,9% са свободните от пристъпи.

С натрупване на повече клиничен опит постепенно се снижи границата на приложение на леветирацетам до деца над 4 годишна възраст. От 2008 година Keppra (levetiracetam) на UCB получи одобрение от FDA за нова индикация за приложение – като допълваща терапия при парциални пристъпи при деца на възраст от един месец до четири години. Положителното становище на FDA е основано на положителни резултати от третото поредно двойно-сляпо, рандомизирано, многоцентрово, плацебо-контролирано фаза 3 клинично изследване, с цел установяване ефективността и безопасността на Keppra (20-50 mg/kg дневно) при 116 деца на възраст от един месец до четири години с рефрактерни парциални пристъпи. Преди започване на терапията, децата са имали поне два парциални пристъпа седмично, въпреки приложението на един или комбинация от два други антиепилептични медикаменти. Данните сочат, че LEV намалява сигнификантно честотата на парциалните пристъпи поне с 50% при 43.1% от изследваните, в сравнение с 19.6% в контролната плацебо-група. Медикаментът е толериран добре, като най-честите нежелани странични ефекти в активната група са сомнолентност (13.3% срещу 1.8% в контролната група) и раздразнителност (11.7% срещу 0%).

Напоследък все по-често в проучванията се включва по-малката възраст. Така Patricia Krief съобщава резултати от приложението му при 28 пациента на възраст от 2 седмици до 22 месеца. При средна доза на медикамента 39 мг/кг.т/24 ч. По-голямата част от наблюдаваните са приемали освен това от един до два други антиепилептични медикамента. Редукцията на пристъпите се отчита в 54%, като напълно свободни от пристъпи са 14%. По-добра е ефективността при децата с генерализирани епилепсии. Незначими странични ефекти са отчетени само при 2 пациента. Подобни са и резултатите при 111 наблюдавани от Piña-Garza JE et al. деца на възраст от 0 до 4 години с рефрактерни парциални пристъпи. При 43,6% е налице редукция на пристъпите с над 50%, спрямо 7,1% в плацебото.

Поносимостта към LEV е добра. Той не се свързва с когнитивно увреждане или лекарствено-индуцирано наддаване на тегло, но рядко се регистрират поведенчески нежелани реакции при някои пациенти. Те се наблюдават най-вече при предшестваща анамнеза за подобни проблеми у пациента. При малка част от пациентите се описва зачестяване на пристъпите, което би могло да се ограничи при по-бавно титриране.

В заключение може да обобщим, че благодарение на добрия фармакокинетичен профил, отличната ефективност и поносимост, удобните форми за приложение, LEV днес е сред предпочитаните за употреба и в детска възраст антиепилептични медикаменти от ново поколение.

468×60 – bottom

Подобни

Оставете коментар

Вашият имейл адрес няма да бъде публикуван. Задължителните полета са отбелязани с *

728×90 – bottom