Д-р Родина Несторова
Ревматолог
Секретар на Българското Медицинско Дружество по Остеопороза и Остеоартроза
Резюме:
НСПВС са медикаментите с най-широко приложение в ревматологичната практика. Сред COX-2 инхибиторите през последните 15г се наложи Etoricoxib. Разгледан е профилът на безопасност на Etoricoxib, както и ревматичните заболявания, при които се използва най-често. Огромният брой клинични проучвания, както и събраният практически опит през годините показват, че Etoricoxib е средство на избор при лечение на ревматичните заболявания, поради доказаната му ефективност и добър профил на безопасност.
Адрес за кореспонденция: Д-р Р. Несторова, Ревматологичен център „Св. Ирина”, Полигона, бл.43, София 1750
Най-широко прилаганите медикаменти за симптоматично лечение в ревматологичната практика са нестероидните противовъзпалителни средства/НСПВС/.
Използваме ги ежедневно в овладяването на ставно-възпалителния синдром при всички възпалителните ставни заболявания, кристалните артрити, остеоартроза, мекотъканен ревматизъм (периартрити, бурсити, тендинити и др.).
Историята на НСПВС започва през далечната 1899г. в Германия, когато фармацевтът Феликс Хофман синтезира първото НСПВС-Aspirin.
Оттогава са създадени над 10 групи НСПВС, които са с повече от 70 различни търговски имена.
Механизмът на уникалното им действие разкрива проф.Джон Вейн през 1971 г. Той установява, че ефективността на НСПВС се дължи на блокиране на ефекта на ключовия ензим циклооксигеназа, с което се потиска продукцията на простагландини, водещо до редукция на симптомите на възпаление/calor, dolor, rubor, oedema, f. laesa/. За това свое откритие проф.Джон Вейн получава Нобелова награда за медицина през 1981г. и титлата “сър” от Английската кралица.
От друга страна НСПВС имат много нежелани лекарствени реакции.
Освен до диспепсия, гадене, повръщане, парене зад гръдната кост, ентеропатия, колонопатия, НСПВС водят до животозастрашаващи състояния като пептична язва на стомаха, перфорация, обструкция, кървене, язви на червата.
Други сериозни нежелани лекарствени реакции от употребата на НСПВС са кардиоваскуларните нежелани лекарствени събития (остър миокарден инфаркт, внезапна сърдечна смърт, артериална хипертония, застойна сърдечна недостатъчност), бъбречни увреди (в т. ч. макар и рядко-интерстициален нефрит, нефротичен синдром, остра бъбречна недостатъчност, влошена гломерулна филтрация, папиларна некроза), чернодробни усложнения (най-често елевация на чернодробните ензими и по-рядко чернодробна недостатъчност), кожните и алергични реакции, провокация на астматични пристъпи.
При болни на антикоагулантна терапия се повишава рискът от кървене.
Голям успех в развитието на съвременната фармацевтична наука и медицина е създаването на COX-2 инхибиторите, които съхраняват физиологичния, полезен изоензим-COX -1 и потискат патологичния изоензим-COX- 2 и свързаните с него патологични процеси. Благодарение на тяхната употреба сериозно са редуцирани гастро-интестиналните и бъбречни усложнения.
През последните 15 г Etoricoxib се наложи като средство на избор в ревматологичната практика. Предлага се в таблетна форма за еднократен дневен прием от 60 мг при остеоартроза, 90 мг при възпалителните артропатии и 120 мг при подагрена криза за 7 дни.
Безопасност на Etoricoxib
Безопасността на Etoricoxib и неговите ефекти върху стомашно-чревния тракт са проучени в рандомизирани клинични изпитания EDGE, EDGE II и MEDAL. В проучванията Etoricoxib е сравнен с Diclofenac. Безопасността му е била оценена при над 7111 участника, в т.ч. над 4600 пациента с ревматоиден артрит, остеoартроза, анкилозиращ спондилит, хронична болка в кръста, като около 600 пациента с ревматоиден артрит и анкилозиращ спондилит са приемали Etoricoxib в продължение на минимум една година.
По време на изпитванията Etoricoxib не е инхибирал синтеза на простагландини в стомашната лигавица и не е потискал функцията на тромбоцитите, което е предимство пред останалите НСПВС.
Резултатите показват значително по-нисък процент на стомашно-чревни нежелани събития (напр. диспепсия, коремна болка, язви) в групата на Etoricoxib.
Проучване на Hunt и съавт. оценява честотата на ендоскопски открити стомашни и дуоденални язви (≥ 3 mm в размер) при пациенти, приемащи плацебо, Etoricoxib в доза 120 mg/дн или Ibuprofen в доза 2400 mg/дн за 6 и 12 седмици. Честотата на пептичните язви e статистически значимо по-ниски в групата на пациентите, лекувани с Etoricoxib. Констатацията е важна, тъй като Ibuprofen много често се използва, поради статута му на лекарство без рецепта и грешно се счита от повечето пациенти за напълно безопасен.
Сърдечносъдовата безопасност е проследена в три клинични проучвания, в които 17400 пациента с ревматоиден артрит и анкилозиращ спондилит са лекувани в продължение на около 18 месеца. Тежестта на сърдечно-съдовия риск при Etoricoxib корелира с дозата на лекарството и продължителността на лечението. Резултатите от няколко метаанализa и обсервационни проучвания сочат, че Etoricoxib има подобен профил на безопасност като други НСПВС. Друг мета-анализ на резултатите от рандомизирани контролирани и плацебо-контролирани проучвания демонстрира, че честотата на сериозни сърдечно-съдови нежелани събития при пациенти с ОА и РА, лекувани с Etoricoxib е сравним с плацебо и Naproxen.
Etoricoxib в ревматологичната практика
Etoricoxib при Анкилозиращ спондилит (АС)
НСПВС се препоръчват като лекарствени средства от Първа линия при продължителното лечение на АС, поради което средство на избор са COX-2 инхибиторите, сред които доказано ефективен е Etoricoxib.
Обширен мета-анализ на Meida Fan и съавт. от 2020г сравнява ефективността и профила на безопасност на различни НСПВС при АС. Мета-анализът е върху девет рандомизирани клинични проучвания, включващи 3647 пациенти, лекувани с Etoricoxib, Celecoxib, Meloxicam, Diclofenac, Naproxen, като всички проучвания сравняват НСПВС с плацебо или различно НСПВС. По отношение на болката най-ефикасен е Etoricoxib, в т.ч. и спрямо Celecoxib.
Изводите са, че Etoricoxib е най-добрата терапия по отношение на резултатите за оценка на болката, PGA /Глобална оценка на пациента за активността на болестта/, BASFI /Функционален индекс при АС/ и ASAS20/Оценка на АС 20% подобрение/.
Еtoricoxib е оценен като най-ефикасно лечение за пациентите с АС.
По отношение на безопасност няма значителни разлики между НСПВС и плацебо по отношение на общо нежелани реакции, оттегляне поради нежелани реакции или сериозни нежелани лекарствени събития. Въпреки това, пациентите, лекувани с диклофенак и напроксен, са имали по-висок риск от стомашно-чревни събития в сравнение с тези, приемащи плацебо.
Etoricoxib при Подагрена криза
Подагрената криза представлява остър, интензивен, изключително болезнен артрит в резултат на бързо ескалиращ възпалителен отговор към образуването на кристали мононатриев урат в засегната ставна междина.
Мета-анализ от 2016г върху шест клинични проучвания, включващи 851 пациенти има за цел да сравни ефикасността и безопасността на Etoricoxib при лечението на подагрена криза с ефективността на Indomethacin и Diclofenac.
Резултатите показват, че Etoricoxib 120 mg, приложен перорално веднъж дневно, има същата ефикасност като Indomethacin и Diclofenac. Разликата е, че Etoricoxib е с по-ниска честота на нежелани лекарствени събития, т.е. Etoricoxib се понася по-добре от пациентите, отколкото Indomethacin и Diclofenac.
Etoricoxib при Остеоартроза и Ревматоиден артрит
Мета-анализ от 2015г показва интересни данни за ефикасност и безопасност на НСПВС при 146 524 пациенти с остеоартроза и ревматоиден артрит в 176 проучвания. Сравнени са Diclofenac (150 mg/дн), Etoricoxib (60 mg/дн), Celecoxib (200 mg/ден), Naproxen (1000 mg/дн) и Ibuprofen (2400 mg/дн);
Ефикасността на Diclofenac (150 mg/дн) по отношение на болката е сравнима само с тази на Etoricoxib (60 mg/дн), а Celecoxib (200 mg/дн), Naproxen (1000 mg/дн) и Ibuprofen (2400 mg/дн) са с по-малка ефективност;
Diclofenac (100 и 150 mg/дн) подобрява сигнификантно физическата функция, което е сравнимо с останалите НСПВС.
Големите нежелани събития в горния отдел на ГИТ са били с най-ниска честота в групите на Etoricoxib (60 mg/дн).
Bruno R da Costa и съавт. през 2021г публикуват резултати от Мета-анализ на 192 клинични проучвания с 102 829 участници за ефективност и безопасност на перорални и локални НСПВС и опиоидни аналгетици при гонартроза и коксартроза.
Най-ефективните перорални НСПВС са Etoricoxib (60 mg/дн) и Diclofenac (150 mg/дн) в редукцията на болката и подобрението на ставната функция при пациенти с остеоартроза. НСПВС не са подходящи за пациенти със съпътстващи заболявания или за продължителна употреба поради лекото повишаване на риска от нежелани събития. Установена е повишена честота на нежелани събития за диклофенак 150 mg/дн.
Etoricoxib и другите НСПВС
Etoricoxib показва висока аналгетична активност, по-висока от Celecoxib и сравним с Diclofenac и по-добър профил на безопасност по отношение на Гастроинтестиналния тракт, както и по-ниска хепатотоксичност в сравнение с Diclofenac. Въпреки това рискът от сърдечно-съдови неблагоприятни ефекти е сравним с другите НСПВС. Увеличението на сърдечно-съдовия риск, свързан с Etoricoxib и други НСПВС зависи от дозата на лекарството и продължителността на терапията.
Преценката на лекуващия лекар за всеки отделен пациент с ревматично заболяване е водеща в избора на НСПВС. Etoricoxib е доказано средство на избор в овладяване на ставно-възпалителния синдром в ревматологичната практика, поради доказаната ефективност и добър профил на безопасност.
Библиография:
1. Wang R, Dasgupta A, Ward MM. Comparative efficacy of non-steroidal anti-inflammatory drugs in ankylosing spondylitis: a Bayesian network meta-analysis of clinical trials. Ann Rheum Dis 2016, 75: 1152-1160.
2. Gratacós J, Moreno Martínez-Losa M, Font P, et al. Etoricoxib in ankylosing spondylitis: is there a role for active patients refractory to traditional NSAIDs? Clin Exp Rheumatol 2016, 34: 94-99.
3. Bae JM, Choo JY, Kim KJ, et al. Association of inflammatory bowel disease with ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis: A nationwide population-based study. Modern Rheumatology 2017; 27: 435-440
4. Meida Fan et al. Indirect comparison of NSAIDs for ankylosing spondylitis: Network meta‑analysis of randomized, double‑blinded, controlled trials. Experimental and Therapeutic Medicine 2020,19:3031-3041.
5. Shaobo Zhang et al. Efficacy and safety of etoricoxib compared with NSAIDs in acute gout: a systematic review and a meta-analysis. Clinical Rheumatology, 2016, 35(1):151-158.
6. Anneloes van Walsem et al. Relative benefit-risk comparing diclofenac to other traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors in patients with osteoarthritis or rheumatoid arthritis: a network meta-analysis. Arthritis Research & Therapy (2015) 17:66.
7. Bruno R da Costa et al. Effectiveness and safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs and opioid treatment for knee and hip osteoarthritis: network meta-analysis. BMJ. 2021; 375: n2321.
8. Brygida Kwiatkowska et al. Status of etoricoxib in the treatment of rheumatic diseases. Expert panel opinion. Reumatologia 2017; 55, 6: 290–297.
9. Laine L, Curtis SP, Cryer B, et al. Assessment of upper gastrointestinal safety of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2007; 369: 465- 473.
10. Hunt RH, Harper S, Watson DJ, et al. The gastrointestinal safety of the COX-2 selective inhibitor etoricoxib assessed by both endoscopy and analysis of upper gastrointestinal events. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1725-1733
11. De Vecchis R, Baldi C, Di Biase G, et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib or etoricoxib: a meta-analysis of randomized controlled trials which adopted comparison with placebo or naproxen. Minerva Cardioangiol 2014, 62: 437-448.
