Брой 9/2019
И. Калинкова, Доц. маг. фарм. Е. Григоров, д.м., Доц. д-р Т. Ханджиева-Дърленска, д.м.
Катедра по фармакология и токсикология, Медицински факултет, Медицински университет – София
Катедра „Организация и икономика на фармацията“, Медицински университет – Варна
Въведение
Холестеролът играе съществена роля във функциите на клетките. Холестеролът, набавян с диетата, или „екзогенният“ холестерол, се явява 1/3 от холестерола в организма, а останалите 70% се синтезират от организма („ендогенен холестерол“). Повишеният прием на екзогенен холестерол може да повлияе на серумните нива на холестерола при някои индивиди, докато други могат да останат неповлияни. Холестеролът изпълнява важни функции в клетъчната сигнализация и ендокринната система. На клетъчно ниво холестеролът се намира в мембраните, където повишава ригидността на мембраната и непропускливостта й за вода и йони, Освен това, той е свързан със специализирани липидно-белтъчни мембранни микродомени с важни функции за сигнализация. На организмово ниво, холестеролът е прекурсор на стероидни хормони: глюко- и минерало- кортикоиди, половите хормони и витамин Д, които имат значение за регулацията на въглехидратния метаболизъм, натриевия баланс, репродуктивната функция и костната твърдост.
Увеличеното количество на холестерола в кръвната плазма – хиперхолестеролемия, е заболяване, което се класифицира от МКБ (Международната класификация на болестите) като разстройства на обмяната на липопротеинемиите и други липидемии. Чистата хиперхолестеролемия включва в себе си Фамилната хиперхолестеролемия, Хиперлипопротеинемия на Fredrickson, тип IIa, Хипербеталипопротеинемия, хиперлипидемия група А, Хиперлипопротеинемия с липопротеини с ниска плътност (LDL). Повишените нива на холестерол в кръвта могат да доведат до редица усложнения. Повишеният холестерол е предпоставка за много сърдечносъдови заболявания, защото води до развитие на атеросклероза. Хиперхолестеролемията често е асимптоматично състояние и се открива по време на рутинен преглед. Изследват се нивата на холестерола в периферна кръв – общ, LDL-холестерол, HDL-холестерол и триглицериди в периферна кръв.
В някои случаи хиперхолестеролемията може да бъде генетично заболяване. Анамнеза за инсулт, инфаркт или внезапна смърт в семейството е индикатор за възможно генетично заболяване в семейството, а именно фамилна хиперхолестеролемия (ФХ). Атеросклерозата представлява образуване и втвърдяване на мастни плаки върху вътрешната повърхност на артериите. Макрофагите играят съществена роля в атеросклерозата. Моноцитите, привлечени от проинфламаторни сигнали, идващи от ендотела, инфилтрират интимата. За да бъдат атрактивни за моноцитите и други имунни клетки, проблематичните васкуларни участъци трябва да бъдат засегнати и податливи на атеросклероза, поради абнормални хемодинамични сили и/или акумулация на оксигенирани липиди в артериалната стена.
В субендотелния слой моноцитите се диференцират в макрофаги в отговор на про-инфламаторните стимули и се трансформират в „пенести клетки“. Пенестите клетки се появяват в началните стадии на атерогенезата и са знак за атеросклероза. Повишен ъптейк на оксигенирани липопротеини с ниска плътност (охLDL) и/или редуциран холестеролов ефлукс повлияват на депозицията на естерифициран холестерол в цитоплазмата на макрофагите и на генерацията на пенестите клетки. В макрофагите оксигенирания холестерол се поема от „скавенджер“ рецептори като например CD36 .
Когато плаките прогресират, те са изложени на риск от разкъсване, което води до образуване на тромби и съдова оклузия, а това от своя страна – до настъпване на исхемични събития като миокарден инфаркт и исхемичен инсулт.
LDL (low density lipoprotein) холестеролът е тясно свързан с атеросклерозата и основен рисков фактор за сърдечносъдови събития (ССС).
Епидемиологични и генетични изследвания показват връзката между повишените нива на LDL-холестерол, развитието на атеросклероза и повишения риск от основните сърдечносъдови заболявания. Клинични изпитвания са показали, че намаляването на LDL-холестерола намалява риска от основните неблагоприятни ССС. Обширен мета-анализ върху нестатин-съдържащите терапии, понижаващи липидите и актуализираното клинично проучване IMPROVE-IT, включващо ezetimibe, също потвърждават връзката между намаляването на LDL-холестерола и редукцията на риска от CСС. Пациенти с предшестващи сърдечносъдови заболявания (ССЗ) са обект на внимание, тъй като имат висок риск от усложнения.
Тези с анамнеза за настъпили сериозни ССС (например миокарден инфаркт, нестабилна стенокардия, коронарна реваскуларизация, исхемичен инсулт, периферна артериална болест) са определяни, като такива с най-висок риск за настъпване на следващи ССС. В рамките на тази група, пациентите, които са имали повтарящи се многократно предходни ССС, са дори с още по-висок риск. Степента за настъпване на по-нататъшни нежелани събития или смъртност е по-висока при пациенти, които са имали множество инфаркти на миокарда (ИМ), в сравнение с тези, които са имали само един ИМ. По-висок е и рискът при пациенти с настъпили нежелани събития в повече от едно съдово легло, т.е. с полисъдово заболяване, в сравнение с тези, които са само с един тип предходно настъпило нежелано събитие.
Видове хиперхолестеролемия
Фамилната хиперхолестеролемия (ФХ) е често генетично унаследено заболяване на холестероловия метаболизъм, което довежда до ранно кардиоваскуларно заболяване и смърт в работоспособна възраст.
Хетерозиготната фамилна хиперхолестеролемия (ХЗФХ) има широко разпространение – около 1 до 500 случая, докато хомозиготната ФХ е с честота от около един случай на един милион. При пациенти с ХЗФХ, при които през целия си живот имат повишени нива на LDL-холестерола, има висок кумулативен риск от развитие на коронарно сърдечно заболяване. Дори и с лечение, рискът от ранно развитие на коронарна болест на сърцето (КБС) и ранна смъртност при пациенти с ХЗФХ все още се оценява като повишен сред общата популация.
Тежка фамилна хиперхолестеролемия
Пациентите с тежка фамилна хиперхолестеролемия се характеризират с повишени нива на LDL холестерола. Най-често срещаната причина е автозомно доминантната форма на хиперхолестеролемия. Представлява унаследено заболяване, засягащо LDL-рецептора, Апопротеин Б или PCSK9, което води до повишени нива на LDL холестерола в кръвта. Въпреки това има много пациенти, които не са с тези генетични дефекти. Оказва се, че това заболяване е полигенетично, епигенетично и зависещо от външни фактори.
Нефамилна хиперхолестеролемия (НФХ)
Нефамилната (ненаследствена) хиперхолестеролемия е най-честата форма на хиперхолестеролемия. Тя се появява при хора с генетична предразположеност, което се утежнява от прекомерен прием на наситени мазнини и холестерол.
Лечение на хиперхолестеролемията
Традиционното лечение на фамилната хиперхолестеролемия включва различни лекарства.
Инхибират холестероловата синтеза в клетките на черния дроб, въздействат върху регулацията на LDL-рецепторите в чернодробните клетки.
Адювантна терапия
Данни от проучвания върху възрастни над 50 години показват, че регулярна, различна по интензитет физическa активност, е фактор, който предпазва от кардиоваскуларни заболявания. Много от тези данни са подкрепени от факта, че физическата активност има голямо въздействие върху липидния профил като LDL-холестерола, HDL-холестерола, както и върху общите нива на холестерола.
Фиксирани дозови комбинации
„Фиксираните дозови комбинации могат да бъдат използвани, за да съчетаят различни активности в една единствена форма, или да постигнат прецизен плавен освобождаващ ефект със специфична активност. Например, да комбинират лекарство с междинно време на освобождаване с такова, което е със забавено.“
Фиксираните дозови комбинации се използват за лечение на редица заболявания: холестеролемия, високо кръвно налягане и други значими заболявания като астма и захарен диабет.
В областта на кардиологията фиксираните дозови комбинации се използват основно за лечение на високо кръвно налягане и за хиперхолестеролемия. През 2001 г Световната Здравна Организация /СЗО/ и експерти дискутират подходи за лечение на ненаследствени заболявания и се достига до заключението: „Употребата на една единствена таблетка ще насърчи пациентите да придържат към лечението, както и това, че таблетката ще бъде икономически по-изгодна.“
Фиксираните дозови комбинации (наречени още polypill) комбинират лекарства за контрол на кръвното налягане и за контрол на диабета в ниски дози, с или без аспирин, в една таблетка, с цел превенция на ССС. Таблетките, съдържащи две молекули, са още в процес на проучване, но комбинацията на две молекули в една таблетка позволява използването на по-малко парични ресурси, защото увеличава ефективността на по-ниска цена.
Според СЗО, комбинираният подход към кардиоваскуларните заболявания има огромен публичен ефект и значително облекчава пациентите отстрана на разходи. Според статия в Lancet, четири съставки, събрани в една таблетка, ще намали кардиоваскуларния риск около 75% сред хората със съдово заболяване.
В литературата са описани много проучвания за лечението на хиперхолестролемията с фиксирани дозови комбинации (две молекули в една таблетка). В проучванията се сравняват две групи от пациенти: едната група са на монотерапия със статин, а другата група се лекуват с фиксирани дозови комбинации. Резултатите показват, че комбинациите значително редуцират нивата на LDL-холестерола, общия холестерол и триглицеридите, сравнено монотерапия (например статини).
Zenon (ezetimibe/rosuvastatin) e нова, фиксирана комбинация, която предлага удобството от употребата на една таблетка. Използването на фиксирани в една таблетка ezetimibe+rosuvastatin помага за подобряване на комплайънса към терапевтичния план, с което осигурява по-висока вероятност за постигане на прицелните стойности на LDL-холестерол и подобрява прогнозата. Превъзходство на фиксираната комбинация ezetimibe+rosuvastatin спрямо rosuvastatin е по отношение на терапевтичната ефикасност в редукцията на LDL холестерола, общия холестерол и триглицеридите. Това намаление е по-голямо при пациенти със захарен диабет или метаболитен синдром (MRS-ROZE).
Клинична ефикасност
Недостатъчната ефикасност на монотерапията със статин (дори в случая с росувастатин) и ползата от приложението на езетимиб се подкрепя от клинично проучване, проведено сред специалисти, при което е изследван ефекта върху липидо-понижаващата терапия при преминаване от високоефективния росувастатин при 1385 високорискови пациенти. В 3-месечно, многоцентрово, неинтервенционално, отворено проучване 1077 от 1385 пациенти са били в категорията с много висок риск. По време на 3-месечния период на лечение при цялата група пациенти нивата на общия холестерол се намаляват с 25,2%, LDL-холестерола с 35,0% и тригицеридите с 21,0%, а нивата на HDL- холестерола се повишават с 5,1%. В края на проучването процентът на достигане на таргетните стойности 100 mg/dl LDL холестерол е 58%, на таргетните стойности на HDL холестерол (40 mg/dl при мъже, 50 mg/dl при жени) е 67% и нива на триглицеридите (150 mg/dl) 48%.
Краткосрочно лечение
Комбинацията росувастатин с езетимиб 10 mg позволява по-голямо понижение на LDL холестерола и дава възможност повече пациенти да достигнат прицелните нива за LDL холестерол. Това е демонстрирано в клинично проучване с 469 пациенти, на които на случаен принцип е назначен росувастатин самостоятелно или в комбинация с езетимиб за 6 седмици. Комбинацията росувастатин/езетимиб понижава LDL холестерола значително повече, отколкото росувастатин (69.8% спрямо 57.1%, p < 0.001). Другите компоненти на липидо/липопротеиновия профил също значително се подобряват (p < 0.001) при росувастатин/езетимиб. Като цяло и двете лечения са с добра поносимост.
Друго 6-седмично, рандомизирано, двойно-сляпо, паралелно групово, клинично изпитване оценява безопасност и ефикасност на езетимиб (10 mg), добавен към постоянна терапия с росувастатин, спрямо титриране на дозата на росувастатин от 5 на 10 mg или от 10 на 20 mg. Популацията на изпитването включва 440 пациенти с умерено висок/висок риск от коронарно сърдечно заболяване с нива на LDL холестерла по-високи от препоръчваните от National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (<100 mg/dl за пациенти с умерено висок/висок риск с атеросклеротично съдово заболяване или <70 mg/dl за пациенти с висок риск с атеросклеротично съдово заболяване). Събраните данни показват, че езетимиб, добавен към постоянна терапия с росувастатин 5 mg или 10 mg, понижава LDL холестерола с 21%.
За сравнение, удвояването на росувастатин до 10 mg или 20 mg понижава LDL холестерола с 5.7%. Езетимиб + росувастатин 5 mg понижава LDL холестерола повече, отколкото росувастатин 10 мг; и езетимиб плюс росувастатин 10 mg понижава LDL холестерола повече, отколкото росувастатин 20 mg. В сравнение с покачващо титриране на росувастатин, добавянето на езетимиб постига значително по-високи резултати върху нивата на LDL холестерола от <70 или <100 mg/dl, и <70 mg/dl при всички пациенти, дава значително по-голямо намаляване на общия холестерол, нон-HDL-холестерол и аполипопротеин; и води до сходни резултати при други липидни параметри.
В заключение, добавен езетимиб 10 mg към росувастатин 5 или 10 mg по-значимо подобрява липидни параметри, в сравнение с покачващо титриране на росувастатин.
Дългосрочни ефекти
Едновременното инхибиране на абсорбцията на холестерол и синтеза му осигурява постоянно и по-голямо понижение в нивата на LDL-холестерола. Пациенти с коронарно артериално заболяване, чиито LDL-холестерол е ≥ 70 mg/dl след лечение с аторвастатин 10 mg/дневно или росувастатин 2.5 mg/дневно са получавали назначение на случаен принцип да получават езетимиб 10 mg/дневно + статин (n = 78) или двойна доза статин (n = 72) за 52 седмици. По-голямо понижение на LDL-холестерола е наблюдавано и поддържано до 52 седмици при езетимиб плюс статин, докато нивата на LDL-холестерола се повишават отново след 12 седмици при удвоената доза статин.
Atozet (Ezetimibe/Atorvastatin) е нова комбинация с фиксирани дози между продаваните в Европа аторвастатин и езетимиб. В контекста на българския пазар това е първото съединение, което съдържа езетимиб. Очакваната употреба на Аtozet® е като монотерапия със статин от втора линия за високорискови пациенти, които ще имат полза от допълнително понижаване на LDL-C или онези, които не понасят високи дози статини. Имайки предвид това, най-подходящ компаратор за Atozet® се счита росувастатин след недостатъчен контрол със статин от първа линия. В някои популации висока доза статини също може да се счита подходяща.
Лечение с комбинация от фиксирана доза в единствена таблетка (ФДК) като Atozet може да редуцира празнините в лечебните указания при постигане на целта за ниво на LDL-C чрез понижаване разходите, сложността, терапевтичната инерция и слабото придържане към лечението. Повечето пациенти не приемат препоръчаните лекарства според указанията. Употребата на комбинации с фиксирана доза (ФДК) подобрява придържането към лечението в няколко не сърдечносъдови или/и сърдечносъдови клинични области, но малка част от подкрепящи научни изследвания разглеждат конкретно хиперхолестеролемията. Например, в мета анализ на 4 проучвания, включващи пациенти с хипертония, получаващи комбинации с фиксирана доза (n = 11,425), в сравнение с отделни лекарствени компоненти от лекарствения режим, давани поотделно (n = 5,750), комбинацията с фиксирана доза е довела до 24% намаление на риска от непридържане, в сравнение с режима с отделни лекарствени компоненти (p<0.0001).
АТОЗЕТ е показан като допълнителна терапия към диетата при възрастни с първична (хетерозиготна фамилна и нефамилна) хиперхолестеролемия или смесена хиперлипидемия, където приложението на комбиниран продукт е подходящо:
• пациенти с недобър контрол единствено със статин
• пациенти вече лекувани със статин и езетимиб
• Атозет® осигурява важна надежда за пациенти, които имат неприемливи странични ефекти от терапия със статин и на онези, които могат да не постигнат адекватно намаление на LDL-C със статини. Фиксираните дозови комбинации като Атозет® може да подобрят придържането към лечението в сравнение с комбинации от няколко таблетки. Например, за пациенти на комбинирана терапия с една таблетка, бе 32% по-вероятно да се придържат към лечението в сравнение с пациенти, получаващи комбинации от няколко таблетки. Придържането към понижаваща липидите терапия е свързано с подобрение на клиничните изходи, намалено използване на ресурси в здравеопазването и свързаните с това разходи.
АТОЗЕТ е показан като допълнителна терапия към диетата при възрастни с ХоФХ. Пациентите могат също така да провеждат допълнителна терапия (напр. афереза на липопротеините с ниска плътност.
Литература
1. Cortes, V.A., et al., Physiological and pathological implications of cholesterol. Front Biosci (Landmark Ed), 2014. 19: p. 416-28.
2. Kapourchali, F.R., et al., The Role of Dietary Cholesterol in Lipoprotein Metabolism and Related Metabolic Abnormalities: A Mini-review. Crit Rev Food Sci Nutr, 2016. 56(14): p. 2408-15.
3. Libby, P., Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation, 1995. 91(11): p. 2844-50.
4. Chistiakov, D.A., Y.V. Bobryshev, and A.N. Orekhov, Macrophage-mediated cholesterol handling in atherosclerosis. J Cell Mol Med, 2016. 20(1): p. 17-28.
5. Hubert, H.B., et al., Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart Study. Circulation, 1983. 67(5): p. 968-77.
6. Sharrett, A.R., et al., Coronary heart disease prediction from lipoprotein cholesterol levels, triglycerides, lipoprotein(a), apolipoproteins A-I and B, and HDL density subfractions: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation, 2001. 104(10): p. 1108-13.
7. Cohen, J.C., et al., Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med, 2006. 354(12): p. 1264-72.
8. Ference, B.A., et al., Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol, 2012. 60(25): p. 2631-9.
9. Humphries, S.E., et al., Genetic causes of familial hypercholesterolaemia in patients in the UK: relation to plasma lipid levels and coronary heart disease risk. J Med Genet, 2006. 43(12): p. 943-9.
10. Boekholdt, S.M., et al., Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials. J Am Coll Cardiol, 2014. 64(5): p. 485-94.
11. Robinson, J.G., et al., Pleiotropic effects of statins: benefit beyond cholesterol reduction? A meta-regression analysis. J Am Coll Cardiol, 2005. 46(10): p. 1855-62.
12. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994. 344(8934): p. 1383-9.
13. European Association for Cardiovascular, P., et al., ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J, 2011. 32(14): p. 1769-818.
14. Smolina, K., et al., Long-term survival and recurrence after acute myocardial infarction in England, 2004 to 2010. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2012. 5(4): p. 532-40.
15. Subherwal, S., et al., Polyvascular disease and long-term cardiovascular outcomes in older patients with non-ST-segment-elevation myocardial infarction. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2012. 5(4): p. 541-9.
16. Ogura, M., PCSK9 inhibition in the management of familial hypercholesterolemia. J Cardiol, 2018. 71(1): p. 1-7.
17. Mundal, L., et al., Mortality among patients with familial hypercholesterolemia: a registry-based study in Norway, 1992-2010. J Am Heart Assoc, 2014. 3(6): p. e001236.
18. Sniderman, A.D., S. Tsimikas, and S. Fazio, The severe hypercholesterolemia phenotype: clinical diagnosis, management, and emerging therapies. J Am Coll Cardiol, 2014. 63(19): p. 1935-47.
19. McCrindle, B.W., et al., Drug therapy of high-risk lipid abnormalities in children and adolescents: a scientific statement from the American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Youth Committee, Council of Cardiovascular Disease in the Young, with the Council on Cardiovascular Nursing. Circulation, 2007. 115(14): p. 1948-67.
20. Kalra, S., et al., Sodium-glucose Cotransporter-2 Inhibitors in Combination with Other Glucose-lowering Agents for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. Indian J Endocrinol Metab, 2018. 22(6): p. 827-836.
21. Bangalore, S., et al., Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med, 2007. 120(8): p. 713-9.
22. Yusuf, S., Two decades of progress in preventing vascular disease. Lancet, 2002. 360(9326): p. 2-3.
23. Kim, K.J., et al., Effect of fixed-dose combinations of ezetimibe plus rosuvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: MRS-ROZE (Multicenter Randomized Study of ROsuvastatin and eZEt
