Брой 7/2015
Доц. д-р И. Николова, Гл. ас. Ю. Войников, Маг. фарм. Л. Маринов
Фармацевтичен факултет, Медицински университет – София
Бременността много често се придружава от забавяне на чревната перисталтика и проява на запек. В повечето случаи запекът се дължи на хормонални и механични фактори, засягащи функцията на гастро-интестиналния тракт. Около 40% от бременните страдат от запек, като този процент намалява с напредването на бременността. За запек се говори при по-малко от 3 изхождания седмично, твърди изпражнения или трудното им евакуиране. От нефармакологичните методи на лечение на запека е промяната в диетата, която трябва да е богата на плодове и зеленчуци, както и поддържане на подходяща физическа активност. Към лекарствена терапия с лаксативи се преминава само при тези пациенти, които не се повлияват от нефармакологичните методи. Основен принцип на лекарствената терапия е безопасност и ефикасност, т.е. лаксативът трябва да е ефикасен, да няма тератогенен потенциал, добре да се понася и да не се екскретира с майчиното мляко.
Основни групи лекарства с лаксативно действие:
Формиращи обем лаксативи (псилиум, метилцелулоза, калциев поликарбофил, фибри) – повишават абсорбцията на водата в червата и омекотяват фекалиите. Не са подходящи, когато се търси бърз ефект.
Омекотяващи фекалиите лаксативи (соли на диоктил сулфосукцината – докузат содиум, калций и калий) – стимулират водната секреция в лумена на тънкото и дебелото черво и повишават чревната перисталтика. Лаксативи, препоръчвани предимно след раждане и хирургически интервенции.
- Осмотични лаксативи (магнезиевото мляко, натриев сулфат и магнезиев хидроксид, цитрати, сулфати, лактулоза, лактилол и сорбитол) – задържат водата в лумена на тънките черва и дебелото черво и подпомагат евакуацията на фекалиите.
- Стимулиращи лаксативи (фенолфталеин, бизакодил, натриев пикосулфат, рициново масло, сена, алое) – предизвикват ритмични мускулни контракции на тънките черва и дебелото черво. При продължителна употреба водят до зависимост.
- Лубрикиращи лаксативи (вазелиново олио) – индуцират по-бърз транзит на фекалните маси през дебелото черво. Могат да намалят абсорбцията на мастно-разтворимите витамини в чревния тракт като вит. А, Д, Е, К и не трябва да се ползват продължително време.
Като безопасни по време на бременност се считат: лактулоза, глицерин, полиетилен гликол, сорбитол и обем формиращите лаксативи.
Безопасни по време на бременност
Обем-формиращи лаксативи
Място на действие: тънки черва и дебело черво
Начало на действие: 12 – 72 ч след приемане
Примери: Mucofalk, Transilane
Тези агенти водят до задържане на повече вода в изпражнението и до формирането на емолиентен гел, улесняващ перисталтичното придвижване на фекалните меси. Тези агенти трябва да се приемат с много вода. Могат да се приемат продължително време, поради висока степен на безопасност.
Осмотични лаксативи
Място на действие: дебело черво
Примери: Lactulose, Duphalac, LactuGel, Lactus , Endofalk , Imoper
Извличат вода към чревното съдържимо и по този начин повишават обема на фекалната маса.
Политетилен глигол (ПЕГ) действа като осмотичен лаксатив, извличайки вода към чревното съдържимо и по този начин повишава обема на фекалната маса. Повишеното количество вода в колона лубрикира и омекчава фекалиите. Полиетиленглиголите са полимери с молекулно тегло от 200 до 35000. За лечение на запек се използва ПЕГ 3350. Има данни, че ПЕГ 3350 се резорбира в 1-4% и се екскретира непроменен с урината. Възможни нежелани ефекти на полиетилен гликол включват гадене, подуване на корема, коремни спазми, газове, диария.
Лаксативите съдържащи фибри са най-безопасните очистителни по време на бременност. Фибрите не се резорбират системно. Техният ефект се проявява след няколко дневно приемане, което ги прави неефикасни при търсене на бърз ефект. Могат да се използват продължително време при неусложнена констипация. Нежеланите ефекти, които могат да се наблюдават са: газове, крамни, подуване на корема.
Лактулоза (галактозо-фруктозен дизахарид) е осмотичен лаксатив и се използва за лечение на констипация и чернодробна енцефалопатия. Тъй като при хората няма интестинална фруктозидаза, неабсорбираният въглехидрат става субстрат за ферментация от бактериите в колона, в резултат на което се образува водород, метан, въглероден диоксид, вода, киселини и късо-верижни мастни киселини. Всички тези продукти имат осмотичен ефект или стимулират интестиналния мотилитет и секреция. Лактулоза е с мек ефект и повишава честотата на изхожданията при хронична констипация. Повишената продукция на газ може да предизвика абдоминално раздуване и флатуленция. Лактулоза е въведена в клиничната практика преди повече от 40 години за лечение на констипация и 40 години за лечение на чернодробна енцефалопатия. Лактулоза не се разгражда от ензимите в тънките черва, а от бактериите в колона, главно до млечна киселина. Основният принцип на действие е повишаване растежа и активността на млечно-киселите бактерии в червата, които противодействат на clostridia или salmonellae. Това показва, че пребиотичното действие на лактулоза може да има медицински значими ефекти, факт на който напоследък се обръща особено внимание. Лактулоза проявява локално осмотичното си действие в колона, като предизвиква увеличаване на съдържимото в колона и стимулира перисталтиката. Ефектът й се проявява за 24 до 48 часа. В терапията на чернодробна енцефалопатия се прилагат по-високи дози, при което се намалява рН на колона и по този начин се намалява абсорбцията на амониеви йони и други токсични азотни съединения, което от своя страна води до намаляване амониевата концентрация в кръвта и подобряване на мозъчната функция.
Механизмът на действие на лактулозата е свързан с подкиселяване на рН на съдържимото на колона. Лактулоза се разгражда в колона от бактерии, по-специално Lactobacillus и Bacteroides, като се образуват млечна, мравчена и оцетна киселина, въглероден диоксид водород и метан. Това води до понижаване на рН на съдържимото на колона от 7 до 5 и омекчаване на фекалните маси. Подкиселяването на съдържимото на колона води до трансформация на свободен амоняк до амониеви йони, които не се абсорбират от колона в системната циркулация. Инхибиране на амониевия транспорт обикновено се наблюдава при нива на рН от 5 до 5.5. В допълнение, амонякът в кръвта мигрира към колона за образуването на NH(4)+. Тези ефекти водят до намаляване на кръвните нива на амоняк при портална-системна енцефалопатия. Лактулоза повишава екскрецията на азотни съединения с фекалиите и намалява екскрецията им с урината.
Подкиселяването на рН на съдържимото на колона води и до намалено образуване на интестинални газове. Лактулоза намалява разграждането на урея – ефект който по-скоро се дължи на намаляване общото съдържание на урея, а не на инхибирането на разграждането на урея в интестиналния лумен; намалява продукцията на урея като повишава фекалното изхвърляне на азот.
Лактулоза, приложена перорално в доза 60 ml дневно, статистически значимо повишава честотата, количеството и водното съдържание на фекалната маса, предизвиква омекчаване на фекалиите при здрави доброволци и пациенти с констипация. Лаксативните ефекти на лактулоза са дозо-зависими.
След перорално приемане бионаличността на лактулоза е минимална. Абсорбцията на лактулоза е минимална – от 0.2 до 2.8% от приетата доза. Интегритетът на интеститалната мукоза не повлиява абсорбцията, но при пациенти с нелекувани чревни заболявания е възможен променен интестинален пермеабилитет на захари. В значителна степен се метаболизира от бактериите в колона до ниско молекулни киселини (млечна, мравчена и оцетна), които подкиселяват съдържимото на колона. В гастро-интестиналния тракт на човек не се произвеждат ензими, способни да хидролизират лактулоза. Лактулоза не се хидролизира от лактаза и не инхибира лактазната активност на лактоза. Лактулоза не се хидролизира в тънките черва до галактоза и фруктоза и само незначителни количества галактоза и фруктоза се появяват когато лактулоза е под действието на галактозидаза в тънките черва. Разграждането на лактулоза, основно до млечна и в по-малки количества до мравчена и оцетна киселини, води до повишаване на осмотичното налягане и слабо подкиселяване на съдържимото на колона. В резултата на това действие се повишава водното съдържание на фекалиите и тяхното омекчаване. Реналната екскреция е около 3%. С жлъчката и фекалиите се екскретират малки количества. Не се знае какво количество се секретира с майчиното мляко.
При лечение на констипация, обикновено началната доза е 15 – 30 ml (10-20 g) дневно като еднократна доза или разделено в 2 приема. Дневната доза може да бъде повишена до 60 ml (40 g) или намалена според нуждите на пациента. Обикновено ефектът се проявява след 24 – 48 часа. Лаксативните ефекти на лактулоза са дозо-зависими, като статистически значимо повишава честотата, количеството и водното съдържание на фекалната маса, предизвиква омекчаване на фекалиите при здрави доброволци и пациенти с констипация.
Ако се приема като еднократна дневна доза, за предпочитане е лактулоза да се приема сутрин след закуска. Ако още първата доза предизвика диария, дозата трябва незабавно да се намали. Ако диарията продължава, приемът на лактулоза незабавно трябва да се преустанови. Няма клинични данни за предозиране на лактулоза. В случай на предозиране основните симптоми биха били диария и абдоминални болки. Приемът на лактулоза веднага трябва да се спре при умишлено или случайно предозиране.
Лактулоза се използва като допълнителна терапия при диета с протеинова рестрикция и в общата подпомагаща терапия при пациенти с порто-системна енцефалопатия. Лактулоза не повлиява подлежащото заболяване и е неефективна при не-азотна енцефалопатия. Лактулоза е с еднаква ефикасност както комбинацията неомицин плюс сорбитол. Лактулоза е относително нетоксична, но във високи дози предизвиква диария. Комбинацията на неомицин плюс лактулоза проявява адитивни ефекти в намаляването продукцията на чревен амоняк. Bacteroides spp, които метаболизират лактулоза, са резистентни към неомицин. Едновременното приемане на неомицин и лактулоза проявява адитивни ефекти при намаляване продукцията на амоняк в червата при пациенти с цироза. Лактулоза намалява кръвните нива на амоняк с 25 – 50% при 75% от пациентите. Първоначално се прилагат перорално 30 – 45 ml (2 – 3 супени лъжици, съдържащи 20 – 30 g лактулоза) 3 – 4 пъти дневно; дозата се коригира на всеки 1- 2 дни до достигане на 2 – 3 изхождания на меки изпражнения дневно. При хронична чернодробна енцефалопатия, лактулоза се приема в дневна доза от 90 – 150 ml (60 – 100 g), разделена в 3 приема. Впоследствие, дозата се коригира до постигане на 2 – 3 изхождания на меки изпражнения дневно.
Лактулоза не трябва да се използва при:
◦ галактоземия или пациенти на диета без или бедна на галактоза
◦ остри коремни болки с неизяснен произход
◦ лактулоза не трябва да се прилага при пациенти с интестинална обструкция
◦ остри възпалителни заболявания на стомашно-чревния тракт
Лактулоза може да предизвика следните нежелани реакции:
• газове
• флатуленция
• абдоминален дискомфорт
• спазми
• гадене и повръщане
Диария се наблюдава при прием на високи дози лактулоза. Ако диарията се появи още след първата доза, то дозата на лактулоза трябва да се намали. Ако диарията продължава, терапията с лактулоза трябва да се спре. При продължителна диария могат да се получат промени в електролитния баланс и системна ацидоза или алкалоза.
Типичните симптоми на злоупотреба с лаксативи включват: абдоминална болка, слабост, жажда, едема, болка в костите (следствие остеомалация), водно-електролитен дисбаланс, хипоалбуминемия.
Продължителната употреба на лаксативи може да доведе до хипокалиемия. Едновременното приемане с широкоспектърни антибиотици може да намали терапевтичната ефикасност на лактулоза.
Лактулоза по време на бременност и кърмене
Няма адекватни и добре контролирани клинични проучвания за приложението на лактулоза по време на бременност. Базирайки се на слабата абсорбция на лактулоза , не се очакват нежелани ефекти върху бременността или кърменето. Лактулоза е категория B по отношение на ефекти върху бременността. Не се знае дали лактулоза се екскретира с майчиното мляко.
Лактулозата няма незабавен лаксативен ефект, но действието се очаква да започне на 2-3-я ден. Пациентите съобщават понякога за добър първоначален отговор в началото на приема на лактулоза и загуба на ефекта при последващите приеми. Това се свързва с възможните промени, настъпили в чревната флора. Също така, някои пациенти не харесват сладкия вкус на продуктите, съдържащи лактулоза.
Неклинични данни за ефекти на лактулоза върху репродукцията
Лактулоза проявява слаба мутагенна активност при изследване по Ames test (Salmonella typhimurium strain TA100). Приемането на лактулоза в известна степен протектира мукозата на колона от генотоксични ефекти на доказани за човека карциногени (1,2-dimethylhydrazine dihydrochloride – DMH, 15 mg/kg) за колона.
Лактулоза не проявява канцерогенен потенциал. Нормалната чревна флора в дебелото черво притежава алкохол дехидрогеназна активност и окислява алкохола до ацеталдехид. Ацеталдехид е локален карциноген при хората. Фекалното и цекалното рН намаляват сигнификантно вследствие приложението на лактулоза. Лактулоза сигнификантно намалява степента на елиминиране на етанол и интралуминалната концентрация на ацеталдехид в колона след приложение на етанол. Това говори, че лактулоза може ефективно да се използва за блокиране на микробиалната продукция на карциногена ацеталдехид в дебелото черво.
Във връзка със слабата абсорбция на лактулоза не се очакват нежелани ефекти върху бременността или лактацията. Третирането с лактулоза сироп 6 – 12 ml/kg/дневно на бременни мишки, плъхове и зайци не предизвиква повишен риск от нежелани ефекти върху фертилитета, развитието на бременността и раждането. Лактулоза в дози 3 – 6 пъти по-високи от нормалната човешка дневна доза при мишки, плъхове и зайци не предизвиква никакви нежелани ефекти върху фетуса.
Бременност категория B. Данните от експерименти с мишки, плъхове и зайци показват липса на дисморфогенни ефекти. Лактулоза е била прилагана в доза 2.1 mg/kg перорално по време на органогенезата. Не е наблюдавано повишаване на малформациите.
Данни за остра токсичност на лактулоза
Данните от литературата показват следните стойности за LD50 :
перорално: 31 g/kg при мишки и над 18,1 g/kg при плъхове
интраперитонеално: 15,8 g/kg при мишки и 16 g/kg при плъхове
интравенозно: 9,9 g/kg при мишки и 13,5 g/kg при плъхове
подкожно: 29,6 g/kg при мишки и 33,5 g/kg при плъхове
По време на експериментите са наблюдавани следните промени: диспнея, дехидратация, намалена телесна температура, диария и дерматити.
По скалата на Hodge & Sterner, лактулоза се счита за практически нетоксична при перорално LD50 при плъхове над 15 g/kg.
Данни за хронична токсичност на лактулоза
Данните от литературата показват следните стойности за субхронична и хронична токсичност :
перорално: 864 g/kg/12 седмици при кучета
перорално: 648 g/kg/6 седмици при плъхове
перорално: 2,592 g/kg/24 седмици при плъхове
По време на експериментите са наблюдавани следните промени: улцерация и кървене от тънките черва, дехидратация, намалено телесно тегло, промени в реналните тубули, промени в теглото на пикочния мехур и нормоцитна анемия.
Плъхове са били третирани с лактулоза сироп 0.5, 1, 2 и 5% за период от 21 седмици. По време на експеримента не са наблюдавани нежелани и токсични ефекти, свързани с терапията. Не са наблюдавани хистопатологични или клинико-лабораторни промени.
В заключение, няма достатъчно проведени добре контролирани клинични проучвания за който и да е лаксатив по време на бременност и кърмене. Поради тази причина лаксативи трябва да се предписват на бременни или кърмещи жени само, когато това е абсолютно наложително. Приемът на лаксатив по време на бременност трябва да не повече от 1 – 2 пъти седмично, а не ежедневна практика. Изписването на лаксатив по време на бременност и кърмене зависи и от опита на лекаря.
Литература
Cullen G, O’Donoghue D. Constipation and Pregnancy. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2007;21:807-818.
Penn Z. Gastrointestinal problems in pregnancy. Women’s Health Medicine, Volume 2, Issue 2, March–April 2005, Pages 38-39
Stephens S, Ken Hodson, Simon H.L. Thomas. Prescribing in pregnancy. Medicine, Volume 37, Issue 9, September 2009, Pages 500-505
