Брой 11/2019
Д-р Д. Митева, д.м., Д-р В. Костадинова
УС по Белодробни болести и алергология, МУ – Варна
Бронхиалната астма (БА) е социалнозначимо заболяване, което засяга 1-18% от населението в различните страни. Около 315 милиона души по света са засегнати от БА(1). Заболяването е сериозен проблем на здравните системи, водещо до висока консумация на здравни разходи, съществено повлияващо живота на пациентите и техните семейства. Налице е значима смъртност, свързана с астма, включително при млади хора. Global Initiative for Asthma (GINA) ежегодно публикува препоръки за диагностиката и лечението на пациентите с астма. Препоръките на последната редакция GINA 2019 съдържат съществени промени, основно по отношение лечението на леката астма. Целта на настоящия обзор е да запознае читателите с тези нови препоръки.
Астмата е хронично заболяване на дихателните пътища, водещо до клинични симптоми като свирене, стягане в гърдите, задух и кашлица, които варират по тежест и честота на поява. Симптомите са свързани с вариабилна бронхообструкция, дължаща се на спазъм на дихателните пътища (бронхоконстрикция), задебеляване на стената им и повишена секреция на мукус. Симптомите се влошават от вирусни инфекции, експозиция на алергени (домашен прах, полени и др), цигарен дим, физическо усилие и стрес. Екзацербациите и астматичните пристъпи са по-чести и тежки, когато астмата не е добре контролирана. Те могат да се явяват и при пациенти, които приемат регулярно лечение, поради което всеки пациент трябва да е обучен за поведение по време на астматичен пристъп. Лечението на астмата е индивидуализирано, като отчита тежестта на симптомите на пациента, фенотипните му характеристики, тригериращите фактори, ефективността и профила на безопасност на прилаганото лечение, както и индивидуалните предпочитания на пациента.
По отношение насоките за потвърждение на диагнозата и проследяване на пациентите GINA 2019 не предлага съществени промени. Преди започване на лечението диагнозата трябва да е потвърдена, тъй като при вече стартирало лечение това става значително по-трудно. Поставянето на диагнозата почива на клиничната картина с прояви на свирене, стягане в гърдите, задух и кашлица, които могат да се явят по всяко време на денонощието, но по-често през нощта и на разсъмване. Физикалната находка често е нормална, в периодите на екзацербация обичайна находка са сухите свиркащи хрипове, особено при форсирано издишване. За поставяне на диагнозата от особено значение е установяването на вариабилност в бронхообструкцията. Провеждането на спирометрия е задължително в диагностичния процес. По време на екзацербация обичайната находка показва обструктивен тип вентилаторна недостатъчност.
Реверзибилност на бронхообструкцията се установява с извършване на бронходилататорен тест (измерване на ФЕО1 след приложение на 400мкгр вентолин). Тестът се отчита като положителен при нарастване на ФЕО1 с 200мл и 12% спрямо изходната стойност. Полезно е също измерването на денонощните вариации във върховия експираторен дебит, като за вариабилни стойности се приемат денонощни колебания над 10%, а при деца над 13%. За вариабилна обструкция говори също и покачването на ФЕО1 с 200мл и 12% спрямо изходната стойност след 4-седмично лечение с противовъзпалителен медикамент (при липса на белодробна инфекция). Трябва да се има предвид, че реверзибилност в обструкцията може да липсва по време на тежка екзацербация или вирусна инфекция. При кашличен вариант на бронхиална астма важна роля в диагнозата играят бронхопровокативните тестове, основно с метахолин. Проследяването на пациентите с астма изисква оценка на симптомите и измерване на белодробната функция, което трябва да се прави преди започване на лечението, 3-6 месеца след това и впоследствие периодично, поне веднъж годишно. Необходимо е също специално внимание да се обърне на коморбидитета, тъй като той може да влоши симптомите на астма.
Най-честите придружаващи заболявания включват алергичен ринит, хроничен риносинуит, гастро-езофагиална рефлуксна болест (ГЕБР), затлъстяване, обструктивна сънна апнея, депресия и тревожност. При проследяването на пациентите с астма е необходимо да се оцени контрола на заболяването, който включва два домейна – контрол на симптомите и контрол на рисковите фактори за неблагоприятен изход (екзацербации, загуба на белодробна функция и странични ефекти от лечениетo). Контролът на симптомите се оценява с въпросници като Asthma Control Test и Asthma Control Questionnaire. Наличието на недобре контролирани симптоми е важен рисков фактор за екзацербации. Други рискови фактори за екзацербация, дори при липса на симптоми, са: липса на лечение с ИКС, непридържане към лечението, лоша инхалаторна техника, честа употреба на бързодействащи β2-агонисти (БДБ2А), неконтролирани придружаващи заболявания, тютюнопушене, експозиция на алергени, атмосферни замърсители, социоикономически проблеми.
Предиктори за екзацербации са също ниското ФЕО1 под 60% от предвиденото, наличието на еозинофилия в кръвта или храчките, повишена фракция на азотен окис в издишания въздух при алергични пациенти на лечение с инхалаторни кортикостероиди (ИКС). Други независими предиктори за екзацербация са преживяна интубация или лечение в интензивно отделение по повод астма, както и наличието на една или повече тежки екзацербации през последните 12 месеца (2). Рисковите фактори за развитие на фиксирана обструкция включват недоносеност, ниско тегло при раждане и бързо наддаване на тегло в кърмаческа възраст, липса на лечение с ИКС, тютюнопушене, експозиция на вредни химикали или професионални вредности, ниско ФЕО1, хронична мукусна хиперсекреция и еозинофилия в кръвта или храчките (2). Тежестта на астмата се оценява ретроспективно според лечението, необходимо за да се контролират симптомите и екзацербациите. Като лека се определя астмата, при която се постига добър контрол с лечение на стъпка 1 или 2.
Лечението на астмата има за цел да постигне контрол на симптомите и да намали рисковете от неблагоприятен изход. То е стъпаловидно и включва 5 стъпки. Основните промени в GINA 2019 касаят лечението на леката астма. Препоръките за промяна в лечението на леката астма почиват на множество проучвания през последните години, като основна роля имат две големи рандомизирани проучвания. O’Byrne и съавтори провеждат 52-седмично двойно сляпо проучване при пациенти с лека астма над 12-годишна възраст (3). Проучването включва 3849 пациента, разделени в три рамена: първото рамо включва пациенти на лечение с плацебо двукратно дневно плюс тербуталин при нужда, второто рамо – пациенти на лечение с плацебо двукратно дневно плюс budesonide/formoterol при нужда и третото рамо включва редовна употреба на будезонид двукратно дневно плюс тербуталин при нужда. Първичната цел е оценка ефекта на budesonide/formoterol, използван при нужда спрямо terbutaline при нужда за постигане на добър контрол на астмата.
Резултатите показват, че по отношение контрола на астмата budesonide/formoterol показва по-добри резултати спрямо само terbutaline при нужда (34.4% срещу 31.1% седмици с добър контрол; OR 1.14; 95% CI, 1.00 – 1.30; P=0.046), но по-слаби в сравнение с постоянната употреба на budesonide (34.4% и 44.4% седмици респ.; OR 0.64; 95% CI, 0.57 – 0.73). Годишната честота на тежките екзацербациии при terbutaline е 0.2, при budesonide/formoterol – 0.07 и 0.09 при постоянна поддържаща терапия с budesonide. Средната дневна доза ИКС при budesonide/formoterol групата (57 μg) е 17% от дозата при групата с постоянна употреба на budesonide (340 μg). В заключение проучването установява, че по отношение контрола на симптомите употребата на budesonide/formoterol при нужда показва по-добри резултати от само terbutaline при нужда, но по-слаби в сравнение с постоянната употреба на budesonide. По отношение на тежките екзацербации двата режима, съдържащи budesonide, показват сходни резултати, но при много по-ниска доза ИКС при употреба на budesonide/formoterol при нужда. Другото проучване е на Bateman и съавт.(4).
То е също 52 седмично мултицентрово двойно сляпо проучване, включващо пациенти с лека астма над 12-годишна възраст. Пациентите са разделени в две рамена. Пациентите в първото рамо получават двукратно дневно плацебо плюс budesonide/formoterol при нужда, а във второто рамо получават постоянна поддържаща терапия с budesonide плюс terbutaline при нужда. Първичната цел е да се сравнят двата режима по отношение превенцията на тежките екзацербации. Включени са 4215 пациента. Годишната честотата на тежките екзацербации при пациентите на двата режима е сходна.
При budesonide/formoterol, използван при нужда, тя е 0.11 (95% CI, 0.10 – 0.13), а при постоянната употреба на budesonide 0.12 (95% CI, 0.10-0.14). Времето до първата екзацербация също е сходно при двете групи. Предимство на режима budesonide/formoterol при нужда е, че тези резултати са постигнати с около 1/4 по-ниска дневна доза ИКС в сравнение с поддържащия режим с budesonide. Предимство на поддържащия режим с budesonide е по-добрия контрол на симптомите, оценен с Asthma Control Questionnaire-5.
Стъпка 1. Препоръчителна контролираща терапия: при нужда ниска доза ИКС/формотерол (off-label). Понятието “off-label” се дефинира като приложение на продукта извън одобрената от регулаторния орган кратка характеристика. Към момента кратката характеристика на будезонид/формотерол не препоръчва препарата за начално лечение на астма. Предвид настоящите препоръки на GINA това най-вероятно ще търпи промяна в кратки срокове. Другата опция за контролираща терапия на стъпка 1 е употреба на ИКС в моментите когато се използва БДБ2А.
Първа стъпка от лечението се препоръчва за пациенти, които имат по-редки симптоми от двукратно месечно и нямат рискови фактори за екзацербация. В предходните редакции на GINA на първа стъпка от лечението се препоръчваше само употреба на БДБ2А при нужда. Новата редакция GINA 2019 препоръчва на първа стъпка от лечението употребата на ИКС/формотерол при нужда или употреба на ниска доза ИКС в моментите, когато се употребява БДБ2А (2). Започването на лечението самостоятелно само с БДБ2А вече не се препоръчва като причините за това са няколко. Целта на ранното въвеждане на ИКС в лечението на БА е да се намалят честотата на екзацербациите, както и свързаната с астма смъртност, включително при пациенти с лека астма. Премахването на самостоятелното приложение на БДБ2А се налага от концепцията, че астмата е възпалително заболяване на дихателните пътища. БДБ2А повлияват бронхоконстрикцията, но не повлияват бронхиалното възпаление, което е налице дори при липсващи или редки симптоми.
Оставянето на пациентите без лечение с ИКС крие рискове от персистиране на възпалението и напредване на ремоделирането на дихателните пътища, което на по-късен етап може да доведе до фиксирана обструкция. Самостоятелното приложение на БДБ2А води до повишен риск от екзацербации и по-ниска белодробна функция. Употребата на ≥3 флакона годишно е свързано с повишен риск за тежки екзацербации, а употребата на ≥ 12 флакона годишно е свързано с повишен риск от свързана с астмата смъртност (5, 6). Освен това, привикването на пациентите да използват само облекчаващ медикамент в ранните стадии на заболяването крие риск за мотивирането им да използват и контролиращ медикамент по-късно, което може да влоши придържането към терапията. Според новата редакция GINA 2019 използването на ИКС трябва да започне възможно най-рано след поставянето на диагнозата БА. Дори пациентите с лека астма могат да имат тежки екзацербации, а ниската доза ИКС е ефективна за превенция на тежките екзацербации. Тя намалява симптомите, както и хоспитализациите и свързаната с астмата смъртност, подобрява белодробната функция. ИКС също така са подходящи за превенция на бронхоконстрикцията, свързана с физическо усилие. Наличните данни от проучвания към момента касаят будезонид/формотерол, но беклометазон/формотерол също се определя като подходящо лечение.
Стъпка 2. Два препоръчителни контролиращи режима: ежедневна употреба на ниска доза ИКС плюс БДБ2А при нужда или ниска ниска доза ИКС/формотерол при нужда (off-label). Първата възможност е добре позната от предходните редакции на GINA. Тъй като се касае за пациенти с лека астма, използването на тази възможност крие рискове от непридържане към лечението. Част от пациентите самоволно спират лечението с ИКС и преминават само към лечение с БДБ2А, което крие съответните рискове. Поради това, GINA 2019 въвежда новата опция за контролираща терапия на тази стъпка – ИКС/формотерол при нужда. Тази възможност отменя необходимостта от ежедневна употреба на ИКС при пациентите с лека астма, като едновременно с това намалява риска от тежки екзацербации. Използването на левкотриенови антагонисти е по-малко ефективно за превенция на екзацербациите в сравнение с редовната употреба на ИКС.
Стъпка 3. Препоръчителната контролираща терапия е редовна употреба на ниска доза ИКС/ДДБ2А (дългодействащ β2-агонист) плюс БДБ2А при нужда или ниска доза ИКС/формотерол като редовна терапия и терапия при нужда. Ниска доза беклометазон/формотерол също може да се използва като редовна терапия и при нужда. Другите терапевтични опции включват повишаване дозата на ИКС или добавяне на левкотриенов рецепторен антагонист (ЛТРА) към ниска доза ИКС. На практика на стъпка 3 няма промяна в поведението спрямо препоръките от предходната редакция на GINA. При възрастни пациенти с ринит и алергия към кърлежи в домашния прах в съображение влиза сублингвалната имунотерапия, ако ФЕО1 >70% от предвиденото.
Стъпка 4. Препоръчителните контролиращи режими са ниска доза ИКС/формотерол като редовна терапия и терапия при нужда или средна доза ИКС/ДДБ2А като редовна терапия и БДБ2А при нужда. Другите възможности за контролиращ медикамент включват добавяне на тиотропиум с инхалатор тип“фина мъгла“ или ЛТРА. При някои пациенти се налага покачване на дозата на ИКС до висока, като се отчитат възможните странични ефекти. При възрастни пациенти с ринит и алергия към кърлежи в домашния прах в съображение отново влиза сублингвалната имунотерапия, ако ФЕО1 >70% от предвиденото.
Стъпка 5. Фенотипизиране на БА и преценка за биологично лечение. Пациентите, които остават неконтролирани на стъпка 4 от лечението трябва да се изпратят в специализирани центрове за оценка на терапевтичните възможности според фенотипа на астмата. Възможностите включват добавяне на тиотропиум, ако не е включен на стъпка 4, и биологично лечение – anti-IgE, anti-IL5/5R, anti-IL4R-антитела. Новата препоръка в GINA 2019 се отнася именно до anti-IL4R-антитела. В съображение влизат и ниски дози орални кортикостероиди, като се отчитат страничните ефекти. Необходимо е да се идентифицират пациентите с рефрактерна или резистентна астма, както и тези с тежка астма. През 2019 г GINA издаде препоръки, насочени именно към диагностиката, лечението и проследяването на пациенти с рефрактерна и тежка астма (7).
За рефрактерна или резистентна на лечение астма се приема тази, при която симптомите или екзацербациите остават лошо контролирани, въпреки високите дози ИКС+втори контролиращ медикамент като ДДБ2А (и/или системни КС) или изисква такова лечение за постигане на добър контрол. В някои случаи астмата може да изглежда резистентна на лечение, поради наличие на модифицируеми фактори като лоша инхалаторна техника, непридържане към терапията, тютюнопушене, коморбидитет или неправилна диагноза. Тежката астма е подтип на резистентната на лечение астма. Това е астма, която остава неконтролирана, въпреки придържането към максимално оптимизирана терапия и която се влошава при опит за редуциране на терапията (7).
Според едно датско проучване 17% от астматиците имат рефрактерна астма, а честотата на тежката астма е 3.7% (8). Първият одобрен за клинично приложение медикамент при възрастни и деца над 6-годишна възраст с умерена до тежка алергична астма и повишени общи серумни IgE е моноклоналното хуманизирано anti-IgE антитяло omalizumab. Прилага се като субкутанна инжекция на всеки 2-4 седмици, като дозата зависи от теглото и нивото на IgE. Осъществява действието си чрез свързване с Fc-фрагмента на свободния IgE и предотвратява свързването му с рецептора, намалява нивото на свободен IgE, както и рецепторната експресия. При тежка еозинофилна астма се препоръчват anti -IL-5 биологични медикаменти, а GINA 2019 препоръчва също anti-IL4 биологични препарати, което е новия момент в препоръките. IL-5 е централен медиатор при еозинофилната астма, синтезиран от голям брой възпалителни клетки – еозинофили, базофили, CD4 Th лимфоцити, NKT клетки. Anti-IL-5 антителата mepolizumab (прилага се в доза 100mg s.c. на всеки 4 седмици) и reslizumab (прилага се в доза 3mg/kg i.v. на всеки 4 седмици) са показани за лечение на пациенти с тежка еозинофилна астма. Механизмът на действие е свързване с циркулиращия IL-5.
Друг медикамент от групата е IL-5 рецепторният антагонист benralizumab (приложение 30mg s.c. на 4 седмици за първите 3 дози, след което еднократно на 8 седмици). Свързва се с рецептора за IL-5 и води до апоптоза (клетъчна смърт) на еозинофили. В България вече има няколкогодишен опит с omalizumab, а отскоро mepolizumab също е реимбурсиран от НЗОК след одобрение от специализирана комисия и издаване на съответен протокол. Предстои скорошна реимбурсация на benralizumab, като вече има единични пациенти, възползващи се от този препарат. Dupilumab е anti-IL-4 рецептор-α антитяло, което блокира IL-4 и IL-13 сигналните пътища, независимо от наличието или не на еозинофилия и при неконтролирана астма повишава ФЕО1 и редуцира броя на тежките екзацербации. Може да се използва също при лечение на умерен и тежък атопичен дерматит и носна полипоза. Към момента в България все още няма опит с този препарат. Лечението с биологичен препарат трябва да продължи минимум 4 месеца, след което е необходимо да се направи преоценка на лечението, като тази преоценка е възможно да се извърши и по-късно – след 6-12 месеца. При липса на ефект лечението се спира и може да се обмисли преминаване към друг биологичен медикамент, ако пациентът е подходящ (7). При наличие на добър ефект лечението трябва да продължи минимум 12 месеца. Неговото прекратяване се обмисля при добър контрол на астмата. Трябва да се има предвид, че при много от пациентите (но не при всички) след спиране на биологичното лечение може да настъпи влошаване на симптомите и поява на екзацербации (9,10).
Стъпаловидният подход в лечението на БА изисква преди преминаване на по-горна стъпка винаги да се проверява придържането към лечението, инхалаторната техника, както и да се извършва оценка на коморбидитета. Освен преминаване на по-горна стъпка трябва да се има предвид, че при постигане на добър контрол в рамките на 3 месеца е необходимо да се обмисли “step down” терапия, т.е. преминаване на по-ниска стъпка, при която е възможно да се поддържа добър контрол. Моментът за извършване на “step down” терапия трябва внимателно да се подбере – пациентът да не е имал скорошна респираторна инфекция, да не предстои пътуване или бременност. ИКС не бива да се извеждат от терапията. Винаги трябва да се имат предвид и нефармакологични мерки като преустановяване на тютюнопушенето, препоръчване на физическа активност, избягване на контакт с алергени – лекарства, храни или професионални нокси.
Заключение:
Бронхиалната астма е сложно и разнолико заболяване. Последната редакция GINA 2019 внася промени основно в лечението на леката астма, като препоръчва включване на ИКС веднага след поставяне на диагнозата. Самостоятелната употреба на БДБ2А не се препоръчва, дори на първа стъпка от лечението. При тежката астма възможностите за биологично лечение са разширени, с което се цели подобряване контрола и качеството на живот на пациентите.
Библиография:
1. To T, Stanojevic S, Moores G, et al. Global asthma prevalence in adults: findings from the cross-sectional world health survey. BMC Public Health 2012;12:204
2. Pocket Guide for asthma management and prevention for adults and children older than 5 years (updated 2019). Available at: www.ginasthma.org.
3. O’Byrne PM, FitzGerald MB, Bateman ED, Barnes PJ, Zhong N, Keen C,et al. Inhaled Combined Budesonide–Formoterol as Needed in Mild Asthma. N Engl J Med 2018; 378:1865-1876. DOI: 10.1056/NEJMoa1715274
4. Bateman ED, Reddel HK, O’Byrne PM, Barnes PJ, Zhong N, Keen C, et al. As-Needed Budesonide–Formoterol versus Maintenance Budesonide in Mild Asthma. N Engl J Med 2018; 378:1877-1887. DOI: 10.1056/NEJMoa1715275
5. Stanford RH, Shah MB, D’Souza AO, Dhamane AD, Schatz M. Short-acting β-agonist use and its ability to predict future asthma-related outcomes. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2012;109:403-7.
6. Suissa S, Ernst P, Boivin JF, Horwitz RI, Habbick B, Cockroft D, Blais L, et al. A cohort analysis of excess mortality in asthma and the use of inhaled beta-agonists. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:604-10.
7. Difficult-to-treat & severe asthma in adolescent and adult patients. Diagnosis and Management. GINA Pocket Guide 2019. Available at: www.ginasthma.org.
8. Hekking PP, et al, The prevalence of severe refractory asthma. J Allergy Clin Immunol, 2015;135:896-902
9. Haldar P, et al, Outcomes after cessation of mepolizumab therapy in severe eosinophilic asthma: A 12-month follow-up analysis. J Allergy Clin Immunol, 2014;133:921-3
10. Ledford D, et al, A randomized multicenter study evaluating Xolair persistence of response after long-term therapy. J Allergy Clin Immunol, 2017;140:162-9
