Брой 2/2024
Д-р И. Тодорова-Стефанова1, Д-р К. Генкова1, Проф. д-р Г Петрова2, д.м.
1 Клиника по педиатрия, УМБАЛ „Александровска“
2 Катедра по педиатрия, МУ – София
Едно от заболяванията, познати от най-стари времена, е бронхиалната астма (БА). Предполага се, че думата „астма“ идва от древногръцката дума „aazein”, означаваща „недостиг на въздух“, „задъхване“. Вероятно е ползвана за първи път през 5 в. пр.н.е. от бащата на съвременната медицина – Хипокарат от Кос (1).
Независимо, че е старо заболяване, лечението на астмата остава предизвикателство и през 21 век, особено в детската възраст. Това е обединило учените от целия свят за създаване на световна „Глобална стратегия за управление и превенция на астмата“ (GINA) (2).
През последното десетилетие в GINA е записано, че БА е хетерогенно заболяване, обикновено характеризиращо се с хронично възпаление на дихателните пътища. След дългогодишни проучвания е установен и мултифакторния механизъм за поява на бронхиална астма – а именно от взаимодействието на генетични фактори и фактори на околната среда. БА се дефинира на базата на анамнеза за респираторни симптоми като свиркане, задух, стягане на гърдите и променлива кашлица (по честота и интензитет), протичащи с променлива и обратима обструкция на дихателните пътищa (ДП). Патофизиологично е налице възпаление на ДП с прекомерно производство на слуз и хиперреактивност на ДП (2).
Преди 2000-та година не е имало ясна дефиниция за тежка БА, този пропуск е коригиран през 2014 г. от съвместна работна група на European Respiratory Society (ERS) и American Thoracic Society (ATS). Като тежка астма се дефинира БА, която изисква максимално контролиращо лечение стъпка 4-5 по GINA високи дози инхалаторни кортикостероиди (ИКС) (възрастово специфична) плюс дългодействащи бета2-агонисти (LABA) през последната година или нужда от системни кортикостероиди (КС) през повече от половината месеци на предходната година за поддържане на контрол или неконтролирана астма, въпреки проведеното лечение. Неконтролираната БА може да се определи по редица характеристики, включително лош контрол на симптомите, чести обостряния и ограничение на въздушния поток (2,3,4).
Неконтролирана е тази астма, при която е налице едно от следните условия (3):
– лош клиничен контрол: Въпросник за контрола на астмата (ACQ) постоянно над 1.5, тест за контрол на астмата (ACT) над 20 (или “недобре контролирана астма“ според ръководствата NAEPP/GINA);
– чести тежки екзацербации: два или повече бустера от системни КС (по три дни всеки) през последната година;
– сериозни екзацербации: поне една хоспитализация, престой в интезивен сектор или необходимост от механична вентилация през последната година;
– Бронхиална обструкция: форсиран експираторен обем за 1 секунда (FEV1) под 80% от предвиденото (намален индекс на Тифно – FEV1/FVC дефиниран като стойност под долната граница на нормата);
Неконтролираната астма, при която са изключени лош комплайънс, придружаващи заболявания (ринит, рефлукс, затлъстяване) и е постигнато оптимално придържане към терапията и ограничение на тригериращите алергени, но въпреки това остава неконтролирана, се определя като тежка астма. Тежката неконтролирана астма се характеризира с постоянно възпаление на ДП, което може да доведе до структурни промени (ремоделиране на ДП) и по този начин до хронична обструкция на въздушния поток.
БА засяга деца и възрастни от всички възрасти и е едно от най-разпространените хронични заболявания по света, и се определя като социално значимо. Смята се, че между 262 и 339 милиона души са засегнати от БА в световен мащаб (5). Тъй като БА е хронично заболяване, данните за разпространението са по-надеждни от данните за заболеваемостта. Систематичен преглед на литературата, проведен от Chen et al. (2018 г.), показва, че дялът на тежката, неконтролирана астма варира значително – от 1,8% до 49,2 % от всички пациенти с астма в зависимост от региона и използваните диагностични критерии (6). По данни от български автори около 3% (2,88) от децата (Митева, 2021) и около 4% от възрастните (Стаевска, 2023) страдат от тежка БА (7,8).
Целта на терапията при БА е да се постигне добър контрол на симптомите и да се избегне бъдещия риск от неблагоприятни последици, включително екзацербации, необратимо ограничаване на въздушния поток, странични ефекти от лечението и смъртност, свързана с астмата. За фармакологично лечение на астмата се използват две групи медикаменти – за контрол и за облекчаване на острата симптоматика. Медикаментите за облекчаване (реливъри) се прилагат при нужда и действат бързо за преодоляване на остро настъпилата бронхиалната обструкция. Медикаментите за контрол се прилагат ежедневно, за продължителен период с цел достигане и поддържане на контрол върху астмата.
Настоящите възможности за лечение на тежка, неконтролирана БА включват високи дози ИКС плюс допълнителна контролираща терапия (контролери) като LABA, биологични терапии (напр. насочени към единични или низходящи възпалителни пътища, например пътищата IL-5 или IL-4 при пациенти с еозинофилна астма или анти-IgE) и остра или хронична употреба на перорални системни кортикостероиди (СКС). Сред пациентите с тежка астма, които отговарят на критериите за биологична терапия, 57% не постигат контрол или остават неоптимално контролирани поради подлежащо възпаление, което не се повлиява от приложената терапия. Този неуспех в контрола на астмата може да се дължи на припокриване и промяна на фенотиповете. Счита се, че около 15-20% от пациентите с тежка астма не са подходящи за лечение с наличните към момента биологични терапии, отчасти и поради това, че нивата на биомаркерите при тях са по-ниски от заложените в индикациите за съответните продукти (9).
При лечение на астмата се използват и нефармакологични средства. С ниво на доказателственост А (т.е. наличие на значителен брой големи контролирани проучвания и метаанализи) са: спиране на тютюнопушенето и излагането на тютюнев дим; регулярно физическо натоварване (не със състезателен характер); избягване на къщни алергени и здравословно хранене. С по-ниско, но също така сравнително високо ниво на доказателственост Б (наличие на ограничен брой пациенти, post hoc или подгрупи анализи на рандомизирани проучвания и мета-анализи, малко на брой рандомизирани клинични проучвания, малък обхват; или с разнородна популация) са: провеждане на дихателни упражнения; намаляване на теглото при затлъстели; противопневмококова ваксинация, както и избягване на стрес и релаксираща терапия.
По отношение на противогрипната ваксинация, избягването на външни алергени и на храни-провокатори, няма рандомизирани клинични проучвания или мета-анализи, но тези мерки се препоръчват на базата на богат клиничен опит и познания от експертен-панелен консенсус (ниво на доказателственост Д). От 2017 г сублингвалната имунотерапия се препоръчва като терапия на избор при алергични възрастни с астма. Към нефармакологичната намеса спадат и методите на първична превенция на астмата: липса на излагане на тютюнев дим на бременните и децата; промоцията на раждането по нормален механизъм и на кърменето, както и избягване приложението на широкоспектърни антибиотици по възможност през първата година от живота. До момента няма изследвания с добро качество, които да докажат ролята на добавянето на витамин Д за намаление на екзацербациите. Лечението с назални кортикостероиди подобрява симптомите на хроничния риносинуит, но те не влияят на хода на БА (2,9).
Ръководството на GINA препоръчва лечението на астмата да следва един цикличен подход, основан на контрола, при което както фармакологичната, така и нефармакологичната терапия се коригират последователно.
След определяне на тежестта и контрола на астмата се избира контролиращо лечение по стъпаловиден подход от 1 до 5, където стъпка 1 е най-ниско ниво (основно за лека БА), а стъпка 5 е най-високото ниво на лечение за пациенти с тежка трудно контролирана БА. Най-общо се определят като стъпка 1 или стъпка 2 за лека добре контролирана астма (ниска доза ICS); стъпка 3 ( ниска доза ICS/ LABA) за умерено тежка добре контролирана астма и стъпка 4/5 (умерено-висока или висока доза ICS/LABA + друг медикамент) за тежка астма или при неконтролирана, въпреки приложеното лечение астма. Съобразно възрастовите особености GINA представя няколко стълбици за лечение и съответно алтернатива доколко се използва като контролер LABA или краткодействащ бета2 агонист (SABA). В първия случай на стъпка 1 и 2 се прилага комбинация ИКС/LABA при нужда, стъпка 3 – ниска доза от тази комбинация, стъпка 4 – висока доза, а за стъпка 5 – се добавя и дългодействащ мускаринов антагонист (LAMA) или след определяне на фенотипа се използват анти-IgE, анти-IL4R, анти – IL5/5R, или анти- TSLP. В случай на използване на SABA като релийвър има разлика само по отношение на стъпка 1 и стъпка 2 – като първите са за ИКС при нужда, а втора стъпка – ниска доза ИКС постоянно. Стъпки 3,4 и 5 са същите (2).
Обикновено за лечението на екзацербациите на астмата се използват риливъри и краткосрочна терапия със системни кортокостериди (СКС). В ръководство на GINA от 2022 г. се препоръчва кратък курс (приблизително 5-7 дни) на СКС само за пациентите с остри екзацербации. Дялът на пациентите, получаващи краткосрочна терапия със СКС при астма, се увеличава с тежестта на заболяването.
Пациентите, които използват дългосрочно или краткосрочно СКС, са изложени на риск от зависимост, което означава, че не могат да контролират астмата си без хроничен прием на СКС. Приблизително 20-60% от пациентите с тежка или неконтролирана астма имат зависима от СКС астма. В съответствие с това в препоръките на GINA 2022 се насърчава внимателното ежедневно адаптиране на контролерната терапия, за да се намали риска от обостряния, изискващи употребата на СКС.
Налични биологични терапии
В препоръките на GINA се уточнява, че изборът на допълнителна биологично прицелна терапия за тежка астма зависи от множество фактори, включително фенотипа на астмата (т.е. тежка еозинофилна или алергична астма), дали клиничните характеристики на пациентите отговарят на критериите за допустимост на местния платец, предпочитанията на пациента и разходите.
Омализумаб е насочен срещу тежките вериги на Ig E /Се3 домейн/. Той се прилага при тежки астматици над 6 години с лош контрол, ниски стойности на FEV1, високи нива IgE и доказана Ig E- медиирана свръхчувствителност към инхалаторни алергени.
Анти-IL-5/IL-R моноклонални антитела /меполизумаб, реслизумаб, бенрализумаб/ – първите две са насочени срещу IL-5 и възпрепятстват свързването му с еозинофилите. Одобрени са като допълнителна контролираща терапия за тежка еозинофилна астма при пациенти над 6 години при тежка астма с еозинофилен ендотип, зависима от СКС. Бенрализумаб е хуманизирано моноклонално антитяло, насочено срещу алфа субединицата на еозинофилния IL-5 рецептор. Одобрен е за лечение само при възрастни с тежка еозинофилна астма.
Дупиломаб е единственият биологичен медикамент, насочен срещу IL-4 и IL-3. Одобрен е за лечение на деца над 12 години и възрастни с умерено до тежка астма, с еозинофилен фенотип и зависими от СКС.
Тезепелумаб (анти-TSLP, който е провъзпалителен цитокин с епителен произход и играе централна роля в зараждането на възпалението на дихателните пътища при астма) е включен в препоръките на GINA като първи избор на биологична терапия, добавена към стандартната терапия при пациенти с тежка, неконтролирана астма, с екзацербации в предходната година, независимо от фенотипа и нивата на биомаркерите.
Специфичността на биологичните терапии означава, че те са високо ефективни при специфични подвидове пациенти с астма. В бъдеще, с разгадаването на всички възможни генетични фактори и молекулни механизми за конкретния ендотип на заболяването, очаквано ще има индивидуално лекарство за различните пациенти.
Литература:
1. Cserháti E. The history of bronchial asthma from the ancient times till the Middle Ages. Acta Physiol Hung. 2004;91(3-4):243-61. doi: 10.1556/APhysiol.91.2004.3-4.8.
2. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2023. Updated May, 2023. Available at: www.ginasthma.org.
3. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014;43:343–373.
4. Guilbert TW, Bacharier LB, Fitzpatrick AM. Severe asthma in children. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014 Sep-Oct;2(5):489-500. doi: 10.1016/j.jaip.2014.06.022.
5. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/asthma
6. Chen Z, Bai FF, Han L, Zhu J, Zheng T, Zhu Z, Zhou LF. Targeting Neutrophils in Severe Asthma via Siglec-9. Int Arch Allergy Immunol. 2018;175(1-2):5-15. doi: 10.1159/000484873.
7. Митева Д, Някои клинични и генетични фактори за тежка астма при деца в България, дисертационен труд, София, 2021
8. Стаевска М – Биологичните-терапии-за-тежка-астма-са-достъпни-у-нас,-но-пациентите-не-знаят-за-това, https://www.zdrave.net
9. Levy ML, Bacharier LB, Bateman E, Boulet LP, Brightling C, Buhl R, Brusselle G, Cruz AA, Drazen JM, Duijts L, Fleming L, Inoue H, Ko FWS, Krishnan JA, Mortimer K, Pitrez PM, Sheikh A, Yorgancıoğlu A, Reddel HK. Key recommendations for primary care from the 2022 Global Initiative for Asthma (GINA) update. NPJ Prim Care Respir Med. 2023 Feb 8;33(1):7. doi: 10.1038/s41533-023-00330-1.
10. Kavanagh JE, Hearn AP, Jackson DJ. A pragmatic guide to choosing biologic therapies in severe asthma. Breathe (Sheff). 2021 Dec;17(4):210144. doi: 10.1183/20734735.0144-2021.
Адрес за кореспонденция:
Д-р И. Тодорова-Стефанова
Клиника по педиатрия, УМБАЛ “Александровска”
бул. „Aкад. Иван Гешов“ 11
1612, София