Брой 3/2019
Доц. д-р Г. Петрова, д.м., Проф. д-р П. Переновска, д.м.н, Д-р Д. Митева, Д-р В. Папочиева
Клиника по педиатрия, УМБАЛ “Александровска“ ЕАД
Катедра по педиатрия, Медицински Университет – София
В педиатричната практика термините дифузно белодробно заболяване и интерстициални белодробни заболявания се използват като синоними, въпреки че много от тези заболявания не засягат само интерстициума (1). В англоезичната литература са обединени под абревиатурата The ChILD syndrome (Child Intestitial Lung Disease) като включват дифузни инфилтративни белодробни заболявания, дифузни паренхимни белодробни заболявания и интерстициални пневмонити. За краткост ще използваме ДИБЗ (детски интерстициални белодробни заболявания).
ДИБЗ са разнородна група от над 200 редки заболявания, повечето изключително засягащи детската възраст, със значителен процент на смъртност у засегнатите пациенти (2-4). Въпреки че липсват точни данни, счита се, че ИБЗ се срещат в около 0,13-16,2 случая на 100 000, което е значително по-малко от данните за възрастни – 60-80 пациента на 100 000 лица (5-8). Поради тези причини все още липсват големи рандомизирани клинични проучвания, от които да се изградят прецизни ръководства за поведение. Последните, които са налични са на база експертни становища. Знае се, че в основата на развитието на ДИБЗ е увреда в алвеоларния епител, след която се наблюдава нарушено възстановяване. Преди 15 години световни експерти се събират и създават работна група за ДИБЗ. Публикуваният консенсус от тази група акцентира на няколко момента – най-често тези заболявания се диагностицират преди 2-рата година на детето, а също така нозологичните групи са различни при децата под и над 2 години (9). В първата група влизат: дифузни нарушения в развитието (като например ацинарна дисплазия и вродена алвеоларна дисплазия); нарушения в растежа с дефект на алвеоларизацията (като при белодробна хипоплазия); специфични заболявания с неясна етиология (белодробна интерстициална гликогеноза (БИГ) или невроендокринна клетъчна хиперплазия (НЕХ)) и заболявания, свързани с дефект в синтеза и/или клирънса на сърфактанта (генетични заболявания като дефицит на сърфактант протеин В и други).
Втората група заболявания са подразделени на системни заболявания (имуномедиирани колагенози, васкулити, болести на натрупването, засягащи белите дробове), заболявания при имунокомпетентни пациенти (напр. аспирационна пневмония, еозинофилна пневмония, хиперсензитивен пневмонит), заболявания при имунокомпрометирани пациенти (посттрансплантационно отхвърляне на бял дроб, опортюнистични инфекции, реакции на облъчване) и заболявания, „имитиращи“ ИБЗ, (артериална хипертонична вазопатия, застойни заболявания, свързани с белодробна дисфункция, вено-оклузивни заболявания, лимфатични заболявания) (1,10).
През 2014 г. е предложена и още една група – некласифицируеми заболявания – това са тези заболявания, които са с клиника на „бял дроб в крайна фаза“ но материалите от биопсията са недостатъчни или неинформативни (11,12).
Всяка необяснима прогресираща дихателна недостатъчност при новородени, която налага апаратна вентилация, може да е изява на ДИБЗ. От тази група не бива да се изключват и недоносените, при които клиничният ход на възстановяване е различен от очаквания (както при бронхо-пулмонална дисплазия). През първите две години от живота, симптоми в низходящ ред на честота са: тахипнея (86% от случаите), „ невиреене“ (65%), типична суха кашлица (50%) и „свиркане“ (25%) при отсъствие на инфекция на дихателните пътища (9,13-14). Децата над 2-годишна възраст с ДИБЗ клинично се представят със задух при физически усилия, „трудно контролирана астма“, гръдна болка и дори кръвохрак.
През 2013 г. експертна група дефинира 4 критерия за ДИБЗ (15):
1. Респираторни симптоми (кашлица, задух, тахипнея)
2. Белези на хронично белодробно заболяване (напр. барабанни пръсти, „невиреене“)
3. Хипоксемия
4. Дифузни рентгенологични изменения
За диагнозата е необходимо пациентът да покрива 3 от посочените критерии и да бъдат изключени заболявания като муковисицдоза, бронхиектазии, нервно-мускулно заболяване. Използвайки тези скриниращи критерии при 91% от пациентите с поне 3 критерия и изключено друго заболяване, се доказва ДИБЗ (16).
При наличие на някои от тези белези трябва да се изключи възможна подлежаща инфекция, сепсис или пневмония (за което се назначат съответните микробиологични тестове), белодробна хипертония или вродени сърдечни малформации (да се направи ехокардиография), имунен дефицит, муковисцидоза, вродени аномалии на респираторния тракт и други състояния, водещи до чести аспирации (1,17).
При подозрение за ДИБЗ е изключително важна прецизната фамилна анамнеза (поради фамилна обремененост при някои от формите), както и данни за излагане на конкретни фактори от околната среда, които могат да доведат до ДИБЗ (18-19). Друг неизменен елемент при диагностиката е пълен клиничен преглед на детето, търсене на признаци на системно заболяване (бъбречни, кожни, чернодробни, очни или ставни), данни за белодробна хипертония, както и симптоми за гастроезофагеален рефлукс или аспирация.
Стандартните лабораторни изследвания (напр. кръвна картина) може да докажат наличие на анемия и ретикулоцитоза (при белодробни хеморагии), периферна еозинофилия (паразитни заболявания, реакция на свръхчувствителност, системно или белодробно еозинофилно заболяване).
Пулсоксиметрията с данни за хипоксемия често е първият тревожен показател при тези пациенти. Функционалното изследване на дишането (ФИД) при малки деца е възможно да се извърши само във високо специализирани клинични центрове и намира приложение при НЕХ – модел на свръхраздуване и обструкция на дихателните пътища (20), но има малко доказателствени данни за другите ДИБЗ. При по-големите деца ФИД класически се изявява с намалени белодробни обеми и капацитети и нормален, дори повишен индекс на Тифно. При по-големите деца е удачно да се извърши ФИД с натоварване, но не и ако при детето се наблюдава значима десатурация при покой (15).
Рентгенографията може да е нормална и макар по-малко специфична за ДИБЗ, отколкото компютърната томография (КТ) (45% правилна първоначална диагноза спрямо 66% за КТ) (21) тя е бързо, лесно възпроизводимо и евтино изследване, което позволява скрининг за аномалии и последващо проследяване на пациентите. КТ е приетият за стандартен метод в диагностиката на ДИБЗ, демонстрирайки обхвата на заболяването и наличието на специфични белези за диагноза (22). На фигура 1 са представени рентгенографски и КТ образи при 3 уникални форми на ДИБЗ – НЕХ, БИГ и вроден дефицит на сърфактант протеин В (ВДСБ).
Ехокардиография трябва да се извърши максимално рано, за да се оцени налягането в белодробната артерия и да се изключат заболявания, които да имитират ДИБЗ.
В зависимост от диагностичните търсения, от специализираните кръвни изследвания се препоръчва насочено търсене на генетично заболяване, имунологично нарушение, авто-антитела, токсини, медикаменти.
Генетичните изследвания са насочени според клиничната изява (фиг.3) и включват следните гени FoxFl (локус 16q24.1), SFTPB (2p12-p11.2), ABCA3 (16p13.3), SFTPC (8p21), TTF1 (Nkx2.1, 14q13.3), CSF2RA(Xp22.32, Yp11.3), SLC7A7 (14q11.2). (13,32).
След КТ и кръвните изследвания, ако все още няма яснота за диагнозата, Буш и сътрудници препоръчват извършването на фибробронхоскопия (ФБС) с бронхоалвеоларен лаваж (БАЛ) и едва след това белодробна биопсия (13,23). ФБС може да бъде диагностична при синдроми с белодробна хеморагия, алвеоларна протеиноза, еозинофилно белодробно заболяване. Основно предимство на БАЛ е възможността да се вземат проби и за микробиологично изследване, за да се изключи инфекция (1). Целевото място, определено за биопсия по КТ данни, трябва да се избягва при извършване на БАЛ.
Ендобронхиална и трансбронхиална биопсия рядко се извършват при деца. Не се препоръчват, освен ако се подозира специфично белодробна алвеоларна микролитиаза или да се търсят грануломи при саркоидоза (13). Дискутабилен въпрос е времето и необходимостта от белодробна биопсия при децата с ДИБЗ. Децата, които се развиват добре, не е необходимо да бъдат биопсирани, дори при нетипичен образ от КТ. Инвазивното изследване се препоръчва само в случаите, когато в зависимост от резултата от него ще бъде променено лечението (13).
Поради липсата на големи рандомизирани проучвания, лечението при ДИБЗ е емпирично. Освен кислородотерапия и апаратна вентилация (по показания), основно се прилагат кортикостероиди, хидроксихлороквин и азитромицин. Последните два са медикаменти на втори избор и не се използват по показанията от кратката им характеристика, а по „оф лейбъл“ установен противовъзпалителен и имуномодулиращ ефект (15). Други терапевтични възможности, използвани от клиницистите при ДИБЗ в низходящ ред са: фосфодиестеразни инхибитори, азатиоприн, антигоагуланти, ендотелин рецепторни антагонисти, инхалаторен азотен оксид, простагландини, блокери на калциевите канали, пирфенидон, микофенолат и циклоспорин. (39) При употреба на цитотоксични или биологични препарати е уместно лечението да се провежда съвместно с детски ревматолог.
Проследяването на дете с ДИБЗ включва клинична преоценка (дихателна и сърдечна честота, кислородна сатурация в будно състояние и в сън) на 1-ви, 2-ри, 3-ти ,6-ти и 12-ти месец, след което ежегодно. Рентгенографии на гръдния кош се извършват 1 х на 6 месеца. ФИД и бодиплетизмография се препоръчва при по-големите деца поне веднъж годишно (9,13).
Дву-, три- и четири-годишната преживяемост след първата клинична изява на ДИБЗ е докладвана съответно като 83, 73 и 64% (24). Неблагоприятният изход е свързан преди всичко с наличие на белодробна хипертония, хипоксемия в покой, хистологична картина за десквамационна интерстициална пневмония и васкулит (25).
Макар и на този етап само емпирично лечение, тези пациенти са с по-благоприятна прогноза при проследяване от мултидисциплинарен екип (9).
Библиография
1. Kurland G, Deterding RR, Hagood JS, et al. An official American Thoracic Society clinical practice guideline: classification, evaluation, and management of childhood interstitial lung disease in infancy. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188:376
2. Розиновa НН, Мизерницкий ЮЛ Орфанные заболевания легких у детей. ИД: «Медпрактика-М», 2015, 240 с. (ISBN 978-5-98803-347-9)
3. Bush A, Paediatric interstitial lung disease. Breathe 2005 2(1)16-29.
4. Griese M. Chronic interstitial lung disease in children. Eur Respir Rev 2018; 27: 170100
5. Akimoto T, Cho K, Hayasaka I, et al. Hereditary interstitial lung diseases manifesting in early childhood in Japan. Pediatr Res. 2014;76(5):453-458
6. Coultas DB, Zumwalt RE, Black WC, Sobonya RE. The epidemiology of interstitial lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 967-72
7. German center for lung research- annual report, 2015, Deutsches Zentrum für Lungenforschung
8. Hime NJ, Zurynski Y, Fitzgerald D, Selvadurai H, Phu A, Deverell M, Elliott EJ, Jaffe A, Childhood interstitial lung disease: A systematic review, Pediatr Pulmonol. 2015 Dec;50(12):1383-92.
9. Clement A, Allen J, Corrin B, et al. Task Force on chronic interstitial lung disease in immunocompetent children. Eur Respir J 2004; 24: 686-697
10. Griese M, Haug M, Brasch F, et al. Incidence and classification of pediatric diffuse parenchymal lung diseases in Germany. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2009;4:26. doi:10.1186/1750-1172-4-26.
11. Овсянников ДЮ, Бойцова ЕВ, Беляшова МА,Ашерова ИК Интерстициальные заболевания легких у младенцев. М.: Изд. РУДН, 2014: 180
12. Popler J, Lesnick B, Dishop MK, Deterding RR. New coding in the International Classification of Diseases, Ninth Revision, for children’s interstitial lung disease. Chest. 2012 Sep;142(3):774-780
13. Bush A, Congenital lung disease: A plea for clear thinking and clear nomenclature, Pediatric pulmonol 2001; 32(4):328-327
14. Clement A, de Blic J, Epaud R, et al. Management of children with interstitial lung diseases: the difficult issue of acute exacerbations. Eur Respir J 2016; 48: 1559–1563.
15. Bush A, Cunningham S, de Blic J, Barbato A, Clement A et al European protocols for the diagnosis and initial treatment of interstitial lung disease in children. Thorax. 2015 Nov;70(11):1078-84. 1.
16. Deterding RR, Brody AS, Hagood JS, Young LR. Round table discussion: children’s interstitial lung diseas. Pediatric Allergy, Immunology, and Pulmonology. 2010; 23 (1): 91–95
17. Deterding R, Young L, Dishop M, et al. Diffuse lung disease in older children: report of the ChILD network review Am J Respir Crit Care Med 2007;175:A148
18. Люцканова Ц, Переновска П, Шмилев Т, гл.49 , Други хронични неспецифични заболявания на дихателната система в Клинична пулмология в детската възраст под редакцията на проф.Т. Шмилев 2-ро издание , МИ Райков 2017, 516-532
19. Kim KW, Ahn K, Yang HJ, Lee S, Park JD, Kim WK, et al. Humidifier disinfectant-associated children’s interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 189: 48-56
20. Kerby GS, Wagner BD, Popler J, Hay TC, Kopecky C, Wilcox SL, Quinones RR, Giller RH, Accurso FJ, Deterding RR. Abnormal infant pulmonary function in young children with neuroendocrine cell hyperplasia of infancy. Pediatr Pulmonol. 2013; 48: 1008-15.
21. Copley SJ, Coren M, Nicholson AG, Rubens MB, Bush A, Hansell DM. Diagnostic accuracy of thin-section CT and chest radiography of pediatric interstitial lung disease. AJR Am J Roentgenol 2000;174(2):549–554
22. Semple TR, Ashworth MT, Owens CM, Interstitial lung disease in children made easier… Well almost RadioGraphics 2017; 37:1679–1703
23. Bush A, Anthony G, Barbato A, et al. Research in progress: put the orphanage out of business. Thorax 2013; 68: 971-3
24. Fan LL, Lung MC, Wagener JS. The diagnostic value of bronchalveolar lavage in immunocomplement children wich chronic diffuse pulmonary infiltrates. Pediatr. Pulmonol.1997; 23 (1): 8–13.
25. Fan LL, Kozinetz CA, Deterding RR, Brugman SM. Evaluation of a diagnostic approach to pediatric interstitial lung disease. Pediatrics. 1998; 101: 82–85