Брой 3/2016
Доц. д-р И. Николова, гл. ас. Ю. Войников, ас. Л. Маринов
Фармацевтичен факултет, Медицински университет – София
Шизофренията е психично заболяване с изключително комплицирана невробиология, характеризиращо се с променено мислене, социална изолация и психотични състояния. Симптомите на шизофренията са:
• позитивни – халюцинации, променено мислене (делюзии, налудности);
• негативни – липса на чувство за удоволствие, липса на мотивация, социална изолация, лабилна емоционалност и бедност на речта и мисленето;
• когнитивни – нарушена когнитивна функция, невъзможност за вземане на решения и планиране; дезорганизация на речта; загуба на логичност в речта
Антипсихотиците повлияват позитивната симптоматика, подобряват когнитивната функция и моторните умения, съсредоточеност и работна памет. Повлияват норадренергичните, допаминергични и серотонинови неврони в ЦНС, респ. имат допаминолитично, адренолитично, холинолитично и хистаминолитично действие, проявено в различна степен при отделните представители. Атипичните невролептици имат по-голям афинитет към серотониновите рецептори (5-НТ2А антагонисти) и осигуряват по-продължителен антипсихотичен ефект.
Всички антипсихотици са антагонисти на постсинаптичните допаминови рецептори и това е основната теория, обясняваща аптипсихотичните им ефекти. Тази теория се подкрепя от факта, че лекарство-предиквикана психоза се наблюдава в много висока степен при лекарствата, повишаващи нивата на допамин в синапса, като кокаин, амфетамини и L-dopa. Тази теория има и недостатъци, тъй като не обяснява когнитивния дефицит и психомиметичните ефекти, следствие активацията на други пътища, като например d-lysergic acid, която е 5-НТ2 агонист и предизвиква психози. Едно от обясненията, че II-ра генерация (атипични с прототип клозапин) предизвикват по-рядко екстрапирамидни ефекти е, че тези лекарства дисоциират от D2 рецепторите по-бързо в сравнение с типичните антипсихотици. Друга характеристика на II-ра генерация антипсихотици е, че някои от тях, като ziprasidone, quetiapine и clozapine са 5-НТ1А агонисти, което повишава освобождаването на допамин в префронталния кортекс и намалява освобождаването на глутамат.
Антипсихотиците се разделят на 3 генерации. Първа генерация още се наричат невролептици, тъй като предизвикват невролепсия – психомоторно забавяне, емоционално успокоение и афективно безразличие.
Висок риск от неврологични НЛР
II-ра генерация – атипични
серотонин/допамин (5HT2A/D2) антагонисти, бърза дислокация от D2 рецепторите, 5HT1A агонизъм
• Clozapine
• Loperidone
• Olanzapine
• Quetiapine
• Risperidon
• Ziprasidone
• Asenapine
• Iloperidone
• Lurasidone
Висок риск от метаболитни НЛР
II-ра/III-та генерация – атипични
допамин парциални агонисти
• Aripiprazole
• Aripiprazole
Някои автори го отделят като III-та генерация, други го отнасят към II-ра. Aripiprazole се свързва с редица ЦНС рецептори:
• Парциален D2 агонист
• Парциален 5-НТ1А агонист
• 5-НТ2А антагонист
Парциален агонист на D2 рецепторите означава, че се свързва с рецепторите, но предизвиква по-слаб ефект от този на ендогенния медиатор допамин. Aripiprazole модулира невротрансмисията в допаминергичните пътища (главно мезолимбичния и мезокортикалния път), което води до намаляване на позитивната симптоматика. Едно от обясненията на механизма на действие на aripiprazole при шизофрения е способността му да повишава допаминергичната активност от субнормална до нормална активност в мезокортикалния път. Aripiprazole има по-добър профил на безопасност и поносимост в сравнение с другите атипични антипсихотици. Aripiprazole има минимални ефекти върху телесното тегло и по-рядко предизвиква метаболитни нарушения. Aripiprazole предизвиква екстрапирамидни нежелани ефекти в еднаква степен както останалите атипични антипсихотици.
В последните години е установено, че атипичните антипсихотици не превъзхождат по ефикасност типичните (1-ва генерация, невролептици) антипсихотици.
Атипичните антипсихотици са с намалената или липсваща екстрапирамидна симптоматика, липса на късно проявена дискинезия, не променят нивото на пролактина, повлияват когнитивните и негативни симптоми и проявяват ефикасност при резистентни пациенти.
Терапията на шизофренията се разделя на:
• остра – терапия на психотичните епизоди/ажитация
• хронична – предотвратяване на релапс и подобряване на психо-социалната функция.
Антипсихотиците са ефективни и при мания, смесени състояния и биполярна депресия.
Фармакологични ефекти на антипсихотиците:
• Антипсихотичен ефект – премахват халюцинациите, налудностите, страха и натрапливите мисли и възприятия. Невролепсия означава потиснати поведенчески реакции (невролептиците потискат психическата и физическа възбуда); каталепсия – потисната двигателна активност при запазен тонус на мускулатурата. Фенотиазините потискат предимно моторната активност. Бутирофеноните имат изразен антидопаминергичен ефект и бързо настъпващ антипсихотичен ефект.
• Антипсихотиците и в частност фенотиазините потенцират действието на аналгетици, общи и местни анестетици. Прилагат се за премедикация преди хирургична интервенция.
• Симпатолитичен ефект – понижават кръвното налягане, особено изразено при лечение с фенотиазини.
• Холинолитичен и антихистаминен ефект
• Антиеметичен ефект, поради блокиране на D2 допаминовите рецептори в хипоталамуса.
Предимства и недостатъци на дългодействащите инжекционни антипсихотици
Предимства:
• Фиксирани визити между лекар и пациент
• Намален риск от релапс и хоспитализация
• Стриктно придържане към терапията
• Лесно разпознаване между липса на отговор и непридържане към терапията
• Постигане на по-стабилни плазмени концентрации в сравнение с пероралната терапия
• Намален риск от случайно или преднамерено предозиране
• Избягване на метаболизъм при първото преминаване през черния дроб
• По-малко и по-редки пикове в плазмените концентрации и намалени НЛР
Недостатъци:
• Бавно титриране на дозата
• Повече време е необходимо за достигане на стационарни плазмени концентрации
• По-малка флексибилност при титриране на дозата
• По-бавно отшумяване на нежеланите ефекти
• Болка на мястото на инжектиране
• Излив на лекарството в подкожието или кожата може да предизвика дразнене и лезии
• Допълнително финансово натоварване за пътуване до клиниката
• Дългодействащият инжекционен Risperidone трябва да се съхранява в хладилник
Дългодействащите инжекционни антипсихотици са подходящи при пациенти, които не следват пероралната терапия, новодиагностицирани пациенти, пациенти с тежка симптоматика, пациенти с пристрастявания към други субстанции, пациенти с когнитивни нарушения и такива с негативно отношение към употребата на лекарства.
Ефикасността на новите (ripiprazole, olanzapine, paliperidone и risperidone) е еднаква с тази на по-старите дълго-действащи антипсихотици (haloperidol,fluphenazine, flupenthixol).
Практически съвети
• Aripiprazole monohydrate трябва да се приема поне 2 седмици заедно с перорален aripiprazole.
• Aripiprazole lauroxil трябва да се приема поне 3 седмици заедно с перорален aripiprazole.
• Olanzapine pamoate не е необходимо да се приема заедно с перорален olanzapine. Има малък риск (0.07%) от развитие на постинжекционен синдром – седация, обърканост, възбуда, тревожност, агресия, замаяност, атаксия, есктрапирамидна симптоматика. След поставянето на инжекцията, пациентът трябва да бъде наблюдаван от медицински специалист в продължение на 3 часа.
• Paliperidone palmitate не е необходимо да се приема заедно с перорален paliperidone. В рамките на първата седмица се инжектират 2 отделни натоварващи дози.
• Тримесечният paliperidone palmitate (PPM–3) се прилага само на пациенти, които са получавали месечния paliperidone palmitate инжекции в продължение на поне 4 месеца. PPM–3 се прилага 4 пъти годишно и е най-дългодействащият от всички инжекционни антипсихотици.
• Risperidone microspheres трябва да се приема поне 3 седмици заедно с перорален risperidone.
Нежелани ефекти на антипсихотиците
Нежеланите ефекти на типичните антипсихотици засягат ЦНС, терморегулацията, сърдечно-съдовата система, ендокринната система; при продължителна употреба създават риск от тардивна дискинезия и невролептичен злокачествен синдром. Атипичните антипсихотици проявяват по-висок риск от метаболитни нежелани ефекти като дислипидемия, хипергликемия, повишаване на телесното тегло.
1)Неврологичните нарушения се проявяват с остри, като моторни заболявания, като акатизия, дистония, паркинсонизъм и тардитивни неврологични нежелани ефекти като тардитивна дискинезия и периорални движения.
• Акатизията се изразява в „невъзможност да стоиш спокойно“ и обикновено се проявява 5 дни след началото на терапията. Акатизия се наблюдава не само след прием на типичните антипсихотици, но и след прием на quetiapine и aripiprazole. Терапията на акатизията включва намаляване дозата или промяна с друг антипсихотик, прием на бета блокери (propranolol) или бензодиазепини (clonazepam).
• Острата дистония се проявява като интермитентни или продължителни контракции на мускулите на езика, лицето, врата и гърба. Проявява се в първите 5 дни след приемане на антипсихотика и се дължи на остър D2 антагонизъм. Под най-висок риск от остра дистония са млади пациенти, третирани с високи дози високо потентни антипсихотици като haloperidol и fluphenazine. Острата дистония бързо се повлиява от антипаркинсонови лекарства.
• Най-изразени са екстрапирамидните нарушения, проявени с акинезия, брадикинезия или намалена двигателна активност, масковидно лице, микрография и тремор, означавани като псевдопаркинсонизъм или лекарство-индуциран паркинсонизъм. Екстрапирамидната симптоматика се дължи на окупиране на над 78% от допаминовите рецептори. Haloperidol предизвиква в най-висока степен екстрапирамидна симптоматика. Съществува пряка корелация между антипсихотичния и паркинсоноподобния ефект на допаминовите антагонисти. Терапията на паркинсонизма включва намаляване на дозата, но трябва да се има предвид, че паркинсонизъм може да се прояви и при най-ниската терапевтична доза. В тези случаи се налага включването на антихолинергични лекарства (trihexyphenidil, benztropine, biperiden) или amantadine. Антихолинергичните лекарства, от своя страна, предизвикват нежелани ефекти, като когнитивни нарушения, делириум, хипертермия (особено при възрастни пациенти), сухост в устата, нарушено виждане, глаукома, констипация, илеус и задръжка на урина.
• Антихолинергичният ефект се проявява със запек, задръжка на урина, сухота в устата, нарушена акомодация за близко виждане. При продължителна употреба на І-ва генерация антипсихотици се развива тардивна дискинезия – състояние, при което има анормални неволни движения на ръцете, устните, челюстта и езика.
2) Сърдечно-съдови нарушения. Прояви на ортостатична хипотония, поради алфа адренергичната блокада; към този ефект се изработва толеранс след 2-4 месеца. Настъпват промени в ЕКГ, изразени с повишена честота на сърдечните съкращения, равна Т-вълна и депресия на ST сегмента. Удължаването на QT- и PR-интервалите е клинично важна промяна, свързана с риска от камерна аритмия, и е характерна за Haloperidol и Thioridazine.
3) Повишаване на телесното тегло е характерно за антипсихотиците, макар че точният механизъм за това не е изяснен. Засега се свързва с антихистаминния, антимускаринов и антисеротонинов ефект. Настъпват промени в липидния профил с повишаване на общия холестерол и триглицеридите. Olanzapine в най-висока степен повлиява липидния метаболизъм и създава риск от развитието на метаболитен синдром (диабет, повишен холестерол и затлъстяване).
4) Увредената терморегулация и пойкилотермията е сериозен нежелан ефект. Може да настъпи хиперпирексия при физическо натоварване или хипотермия при студено време.
5) Ендокринни нарушения. Намалено либидо във връзка с инхибираната продукция на тестостерон и естроген. Повишеното ниво на пролактин причинява галакторея при 57% от жените и менструални нарушения или аменорея до 97%; гинекомастия и галакторея – при мъжете. Невролептицити, risperidone и paliperidone най-често предизвикват хиперпролактинемия. Olanzapine и Quetiapine не повлияват нивото на пролактина.
6) Продължителната употреба на невролептици може да причини при 1% от случаите злокачествен невролептичен синдром – тежка мускулна ригидност и акинезия, промяна в съзнанието, хипертермия и нестабилност. Най-често възниква след лечение с типичните антипсихотици, инжекционните и депо формите и при дехидратация. Приема се, че атипичните невролептици не причиняват такива усложнения.
7) Други нежелани ефекти. Възможен е гърч при приемане на висока доза, при бързо инжекционно въвеждане или в началото на лечението. Възможно е възникването на холестаза, ретенция на урината или преходна левкопения.
