Брой 3/2015
В ПОМОЩ НА ФАРМАЦЕВТИТЕ
Aс. Т. Попова , Проф. д-р В. Петкова,
Доц. д-р М. Димитров, Доц. д-р И. Николова,
Гл. ас. Ю. Войников
Фармацевтичен факултет, Медицински университет – София
Въведение
Шизофренията е хронично рецидивиращо психическо разстройство, характеризиращо се с нарушение на мисловните процеси и емоционалните реакции, водеща до нарушаване на психичната дейност, обезличаване характера на индивида и влошена приспособимост към трудовите и социалните условия. Симптомите, които доминират в острите епизоди на заболяването включват халюцинации, променено мислене и реч, налудничави идеи, абнормално поведение – стереотипно и често агресивно. С напредване на заболяването се появяват и други симптоми като анхедония, социална изолация, липса на мотивация, емоционално притъпяване, когнитивен дефицит, засягащ вниманието и паметта. Симптомите обикновено започват да се проявяват в млада възраст, като заболяването засяга около 1% от световната популация. Етиологията на шизофренията не е известна, въпреки че е възможно да има генетична зависимост.
Средната очаквана продължителност на живота на хората с шизофрения е с 12 до 15 години по-малко, отколкото при хората, които не страдат от заболяването, в резултат на увеличени проблеми с физическото здраве и на по-висок процент на случаите на самоубийство (около 5%).
При болните с шизофрения обикновено е налице увеличена допаминова активност в мезолимбичната пътека на мозъка и съответно основното поддържащо лечение е прилагане на антипсихотично лекарство, което потиска главно дейността на допаминовите (а понякога и на серотониновите) рецептори. Вероятността от развиване на злоупотреба с психоактивни вещества е доста голяма – почти 50% и затова психотерапията, както и професионалната и социална рехабилитация, също са важни средства за лечението. При повечето сериозни случаи, когато болният представлява риск за себе си или за други хора, може да е необходима и принудителна хоспитализация.
Изборът на антипсихотично лекарство се основава на оценка на ползите, рисковете и разходите. Все още е спорно кой клас лекарства е по-добър – типичните или атипични антипсихотици – и двата класа споделят общи механизми на действие. Най-съществената разлика при тях е в нежеланите лекарствени реакции (НЛР), които те предизвикват. Голяма част от антипсихотичните лекарства се асоциират с екстрапирамидни НЛР, докато атипичните антипсихотици се характеризират със значително напълняване, диабет и риск от развиване на метаболитен синдром.
Степен на съгласие при антипсихотична терапия
През 90-те години на миналия век, е постигнат значителен напредък в лечението на шизофренията и биполярното разстройство. Въведени са и първите атипични антипсихотици, които осъществяват ефективно фармакологично лечение на шизофрения и водят до подобрени профили на нежелани събития. Въпреки че този терапевтичен напредък води до своеобразна революция при лечението на шизофрения и други психотични разстройства, ефективността им в реални условия продължава да бъде значително по-ниска от ефикасността, показана в контролираните проучвания. Основен фактор, допринасящ за понижаване на ефективността, е липса на съгласие на пациента да следва назначената терапия. Пациентското съгласие обхваща спазване на лекарските предписания, приемане на предписаните лекарства и стриктно съблюдаване на плана за здравни грижи. Частичното одобрение при спазването на предписаните лекарствени схеми излагат пациента на риск от клинично влошаване, рецидив и повторна хоспитализация.
Редица изследвания са показали, че разходите, свързани с психични заболявания са високи и всеобхватни и следователно трябва да се положат усилия в посока подобряване сътрудничеството на пациента, защото съгласието повишава ефикасността на терапията и тя става по-рентабилна. Чрез множествен регресионен анализ е установена статистически значима връзка между пациентското съгласие и последствията от симптома. Weiden и колектив са изследвали връзката между съгласието и риска от повторна хоспитализация. Те установили, че дори малки пропуски в терапията (1-10 дни), повишават вероятността от хоспитализация двукратно, докато по-големите пропуски в лечението (≥30 дни) увеличават 4-кратно вероятността от хоспитализация. По същия начин, McEvoy и колектив изследвали пациенти с шизофрения в болница за ветерани. Тези пациенти, които преди това не са следвали назначената им терапия, имали по-дълъг болничен престой, в сравнение с пациентите, които били определени като придържащи се към терапията.
Няколко проучвания са оценили икономическото въздействие на съгласието на пациента по отношение използваните ресурсите. Svarstad и колектив провеждат натуралистично изследване, което показва, че нерегламентираната употреба на антипсихотични лекарства води до значително по-високи нива на хоспитализация, в сравнение с регламентираната употреба (42% спрямо 20%; р<0.001), по-високо средно време за престой в болницата (16 дни срещу 4 дни) и по-високи средни разходи за хоспитализация (US $ 3992 срещу US $ 1048). Gilmer и колектив проучват въздействието на пациентското несъгласие при лечението с антипсихотици върху здравеопазването и констатират, че степента на психиатрична хоспитализация е по-ниска за пациентите, одобряващи (14%), отколкото за тези, неодобряващи (35%) терапията. Освен това разходите на болниците за пациенти с нон-комплайънс са 3 пъти по-високи от тези за пациенти, одобряващи терапията ($ 3,413 срещу $ 1,025).
Съгласие на пациента при предписване на нетипични антипсихотични средства и асоциирането му с риск от хоспитализация, самоубийство и смърт
Антипсихотичното лечение е основен компонент за управление на симптомите на шизофрения, като в повечето случаи се препоръчва поддържащо лечение. Без подходящо лечение, пациенти с шизофрения често имат хронични и/или рецидивиращи симптоми на остра психоза. От 2005 г. Канадската психиатрична асоциация препоръчва употребата на атипични антипсихотици като първа линия на лечение в случаите, когато нелекувани до момента пациенти са особено чувствителни към екстрапирамидни и седативни странични ефекти на конвенционалните антипсихотици. Въпреки това, има много доказателства, че ефективността на атипични антипсихотици може да бъде ограничена в практиката, тъй като пациентите не следват правилно предписаното им лечение или има частично неодобрение (пропускане на доза).
Фактори, асоциирани с различни причини за прекратяване приема на антипсихотични лекарства
През последните години, измерването на ефективността на терапията с антипсихотици при шизофрения е получило голямо внимание от клиницисти и изследователи. Няколко изследвания, включително Клинични Антипсихотични Изпитвания на Ефективността на Интервенциите (CATIE) (Lieberman et al., 2005), използват времето за прекратяване на антипсихотичната терапия като глобален индекс за антипсихотична ефективност, защото то отразява както преценката на лекаря, така и тази на пациента за ефикасността на лекарството, безопасността и неговата поносимост. Не е ясно обаче, дали получените резултати от CATIE и последващите изследвания, използващи същата мярка за изследване на резултатите, могат да бъдат показателни при обичайните условия за лечение на шизофрения, тъй като няколко нефармакологични променливи, които могат да засегнат ефективността на лечението, не са системно анализирани.
Предишни изследвания доказват, че нефармакологични фактори, като честота на психиатрични посещения и одобрението на пациентите на програмата на лечение, може да повлияят върху времето на прекъсване приема на антипсихотици. Тази находка предполага, че други фактори, свързани с организацията и стила на специфична система за медицински грижи, могат да бъдат от значение за ефективността на лечението. Това може да бъде от особено значение в страни, където системата за здравни грижи е тясно свързана с общността, както е в Италия.
Степента и причините за прекъсване на антипсихотичната терапия при пациенти с шизофрения в натуралистична постановка на здравни грижа е комплексен феномен, който не е все още напълно изяснен. Въпреки че е докладвано, че специфичното фармакологично лечение играе известна роля, други фактори, свързани с качеството и количеството на здравни грижи, са от първостепенно значение. Анализ на ролята на тези фактори върху скоростта на преустановяване на лекарствената терапия, следва да бъде извършвано при всяко проучване за антипсихотична ефективност на лечението на шизофрения в “ реалния свят “.
Анализ на факторите, влияещи върху спазването на антипсихотичното лекарствено лечение при шизофрения
Основното лечение на шизофрения и други шизофрено-подобни състояния е антипсихотичната терапия. Засега са налични противоречиви доказателства за разликата в ефикасността между по-старите, „типични“ или първо поколение антипсихотици (FGA) и новите, „атипични“ или второ поколение антипсихотици (SGA). С изключение на клозапин, мащабни и значими клинични изпитвания, като CATIE, CUtLASS или EUFEST са показали, че от гледна точка качеството на живот и двата класа лекарствени продукти водят до странични ефекти, като FGAs обикновено се свързват с двигателни и ендокринни нарушения, докато атипичните лекарства са по-често свързани с метаболитни и сърдечносъдови усложнения.
Проведени вече проучвания са установили, че средната степен на придържане към терапията е около 40-60%, въпреки че тя варира широко в различните проучвания, като някои отчитат, че между 75% и 90% от пациентите започват да не се придържат към терапията в рамките на 1-2 години след изписване от болницата. Субоптималното придържане е свързано с продължителността на стационарно лечение и по-слабо изразената симптоматика на болестта, което е определено като най-силен индикатор за рецидив при пациенти с първи епизод на психоза. Дори и малки пропуски в антипсихотичния режим за няколко дни могат да окажат значително въздействие върху появата на рецидив, особено при пациенти със скорошна поява на психоза.
Разработването и прилагането на подходящи процедури за подобряване придържането на пациента към терапията се оказва предизвикателство. Липсата на всеобщо приети критерии пречи за оценка на съгласието на пациента, но се счита, че приемът на лекарствата, както са предписани през 75-80% от времето, за приемливо ниво на спазване на терапията.
В съвременната литература са застъпени два основни типа метода на оценка за степента на придържане на пациента към терапията – обективен и субективен. Обективната оценка включва директно измерване на някои показатели, например концентрации на лекарството в кръвта или урината. Въпреки, че този метод на оценка е относително по-надежден, той има някои недостатъци – висока себестойност и предоставя единствено моментна представа за поведението на пациента. Това поведение може да варира от ден за ден и е необходимо да се изследва в продължение на години. Въпреки това, този вид оценка за съгласието на пациента има предимство при отчитане на индивидуалните фактори като пол, тегло и др. Пряко наблюдение на приема на лекарството е също така възможно, въпреки че този метод изисква повече ресурси и мониторинг на участниците в изследването. Поради логистични причини, рядко се използва при изследване степента на придържане към терапията. Други обективни оценки включват отброяване на приетите таблетки – прост и по-популярен метод, макар и често потенциален обект на умишлено манипулиране и неумишлени действия, като например използването на повече от един флакон с таблетки или случайно отстраняване на празен флакон. Все по-често се използват нови електронни системи за наблюдение, като Medication Event Monitoring System (MEMSs), способни да отчетат времето и честотата на отваряне капачката на флакона. Тези системи обаче не могат да отчетат момента на приемане на лекарството и така могат да доведат до неверни данни, когато не се използват в съответствие с инструкциите, напр. при оставяне капачките отворени за дълги периоди от време. Електронни фармацевтични досиета по подобен начин са били използвани, но и те не могат да дадат достоверна информация за реалното приемане на лекарствата и придържането към терапията. Субективните оценки остават най-често използвания метод, като 75% от наличните в литературата проучвания са базирани на най-малко един от изброените критерии – информация от пациент, лекар или семейство/настойник. Въпреки големия брой различни инструменти за отчитане на субективните методи за оценка на придържането на пациентите към терапията, лесното им използване, приложимост и рентабилност, все още съществуват методически ограничения при тяхното използване. Сред основните недостатъци на субективните методи на оценка са липсата на валидирани инструменти, отсъствие на детайлно описание на критериите за оценяване в публикациите, както и достоверност на данните. Освен това, субективните мерки са предразположени към надценяване степента на придържане на пациента към терапията, пристрастия от страна на пациенти и близки, както и подценяването от клиницистите по отношение непридържането към терапията. Всяко една субективна оценка има лимитиращи фактори и затова се правят опити да се съчетават няколко методи, за да се подобри качеството на оценката.
Ниските равнища на оптимално придържане на пациента към терапията стимулират изследвания в областта на проследяване влиянието на възможните фактори върху поведението на пациента, в опит да се повиши степента на пациентското съгласие. За съжаление обаче, само малък брой фактори са идентифицирани досега. В редица публикации тези фактори са обособени в три категории: от страна на пациента, околната среда и свързани с лекарствената терапия. Положителните нагласи на пациентите по отношение на лекарствата, очакваните ползи от лечението и разбирането и осъзнаването на заболяването са индикатори за по-добро придържане към терапията. Факторите, свързани със заобикалящата индивида среда, засега не са така обстойно изследвани. Добрата връзка със здравните специалисти, по-голямата подкрепа от семейството или участие на пациента в плана за лечение, често прогнозират подобрено придържане към терапията. От страна на лекарствената терапия, фактори влияещи върху придържането към терапията са: път на приложение на лекарството, брой лекарства, сложност на лекарствения режим и др. Интересно е да се отбележи, че проявата на страничен ефект, свързан с антипсихотичната терапия, не корелира директно със спиране на терапията от страна на пациента, което прави субективните методи на оценка още по-противоречиви.
Перорални срещу парентерални антипсихотични лекарства с изменено освобождаване за лечение на шизофрения
Поддържащото лечение с антипсихотични лекарства е много ефективно за редуциране проявите на пристъпи при хора с шизофрения. За съжаление, пероралната терапия крие риск от по-високи нива на неспазване на лекарствената терапия – при 42% от пациентите. Въвеждането на второ поколение антипсихотични лекарства поражда надежди за подобрен пациентски комплайънс, поради по-малкото странични ефекти, по-специално намаляване на екстрапирамидните НЛР. Въпреки това, множество проведени епидемиологични анализи показват, че неспазването на терапията при прилагане на второ поколение антипсихотици е не много по-различно от прилагането на други групи лекарства.
Парентералните антипсихотични лекарства с изменено освобождаване имат безспорни предимства за превенция от повторна проява на симптомите на болестта, защото приемът на лекарството е гарантиран. Независимо от това, поради различни причини, като например отказ от пациентите или резерви в психиатри, в някои страни (напр. САЩ) антипсихотичните лекарства с изменено освобождаване са рядко изписвани, докато в други страни (Великобритания) те се прилагат с по-голяма честота. Според проучване сред германските психиатри на по-малко от 36% от пациентите е било предлагано антипсихотично лечение с лекарствени продукти с изменено освобождаване.
Освен това, съществуващите доказателства за това дали наистина парентералните лекарствени форми с изменено освобождаване редуцират появата на пристъпи, засега са несигурни. Докато ранни мета-анализи от Davis и колектив (1994) доказват значителното предимство на парентералните форми с изменено освобождаване, в сравнение с пероралната терапия, кохортни проучвания на различни парентералните форми с изменено освобождаване не са намерили убедителни разлики в сравнение с пероралната терапия. Въпреки това, тези прегледи и изследвания, включващи краткосрочни проучвания при хоспитализирани пациенти, са с продължителност само няколко седмици, което е в полза на пероралната терапия, тъй като в болниците лекарства обикновено се прилагат от медицински сестри, което води до подобряване спазването на пероралната терапия. Следователно, амбулаторните условия са по-подходящи за изследване ефективността на депо-антипсихотици. Освен това, краткосрочните проучвания не са достатъчно адекватни, за да разгледат активността на лекарствените продукти с изменено освобождаване, защото пристъпите обикновено не се проявяват веднага след спиране на лекарството, а често със закъснение от няколко месеца.
За да се направи едно ефективно сравнение между пероралната и парентералната терапия с лекарствени форми с изменено освобождаване е необходимо да се проведат рандомизирани клинични проучвания, които да включват интрамускулно прилагане на антипсихотични лекарствени форми с изменено освобождаване и перорална терапия с антипсихотични лекарства при хора с шизофрения или свързани с нея нарушения. Тъй като при хората с шизофрения често появата на пристъп не се проявява веднага след спиране на лекарството, е необходимо включване в изследването само на дългосрочни проучвания (с продължителност поне една година или по-дълги). В допълнение, се препоръчва включване само на амбулаторни изследвания. В болнични условия придържането на пациента към назначената перорална лекарствена терапия е улеснено, тъй като медицинските сестри раздават лекарствата индивидуално на всеки пациент, което прави умишленото или случайно забравяне на приема на лекарството от пациента по-трудно. В резултат на рандомизирани проучвания, отговарящи на заложените критерии (Arango, 2005; Barnes, 1983; Del Guidice, 1975; Falloon, 1978; Gaebel, 2010; Hogarty, 1979; Li, 1996; Potapov, 2008; Rifkin, 1977; Schooler, 1979), е установено и доказано значимо предимство на интрамускулната антипсихотична терапия с лекарствени форми с изменено освобождаване, в сравнение с пероралната, при пациенти, страдащи от шизофрения.
