Брой 6/2016
Доц. д-р И. Николова, ас. Л. Маринов, гл. ас. Ю. Войников
Фармацевтичен факултет, Медицински университет – София
• Около 25-30% от човешката популация е с наднормено тегло или затлъстяване. Около 500 милиона хора по света са със затлъстяване и три пъти повече са тези с наднормено тегло. Особено тревожни са фактите относно тези цифри в детската популация. През 2025 година се очаква 15-20% от децата да са с наднормено тегло. Наднорменото тегло и затлъстяването са рисков фактор за много хронични заболявания като диабет, хипертония, дислипидемия, сърдечно-съдови заболявания, инсулт, заболявания на жлъчката, остеоартрити, нощна апнея, респираторни проблеми, депресия, онкологични заболявания, намалено качество на живот и преждевременна смърт. Всички хора с ≥ 50 кг над нормата се считат за рискови.
Индексът на Телесната Маса (ИТМ) се базира на теглото и височината.
• ИТМ 18.5 – 24.9 – норма
• 25 – 29.9 – наднормено тегло. Трябва да се има предвид, че попадането в тази група за някои хора като например спортисти, не означава повишен риск от здравословни проблеми.
• 30 – 39.9 – затлъстяване
Първоначалните мерки, които се прилагат са здравословна диета и повишена физическа активност. Препоръчва се енергийният баланс на диетата да бъде 1200-1500 kcal/ден за жените и 1500-1800 kcal/ден за мъжете, както и 3-4 часа на седмица физическа активност. Чрез диета и физическа активност телесното тегло намалява бавно и първи резултати могат да се очакват към 6-я месец от промяната в начина на живот. Целта е телесното тегло да намалее с около 5-10 кг за първата година и 5 кг за следващата година. За много хора обаче, е трудно да променят начина си на живот, поради липса на мотивация, подкрепа и търпение. Пациентите, които не са достатъчно мотивирани и не постигат задоволителен резултат с промяна в начина си живот, тези с коморбиден риск, както и тези с ИТМ ≥ 30, се нуждаят от фармакологична терапия.
Фармакотерапията сама по себе си е неефикасна за намаляване на телесното тегло. Тя винаги трябва да бъде придружена с поддържане на правилна диета и повишена физическа активност. Лекарствата за намаляване на телесното тегло не действат еднакво на всички пациенти, а само спомагат за загубата на 5-10% от телесното тегло за период от 1 година, когато се използват като част от комплексната терапия, включваща диета и физическа активност.
Ефикасността и безопасността на фармакологичната терапия трябва да се оценява всеки месец през първите 3 месеца от лечението и на всеки 3 месеца след това.
Продължаване на фармакотерапията
Загуба на < 5% от телесното тегло на 3-я месец или безопасността и ефикасността на фармакотерапия са дискутабилни
Спиране на фармакотерапията
Търсене на алтернативна терапия
През миналия век широко се използваха фентермин, диетилпропион фенфлурамин, дексфенфлурамин, но бяха спрени, поради повишен риск от кардио-васкуларни инциденти. В ЕС имаше 3 лекарства, регистрирани по централизирана процедура: сибутрамин, римонабант и орлистат. През януари 2010 г сибутрамин беше изтеглен от фармацевтичния пазар, поради повишен кардио-васкуларен риск. Римонабант (канабиноиден СВ1 рецепторен антагонист/обратен агонист) беше регистриран в ЕС през юни 2006 и изтеглен от пазара през 2008 г., поради проява на тежки психиатрични НЛР като тревожност, депресия и мисли за самоубийство. Орлистат беше одобрен от FDA през 1998 г.
Phentermine
Фентермин потиска апетита чрез освобождаване на невромедиатора норадреналин в хипоталамуса – областта в мозъка, която контролира чувството за глад. Използва се в комбинация с диета и умерено физическо натоварване при хора с наднормено тегло с рискови фактори като високо кръвно налягане, висок холестерол и диабет. Не трябва де се използва при пациенти с анамнеза за сърдечно-съдови заболявания, тежка или неконтролирана хипертония, глаукома и белодробна хипертония. Не трябва да се приема съвместно с моноаминооксидазни (МАО) инхибитори за лечение на депресия.
Phentermine + topiramate
На 18 октомври 2012 г Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) приема отрицателно становище, препоръчващо отказ на разрешение за употреба за лекарствения продукт Qsiva, предназначен за лечение на затлъстяване. Очаквало се е да се използва за лечение на пациенти с тежка форма на затлъстяване (ИТМ ≥ 35 kg/m2) или на пациенти със затлъстяване (ИТМ ≥ 30 kg/m2), които имат здравословни проблеми, свързани с теглото, например високо кръвно налягане, диабет тип 2 или абнормни нива на мазнини в кръвта. СНМР отбелязва, че основните проучвания показват клинично значима загуба на тегло след лечение с Phentermine и topiramate, но има опасения относно дългосрочните ефекти на лекарството върху сърдечно-съдовата система, по-специално поради ефектите на фентермин, за който е известно, че увеличава сърдечната честота и чиито дългосрочни ефекти са неясни. От друга страна е имало опасения за дългосрочните психични ефекти (в проучванията има съобщения за проява на депресия и тревожност като нежелани ефекти) и когнитивни ефекти (например проблеми с паметта и вниманието), свързани с топирамат. Топирамат е лекарство за лечение на епилепсия.
Methamphetamine
Methamphetamine се използва при дефицит на вниманието, съпроводен с хиперактивност при деца. Също така за кратка терапия при затлъстяване (няколко седмици) в комбинация с други медикаменти. Methamphetamine е стимулатор на централната нервна система
Bupropion + naltrexone
Bupropion + naltrexone е показан като допълнение към нискокалорийна диета и повишена физическа активност за контрол на теглото при възрастни пациенти (над 18 години) с начален индекс на телесна маса (BMI)
• 30 kg/m2 (затлъстяване), или
• 27 kg/m2 до < 30 kg/m2(свръхтегло) при наличие на едно или повече свързани с теглото съпровождащи заболявания. Лечението трябва да се прекрати след 16 седмици, ако пациентът не е загубил поне 5% от началното си телесно тегло. Точните неврохимични ефекти на налтрексон/бупропион за потискане на апетита не са напълно изяснени. Лекарственият продукт има два компонента: налтрексон, мю-опиоиден антагонист и бупропион, слаб инхибитор на невроналния реъптейк на допамин и норадреналин. Тези компоненти влияят върху две основни зони от мозъка, по-специално нуклеус аркуатус на хипоталамуса и мезолимбичната допаминергична система. В дъговидното ядро на хипоталамуса бупропион стимулира проопиомеланокортиновите (POMC) неврони, които освобождават алфа-меланоцит-стимулиращ хормон (α-MSH), който от своя страна се свързва и стимулира меланокортин-4 рецепторите (MC4-R). Когато се освобождава α-MSH, POMC невроните едновременно освобождават β-ендорфин, ендогенен агонист на мю-опиоидните рецептори. Свързването на β-ендорфин към мю-опиоидните рецептори върху POMC невроните медиира отрицателна обратна връзка върху POMC невроните, което води до намалено освобождаване на α-MSH. Предполага се, че блокирането на тази инхибиторна обратна връзка с налтрексон активира по-мощно и по-продължително активиране на POMC невроните, с което се ускорява ефекта на бупропион върху енергийния баланс. Тази комбинация е регистрирана по централизирана процедура в Европа през 2015. Orlistat Orlistat е показан едновременно с лека хипокалорична диета за лечение на пациенти със затлъстяване и индекс на телесна маса (ИТМ) по-висок или равен на 30 kg/m2, или на пациенти с наднормено тегло (ИТМ ≥ 28 kg/m2 ) и съпровождащи рискови фактори. Лечението с орлистат трябва да се прекрати след 12 седмици, ако пациентите не са успели да намалят телесното си тегло поне с 5% в сравнение с измереното в началото на терапията. Орлистат е панкреатичен липазен инхибитор, който намалява резорбцията на мазнините, приети с храната. Терапевтичното му действие се осъществява в лумена на стомаха и тънките черва чрез формиране на ковалентна връзка с активната серинова зона на стомашните и пакреатични липази. Инактивираният по този начин ензим не може да хидролизира хранителните мазнини под формата на триглицериди до абсорбируеми свободни мастни киселини и моноглицериди. Механизмът му на действие обаче, води до нежелани гастро-интестинални ефекти, които лимитират приложението му при много пациенти. В проведените клинични проучвания с орлистат е доказано, че предизвиква слабо намаляване на телесното тегло – 3 кг за 12 месеца. В голямо клинично проучване, XENDOS, е установено, че орлистат намалява прогресията на диабет тип 2. Orlistat (Xenical на Roche и Alli на GlaxoSmithKline) продължава да има благоприятно съотношение полза/риск при пациенти с индекс на телесна маса =/>28 kg/m2, заключи CHMP след финален обзор на данните за потенциален риск за чернодробно увреждане при прием на медикамента. Xenical (оrlistat, таблетки от 120 mg) бе свързан с около 21 случая на тежка чернодробна токсичност през периода от 1997 до януари 2011, а Alli (оrlistat, таблетки от 60 mg, наричан „мини-версия” на липазния инхибитор; отпуска се ОТС) – с 9 случая на чернодробна недостатъчност от 2007 до януари 2011. Според CHMP, при четири случая на тежко чернодробно увреждане, докладвани от август 2009 до януари 2011, не може да бъде изключено дали orlistat играе роля. Въпреки това, според CHMP, трябва да се отчита, че 20 милиона души със затлъстяване или наднормено тегло и сърдечносъдови рискови фактори в ЕС се лекуват с този медикамент (в двете му лекарствени форми). Експертите на регулаторния орган заключиха, че няма силни доказателства, че orlistat повишава риска за тежко чернодробно увреждане, като не е известен и механизъм, чрез който този медикамент би могъл да има токсични ефекти за черния дроб. Orlistat притежава регистрация по централизирана процедура в Европа.
Liraglutide
През 2015 г чрез централизирана процедура, разрешение за употреба получава продукта на Novo Nordisk A/S Saxena, съдържащ liraglutide, показан като допълнение към нискокалорична диета и режим с повишена физическа активност за контролиране на теглото при възрастни пациенти с първоначален индекс на телесната маса (ИТМ) ≥ 30 kg/m² (затлъстяване), или ≥ 27 kg/m² до < 30 kg/m² (наднормено тегло) при наличие на поне едно съпътстващо заболяване като дисгликемия (предиабет или захарен диабет тип 2), хипертония, дислипидемия или обструктивна сънна апнея. Лечението със Saxenda трябва да се преустанови след 12 седмици при доза 3,0 mg/ден, ако пациентите не са намалили първоначалното си телесно тегло с поне 5%. Дотогава има регистриран лекарствен продукт по централизирана процедира, съдържащ liraglutide, но с индикация за лечението на диабет тип 2 отново на Novo Nordisk A/S.
Liraglutide е ацилиран аналог на човешкия глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) с 97% степен на хомоложност на аминокиселинната последователност спрямо тази на човешкия GLP-1. Liraglutide се свързва с GLP-1 (GLP-1R) рецептора и го активира. GLP-1 е физиологичен регулатор на апетита и приема на храна, но точният механизъм на действие не е напълно изяснен. В проучвания при животни, периферното прилагане на лираглутид води до навлизането му в определени области от мозъка, участващи в регулирането на апетита, където лираглутид чрез специфично активиране на GLP-1R увеличава основната ситост и намалява ключовите сигнали за глад, като по този начин води до намаляване на телесното тегло.
Exenatide
Exenatide също може да се използва за лечението на затлъстяване и наднормено тегло, въпреки че това не е индикирано в основните терапевтични показания, които са за лечение на захарен диабет тип 2 в комбинация с:
-метформин
– сулфонилурейни производни
– тиазолидиндиони
– метформин и сулфонилурейно производно
– метформин и тиазолидиндион при възрастни,
които не са постигнали адекватен гликемичен контрол с максимално поносимите дози на тези перорални лекарства. Exenatide е показан също като допълнителна терапия към базален инсулин с или без метформин и/или пиоглитазон при възрастни, които не са постигнали адекватен гликемичен контрол с тези лекарствени средства.
Metformin
Metformin е предназначен за лечение на захарен диабет тип 2 при възрастни, особено пациенти със свръхтегло, при които само чрез диета и физически упражнения не може да се постигне необходимия контрол върху нивото на кръвната захар. Metformin е бигванид с антихипергликемични ефекти, намаляващ нивата на плазмената глюкоза както на гладно, така и след нахранване. Той не стимулира инсулиновата секреция и поради това не води до хипогликемия. Metformin може да оказва действието си чрез три механизма:
– намаляване продукцията на глюкоза в черния дроб чрез инхибиране на глюконеогенезата и гликогенолизата;
– умерено повишаване на инсулиновата чувствителност, подобрявайки периферното захващане на глюкозата и използването й в мускулите;
– забавяне резорбцията на глюкозата в червата.
Metformin стимулира вътреклетъчната синтеза на гликоген, въздействайки на гликоген синтетазата. Metformin повишава транспортния капацитет на специфични типове мембранни глюкозни транспортери (GLUT-1 и GLUT-4). При хора, освен по отношение на гликемията, metformin има благоприятен ефект и върху липидния метаболизъм: метформин намалява нивата на общия холестерол, LDLc и триглицеридите.
Лекарства за намаляване на телесното тегло и бременност
Всички лекарства за намаляване на телесното тегло са Категория Х по време на бременност и са противопоказани по време на бременност.
Алтернативна терапия
Пробиотици
В клинично проучване, публикувано 2015 г., Bernini и съавтори, установяват, че 45- дневна диета с включени 27.2 милиарда колония-формиращи единици (CFU) Bifidobacterium lactis HN019 в 80 мл мляко, води до статистически значимо намаляване на ИТМ с 1.3 kg/m2 в сравнение с контролната група. В това проучване са участвали 51 пациенти с метаболитен синдром. В допълнение е наблюдавано статистически значимо намаляване на общия и LDL холестерола в групата, приемаща пробиотици, съответно с 7.2% и 13.6%. В контролната група е наблюдавано покачване на общия холестерол, без да има промяна в нивата на LDL. В хода на проучването е установено също така, че приемът на пробиотик води до сигнификантно намаляване нивата на проинфламаторните маркери, като тумор некротизиращ фактор-алфа (TNF-α) и интерлевкин-6 (IL-6). Повишените нива на тези цитокини при затлъстяване се свързват с повишения риск от коморбидни състояния при затлъстяване, като например развитие на инсулинова резистентност.
Според Световната Здравна Организация (СЗО), застоялият начин на живот и повишената калорийна стойност на храната водят до пандемия на затлъстяването. Жените със затлъстяване са с по-висок риск от преждевременна смърт от мъжете. Промяната в начина на живот е ефективен метод за намаляване на телесното тегло в краткосрочен план, но за повечето пациенти е трудно да спазват нискокалоричната диета и не поддържат физическа натовареност, което води до бързо възстановяване и дори покачване на телесното тегло. Затова са необходими допълнителни мерки и способи за дълговременно поддържане и намаляване на телесното тегло. До момента, всички лекарства за намаляване на телесното тегло се оказват със слаб ефект и сериозни нежелани лекарствени ефекти.
