Брой 2/2018
Проф. д-р А. Кънева, Д-р Д. Печилков, Д-р Е. Левунлиева
Клиника по детска кардиология, Национална кардиологична болница – София
Острият миокардит (ОМ) е заболяване с неясна честота, разнообразна клинична изява и прогноза и често се пропуска от здравните специалисти. Изявява се често като заболяване на дихателната система или стомашно-чревния тракт. Поставянето на ОМ в диференциалната диагноза при деца, с неспецифични симптоми и прогресия на болестта може да е животоспасяващо. Диагностицирането на ОМ е предизвикателство, но нарастналите възможности на съвременните неинвазивни методи – ехокардиография (ехокг) и магнитно резонансна томография (МРТ), както и лабораторните изследвания със специфични маркери на кардиомиолиза и вирусологични изследвания, позволяват поставяне на диагнозата без необходимост от миокардна биопсия. Това, заедно с нарасналите възможности за имуносупресивно и имуномодулиращо лечение променят прогнозата и изхода на болестта. Но първата стъпка е медицинските специалисти и общопрактикуващите лекари да включат ОМ в диференциално-диагностичния план на заболяване с неясна и обезпокоителна изява.
Миокардитът е възпалително заболяване на сърдечния мускул с или без миоцитна некроза и без исхемични увреди, причинени от заболяване на коронарните артерии (2). Възпалението може да включва кардиомиоцитите, интерстициалната и периваскуларна съединителна тъкан, както и интрамуралните и понякога епикардни съдове. Дефиницията на миокардита на световната здравна организация е, възпалително заболяване на сърдечния мускул, диагностицирано с установени хистологични, имунологични и имунохистологични критерии (3,15). Инфламаторна кардиомиопатия се дефинира като миокардит в съчетание със сърдечна дисфункция (15). Дилатативната кардиомиопатия (ДКМП) е клинична диагноза, характеризираща се с дилатация и нарушена контракция на лява или двете камери, която не се обяснява с аномално обременяване или коронарна артериална болест (15).
Честота
ОМ е рядко заболяване с изчислена годишна честота в САЩ от 1/100 000 и 0,05% от изписаните от болнично заведение (16). Честотата вероятно е по-висока, тъй като заболяването протича с подчертан клиничен полиморфизъм и вероятно голяма част от случаите остават неразпознати. Независимо от ниската честота, около 80% от посетилите спешно отделение изискват хоспитализация в интензивно отделение, 45% механична вентилация. В 4-21 % от хистологичните препарати на деца, юноши и млади възрастни, починали внезапно или в резултат на инцидент, се намират характерни за ОМ промени, което го поставя като една от водещите причини болестност и смъртност в детската възраст (2,4,5, 7).
Етиология и патогенеза. Причините за ОМ са разнообразни – инфекциозни причинители (вируси, бактерии, паразити, микоза), медикаменти и токсини, заболявания на съединителната тъкан, автоимунни заболявания, болест на Кавазаки (2,3,16).
Преобладаващата част на ОМ в детска възраст в развитите страни е причинен от вируси. Кардиотоксични са ентеровирусите (коксаки А и В; ехо-, полиовирус), аденовирус, вирус на Ебщайн Бар, грип А и В, херпес симплекс тип 6, цитомегаловирус, парвовирус 19 и др. Уточняването на причинителя нараства в последните години с въвеждане на реакция на полимеразните вериги (PCR). Резултатите от ендомиокардна биопсия (ЕМБ) доказват, че различните вируси причиняват деструкция на кардиомиоцита по различен механизъм (предоминираща макрофагна или лимфоцитна реакция), което до голяма степен определя клиничната изява и имунния отговор. Нещо повече, липсата на лимфоцитно предоминиране в ЕМБ предполага към неефикасен имунен отговор срещу вирусните причинители, което води до неефективно очистване от вируса (4). С персистиращата виремия или съпътстващия имунен отговор, ОМ може да прогресира до хронична дилатативна кардиомиопатия (ДКМП). Най-честите вируси, причиняващи ОМ при деца.
Съвременното разбиране за ОМ е, че заболяването включва три фази. Първата фаза включва директна увреда на миокарда от инфекциозният агент и вирусна репликация с допълнителна увреда от активиране на естествената имунна система (интерлевкин, интерферон, тумор некрозиз фактор). Продукцията на цитокини и по-нататъшна имунна активация, водят да генериране на имунен отговор. Тази начална фаза трае 4-7 дни и през това време вирусът може да се изолира от миокарда. Фаза 2 се характеризира с активиране на придобития имунен антиген специфичен отговор, включващ Т клетки, В клетки и продуциране на антитела. Поради кръстосаната реакция между миокардно специфичните антитела и вирусните протеини, процес наречен молекуларна мимикрия, могат да бъдат произведени автоантитела, които да потенцират по-нататъшна миокардна увреда. Модулацията на имунния отговор от инфектирания гостоприемник, е критична в определянето на степента на миокардна увреда и в крайна сметка за изхода на заболяването. В случаите на умерен имунен отговор, който ефективно очиства инфекцията, но завършва скоро след това, степента на миокардна увреда се ограничава и настъпва възстановяване на сърдечната функция, докато в случаите с бурен отговор изходът е лош поради персистираща възпалителна увреда. Това настъпва в случаите на фаза 3, където ОМ прогресира до хронична ДКМП. Този изход може да настъпи при 1.
Съкрушителна имунна увреда по време на началната остра възпалителна фаза; 2. Продължаващо възпаление от персистираща активация при липса на вирусна инфекция и/или 3. Липса на очистване на вируса, водещо до продължаваща инфекция и клетъчна увреда. Фаза 3 се характеризира с фиброза на въвлечения миокард. С продължаващо възпаление и персистираща инфекция, се развиват лявокамерна дилатация и дисфункция. Счита се, че при около 20% от пациентите с ДКМП причина е подлежащ вирусен миокардит (1, 3,7, 10,16). Не е ясно защо някои пациенти развиват миокардит при положение, че крдиотропните вируси, причиняващи миокардит, са чести причинители на остри вирусни инфекции и над 90% от хората ще бъдат инфектирани в живота си. Правят се проучвания в насока генетична предиспозиция и свързания с нея имунен отговор, които да обяснят защо някои хора са предразлоложени към развитие на миокардит след вирусна инфекция, други „спонтанно“ се подобряват след това или прогресират до „идиопатична“ ДКМП (6).
Клиничната изява на ОМ в детска възраст варира от асимптомни случаи до такива с кардиогенен шок (фулминантен миокардит) (табл. 3). Известно е, че ОМ и ДКМП представляват спектър на болестта със значително припокриване между двете. Заболяването често е с подмолно начало и минимални симптоми от страна на сърдечно-съдовата система, поради големите компенсаторни възможността на здравото дете (7). Изявата зависи от възрастта. ОМ при новородени протича с неспецифични симптоми като фебрилитет, отпадналост, отказ от храна, но също така и апноични паузи, изпотяване, преходна цианоза. За отбелязване е, че хистологични находки в случаи на синдром на внезапна смърт при кърмаче са доказали възпалителни инфилтрати в миокарда и ОМ като причина за фаталния край. (2,4). Много вероятно е фетален миокардит на плода (парвовирус, цитомегаловирус) да се изяви при новороденото и кърмачето като хронично заболяване с картина на ДКМП (2).
Клиничната изява при по-големи деца и юноши също е разнообразна. Преобладаващата част се изявяват с неспецифични стомашно-чревни или дихателни симптоми, рядко с гръдна болка, което често е причина за погрешна диагноза. Durany и кол. в ретроспективно проучване обхващащо 10-годишен период съобщават като най-чести първаначални оплаквания задух (69%), повръщане (48%), безапетитие (40%). Общите находки при физикалното изследване са тахипнея, хепатомегалия, дихателна недостатъчност, хрипове, фебрилитет. Макар, че тахикардията без ясна причина (фебрилитет или дехидратация) да се приема като основна изява на болестта, Durany и кол. намират нормална сърдечна честота в 2/3 от случаите в тяхната серия. Често липсват прояви на сърдечна недостатъчност и хепатомегалия има само в 50% (11).
Canter и Simpson (3) обобщават сърдечно-съдовите синдроми, наблюдавани при миокардит в детската възраст:
Внезапна смърт , описана в 57% от аутопсираните с диагноза миокардит на средна възраст 10 месеца за 10 годишен период. Намерена е връзка между внезапна смърт в кърмаческа възраст и вирусни инфекции с ентеро-, адено-,парвовирус 19, вирус на Ебщайн-Бар и миокардит. ОМ е отговорен и за около 9 % от случаите на внезапна смърт при млади спортисти в САЩ.
Аритмии
При ОМ в детска възраст настъпват симптоми като сърцебиене и синкоп, дори при липса на сърдечна недостатъчност (СН) и демонстративно нарушение в лявокамерната функция. ОМ трябва да се подозира винаги при деца с пълен АВ блок като преобладаващата част от тези пациенти се нуждаят от имплантация на постоянен електрокардиостимулатор. Камерни аритмии при структурно нормално сърце и камерни тахиаритмии при атлети са били съчетани с ОМ.
Гръдна болка/миокарден инфаркт. ОМ може да имитира миокарден инфаркт с тежка симптоматична гръдна болка, характерни ЕКГ промени и повишена креатинфосфокиназа при нормална коронарография. При такива пациенти се намира повишение на сърдечния тропонин І и леко понижение на лявокамерната функция на ехокг. Изолираните вируси са парвовирус 19, както и аденовирус и вирус на Ебщайн-Бар. Находките от МРТ са показателни за ОМ.
Остра СН с фенотип на ДКМП. Класическата изява на ОМ е развитие на симптоми на СН и ДКМП няколко седмици след вирусна инфекция. Миокардит е отговорен за 30-35% от децата с изява на ДКМП в Австралия и САЩ и 22% от новопоявила се лявокамерна дисфункция в Англия. Фулминантния миокардит е отделна подгрупа на ОМ и се характеризира със СН с тежко нарушена сърдечна функция, изискваща инотропна подръжка или механично подпомагане и най-малко 2 от следните критерии: фебрилитет, характерно начало на симптоми на СН в период от 1 или 2 дни и анамнеза за вирусна инфекция в рамките на 2 седмици преди хоспитализацията.
Shekerdemain и кол. (7) представят схематична класификация на ОМ, базирана на клинична изява, анамнеза и хистопатология (табл. 3).
Диагнозата на ОМ е трудна и налага използване на разнообразни диагностични методи.
ЕКГ и рентгенография са основни изследвания, които се прилагат при съмнение за ОМ. Промени в ЕКГ се намират в до 100% от случаите, но промените са неспецифични – нисковолтажни QRS комплекси, ST-T депресия или ST елевация , имитираща остър миокарден инфаркт, предсърдни и камерни екстрасистоли, синусова тахикардия, АВ блок, бедрен блок. (3,9,11) . Промени в рентгенографията са съобщавани в преобладаващата част от случаите, като най-честа находка е кардиомегалията в 63% (11)
Лабораторни изследвания
Понастоящем липсват биомаркери, които могат да диференцират ОМ от другите форми на остра миокардна дисфункция като исхемия. С лабораторните изследвания се търсят маркери на миоцитолиза- трансаминази, МВ на креатинфосфокиназа, тропонини; маркери на възпаление (СУЕ, CRP) или на сърдечна недостатъчност (BNP, NT-pro BNP). Маркерите не са специфични само за ОМ и диагнозата се поставя в контекста на клиниката и лабораторни изследвания. Диагностичната им стойност в случаите на субклиничен ОМ е малка. Вирусологичните серологични изследвания подпомагат етиологичната диагноза, но влиянието им не е доказано.
Ехокардиографията оценява сърдечната функция, съпътстваща недостатъчност на атриовентникуларните клапи, както и регионална дискинезия. Промени в ехокг се намират в до 98% от случаите (11), като най-чести са сегментни нарушения в кинетиката. Типични находки са систолна или диастолна дисфункция и/или лявокамерна дилатация и митрална недостатъчност (2). Често промените са дискретни.
Ендомиокардната биопсия е златен стандарт за диагнозата на ОМ. Съгласно Dallas критериите ОМ се дефинира като лимфоцитна инфилтрация в съчетание с миоцитна некроза. В зависимост от размера на възпалителна инфилтрация и миокардна некроза, диагнозата при начална ЕМБ e остър миокардит, граничен миокардит и липса на миокардит. Граничен миокардит има в случаите на лимфоцитна инфилтрация без миокардна некроза. При повторна ЕМБ хистологията може да бъде класифицирана като продължаващ, отзвучаващ или отзвучал ОМ. ЕМБ, съчетана с PCR и in situ хибридизация позволява идентификация на вирусния геном (2,4,15). Имунохистохимията позволява характеризиране и локализация на мононуклеарните клетъчни инфилтрати, което е от практическо значение за разграничаване на отзвучаващ от хроничен миокардит. При хроничен миокардит е налице огнищна или дифузна инфилтрация с мононуклеарни клетки (Т лимфоцити и макрофаги) с над 14 клетки/кв.см. Като инвазивна процедура ЕМБ е с потенциални рискове, особено в детска възраст- пневмоторакс, хемоторакс, дизритмия, сърдечна перфорация и смърт. Поради огнищния характер на ОМ, тя е несензинивна като скринингов метод и в последните препоръки на Американската Сърдечна асоциация и Европейското кардиологично дружество, не се препоръчва за рутинно клинично приложение за диагноза на миокардит (3).
Кардиомагнитно резонансна томография се налага като неинвазивен метод на избор за диагнозата на ОМ. МРТ визуализира целия миокард и позволява разграничаване на тъканната увреда, включваща оток, хиперемия, фиброза. С нея се откриват и дискретно, огнищно въвличане на миокарда в болестния процес. По този начин с МРТ не само се открива ОМ, но количествено се оценява степента на увреда. Контрастното вещество, което се използва е гадолиниум, тъй като той прониква клетките, които са загубили целостта на клетъчната мембрана и позволява дифузия на контрастния агент в междуклетъчното пространство и усилване на сигнала с миокардния кръвоток и отока, който е увеличен във възпалените тъкани (13). Образите с късно усилване позволяват визуализация на некроза и фиброза на миокарда, които най-често са локализирани по свободната латерална стена на лява камера в субепикардните и интрамиокардни области (13,14). На базата на ясните доказателства, потвърждаващи ролята на МРТ в диагнозата на ОМ, през 2009 г. Международна консенсусна група публикува диагностични критерии за миокардит (14). При клинично подозрение за миокардит МРТ потвърждава диагнозата ако са налице най-малко два от следните критерии: регионално или глобално усилване на Т2 образи; повишено глобално миокардно ранно гадолиново усилване в Т1 образи; най-малко една огнишна лезия с неисхемична регионална дистрибуция на късните постконтрастни образи (късно гадолиново усилване), което е признак на необратима миокардна увреда, тоест на некроза и фиброза.
Повторно МРТ се препоръчва 1 до 2 седмици след начално МРТ в случаи, когато нито един от критериите не е бил налице, но съществуват клинични доказателства за възпаление на миокарда или когато налице и бил само един критерий.
Диференциалната диагноза на ОМ в детска възраст включва всяко заболяване с увредена ЛК функция, в частност ДКМП, аномално изхождане на лява коронарна артерия от белодробна артерия или болест на Кавазаки при кърмаче и остра миокардна исхемия или миокарден инфаркт при по-голямо дете и юноша (2).
Лечението на ОМ в детска възраст зависи от клиничната изява, наличието и степента на сърдечна недостатъчност (СН) (2). В основни линии то е поддържащо (3,16). Част от децата се възстановяват без дългосрочни последици, при други увреждането на сърдечна функция продължава и води до ДКМП и дори до фатален изход. В острата фаза на заболяването целта е да се поддържа сърдечния дебит, както и доставка и освобождаване на кислород към тъканите при минимален разход на енергия (7). Ограничаването на физическата активност е важен фактор в терапевтичната стратетия и предпазване от внезапна смърт. Изследвания при опитни животни са доказали, че интензивни физически натоварвания в острата фаза на инфекцията водят до по-изразени некротични и инфламаторни лезии, показват по-изразена вирусна репликация и повишен леталитет в сравнение с тези без интензивни натоварвания. По тази причина препоръката е активните спортисти да се отстранят от активен спорт най-малко 6 месеца след началото на симптомите (15,16).
Медикаментозно лечение на СН. Поддържането на сърдечната функция се осъществява с постелен режим, кислород, инотропни медикаменти, и препарати намаляващи пред и следнатоварването. При възрастни е доказано, че АСЕ инхибитори и бета блокери водят до преживяване без трансплантация при 88% от случаите (3). Не се препоръчват прилагане на дигоксин и нестероидни противовъзпалителни средства. Съвременните препоръки на Американската и Европейска кардиологични асоциации за лечение на ОМ препоръчват прилагане на АСЕИ за асимптомна лявокамерна дисфункция, комбинация от АСЕИ, бета блокер и антагонист на алдостепона при симптоматична СН и прилагане на инотропни медикаменти с механична вентилация и поддържане на циркулацията при пациенти с кардиогенен шок или такива, които се влошават независимо от медикаментозното лечение. Лечението на аритмиите е агресивно- имплантация на електрокардиостимулатор при пълен АВ блок, медикаментозно подтискане на камерни аритмии или имплантация на кардиовертер дефибрилатор при преживян сърдечен арест вследствие на камерна фибрилация (3,15,16). Съществуват устройства, които подпомагат сърдечната функция и могат да са мост към сърдечна трансплантация.
Полагат се усилия за изследване на приложимостта на терапевтични стратегии, целящи модулиране на имунния отговор с цел предпазване от дълготрайното нарушение на съдречната функция, но липсват многоцентрови рандомизирани проучвания. Ефектът на интравенозен имуноглобулин по отношение подобряване на преживяемостта и лявокамерната функция са противоречиви (1,3,4,8). Липсва консенсус и по отношение имуносупресивната терапия – преднизолон с или без циностатици. Терапията с имуноглобулин 1-2 мг/кг за 48 часа влиза в алгоритъма за лечение на германското дружество по детска кардиология при ОМ с доказана виремия. Прилагането на имуносупресивна терапия с глюкокортикостероиди в тези случаи не е показано, тъй като може да ускори вирусната репликация и инхибира ендогенната интерферонна система. Имуносупресивната терапия трябва да се ограничи до пациенти с поствирусен хроничен миокардит, при които с ЕМБ е изключена съществуваща миокардна вирусна инфекция На фиг.3 е представен алгоритъмът за диагноза и лечение на ОМ, на немското дружество по детска кардиология от 2017 (2).
Нееднозначни са резултатите от рандомизирани проучвания по отношение ефекта на бета блокера carvedilol при децата със сърдечна недостатъчност (4).
Изход
Макар, че честотата на ОМ се приема за 1/100 000, истинската честота остава неясна поради многото недиагностицирани случаи. По тази причина е трудно да се характеризира изходът на ОМ. В рамките на широкия спектър на заболяването част от децата ще се възстановят напълно, други ще завършат фатално в острата фаза, при трети заболяването ще прогресира до ДКМП (1,5,8) (фиг. 4). Независимо от драматичната картина при пациентите с фулминантен миокардит се счита, че тези, преживели над 72 часа без необходимост от механично подпомагане имат вероятност за преживяване 97%. От друга страна неблагоприятно прогностични фактори са фракция на изтласкване под 30 %, фракция на скъсяване под 15 % и умерена до значима митрална недостатъчност. Анализите на ОМ при деца показват по-добра прогноза от тези при възрастни и добър шанс за възстановяване при пациенти с камерна дисфункция. Изследване на хоспитализирани пациенти с ОМ показва средна смъртност 7,3 % (16). Анализ на регистър на кардиомиопатия в детска възраст сравнява пациенти с миокардит от такива диагностицирани с идиопатична ДКМП и показва по-добър изход в групата на миокардита. В рамките на 3 години от поставяне на диагнозата, при 50% от пациентите с ОМ е настъпило нормализиране на ехокардиографската находка, докато 20% изискват сърдечна трансплантация и 6% завършват фатално. Интересно е, че групата на миокардита показва продължаващо възстановяване в периода на проследяване и близо 70% от пациентите постигат ехокардиолграфско нормализиране в рамките на 10 години от поставяне на диагнозата (16).
В заключение острият миокардит ще продължава да е предизвикателство за медицинските специалисти поради склонността да възниква в млади и здрави индивиди и да се представя като доброкачествено детско заболяване. С въвеждането на нови диагностични техники и продължаващите проучвания върху терапевтичните стратегии, болестността и смъртността могат да бъдат намалени.
Библиография
1. Schultheiss H-P., Kuhl U., Cooper L.T.: The management of myocarditis. Eur Heart J 2011;32:2616-2625
2. Paul T., Tschupe C., Kandolf R.: Myocarditis in Guidelines for management of congenital heart disease. Cardiology in the young 2017; 27 (Suppl.3):S85-S87
3. Canter C.E., Simpson K.E.: Diagnosis and treatment of myocarditis in current era Circulation 2014:129:115-128
4. Levine M.C., Klugman D., Teach S.J.: Update of myocarditis in children. Current Opinion in pediatrics 2010;22:278-283
5. Wheeler D.S., Kooy N.W.: A formidable challenge the diagnosis and treatment of viral myocarditis in children. Crit care Clin 2003;19:365-39
6. Dennert R., Crijns H.J., Heymans S.: Acute viral myocarditis. Eur Heart J 2008;29:2073-2082
7. Shekerdemain L., Bohn D.: Acute viral myocarditis: Epidemiology and pathophysiology. Pediatr Crit Care Med 2006:7:S2-S7
8. English R.E., Janosky J.E., Ettedgui J.A., Webber S.A.: Outcomes for children with acute myocarditis. Cardiol Young 2004;14:488-493
9. Checchia P.A., Kulik T.J.: Acute viral myocarditis: diagnosis. Pediatr Crit Care Med 2006:7:S8-S11
10. Kearney M.T., Cotton J.M., Richardson P.J., Shah A.M.: Viral myocarditis and dilated cardiomyopathy: mechanisms, manifestations and management. Postgrad Med J 2001;77:4-10
11. Durani Y., Egan M., Balfa J., et al.: Pediatric myocarditis: presenting clinical characteristics. Am J Emarg Med 2009;27:942-947
12. Freedman S.B., Haladyn J.K., Floh A., et al.: Pediatric myocarditis: emergency department clinical findings and diagnostic evaluation. Pediatrics 2007;120:1278-1286
13. Danti M., Sbarbati S., Alsadi N., et al.: Cardiac magnetic resonance imaging: diagnostic value and utility in the follow-up of patients with acute myocarditis mimicking myocardial infarction. Radiol Med 2009;114:229-238
14. Friedrich M. G., Sechtem U., Schulz-Menger J., et al.: Cardiovascular Magnetic Resonance in Myocarditis: A JACC White Paper for the International Consensus Group on Cardiovascular MR in Myocarditis. J Am Coll Cardiol 2009:53:1475-1487
15. Caforio A. L.P., Pankuweit S., Arbustini E., et al.: Current state of knowledge on etiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2013:34:2636-2648
16. Singh R.K.,Yen J.C., Price J.F.: Diagnosis and treatment strategies for children with myocarditis. Progress Pediatr Cardiol 2016;43:23-30