Брой 1/2013
Доц. д-р И. Николова, доц. А. Савова, проф. д-р Н. Данчев
Катедра „Фармакология, фармакотерапия и токсикология”,
Фармацевтичен факултет, МУ – София
Нестероидните противовъзпалителни лекарства (НСПВл) се използват като лекарства на първи избор за лечение на остра и хронична болка. Дневно около 30 милиона хора по света приемат НСПВл. В световен мащаб пазарът на НСПВл е близо 14 млрд. евро, като заемат четвърто място след антибиотиците, сърдечносъдовите и психотропните лекарства. Съществува трайна тенденция за нарастване на ежегодните продажби на НСПВл. В България, най-продавани през 2010 г. са били болкоуспокояващите, завоювали пазарен дял от 20% в лева и ръст от 7%. Най-продаваният лекарствен продукт за 2011 г. е Analgin, следван от Aspirin protect и Acetysal, а на 9-та позиция е Paracetamax (по данни на IMS Health България).
Три са основните събития белязали създаването на НСПВл, като група лекарства:
– 1899 г. – синтез на аспирин от Felix Hoffman в лабораториите на Байер в Германия
– 1935 г. – открити са простагландините в простатата, откъдето носят и името си, но по-късно е установено, че се секретират във всички тъкани и участват в голям брой клетъчни функции
– 1971г. – биохимиците Bergstrom, Samuelsson и Vane установяват, че НСПВл потискат активността на циклооксигеназата (СОХ), един от ензимите отговорни за разпада на арахидоновата киселина до простагландини и тромбоксан.
На българския фармацевтичен пазар има широка гама от продукти съдържащи НСПВл, като моно и комбинирани продукти, както и за локално приложение. По данни на U.S. Food and Drug Administration (FDA) близо 60% от всички ОТС лекарствени продукти, съдържащи paracetamol са комбинирани продукти.
Основните ефекти на НСПВл са антипиретичен, аналгетичен, противовъзпалителен и антиагрегантен ефект. Тези ефекти са в различна степен проявени при различните продукти. Например силен противовъзпалителен ефект проявяват диклофенак и аспирин, докато парацетамол и метамизол проявяват главно антипиретичен и болкоуспокояващ ефект и спадат към групата на т.н. „ненаркотични аналгетици“. От всички НСПВл, аспирин има най-силно изразен антиагрегантен ефект. Фармакологичните и токсичните ефекти на НСПВл са свързани главно с инхибиране на циклооксигеназите. Известни са 3 изоформи на COX -1, 2 и 3. Аспирин, ибупрофен и напроксен са неселективни инхибитори главно на COX-1 и по-слабо инхибират СОХ-2, докато нимезулид и диклофенак по-силно инхибират COX-2, отколкото COX-1. Парацетамол и метамизол се счита, че действат като инхибират COX-3 в мозъка. Точният механизъм на действие на НСПВл все още не е напълно изяснен, като се предполага, че тези лекарства действат както по периферен, така и по централен механизъм на действие.
Простагландините играят важна роля в ендометриалната функция. По време на бременност, в ендометриума се откриват COX-1 и COX-2. Експресията на COX-1 не се променя с гестационната възраст, докато експресията на COX-2 се повишава, достигайки максимум преди и по време на раждането. Повишаването на простагландиновата синтеза по време на раждането предизвиква засилване на маточните контракции, докато инхибиторите на простагландиновата синтеза, като НСПВл забавят настъпването на раждането.
НСПВл са едни и от най-често употребяваните лекарства по време на бременност. Близо 50% от жените приемат някой от представителите на тази лекарствена група, по време на бременността. Това се дължи на дългогодишния опит и факта, че редица НСПВл са ОТС продукти (аспирин, парацетамол, ибупрофен, метамизол). По механизъм на действие (инхибиране на синтеза на простагландини), репродуктивните ефекти на НСПВл могат да бъдат групирани по следния начин:
1. Намаляват фертилитета
2. Тератогенни ефекти
3. Преждевременно затваряне на ductus arteriosus
4. Токолитичен ефект
Фертилитет
Експериментални данни сочат, че НСПВл нарушават нормалния процес на овулацията, пукането на фоликула и имплантирането на оплодената яйцеклетка. В последното десетилетие все повече клинични проучвания доказват тези ефекти и при хора. Овулаторната дисфункция е една от причините за инфертилитет. НСПВл могат да забавят или инхибират овулацията следствие инхибиране на синтеза на простагландини. НСПВл предизвикват невъзможност на узрелия фоликул да се пукне, т.н. ЛУФ синдром. Този ефект е обратим при спиране приема на НСПВл. От друга страна, този ефект се използва при in vitro оплождането за забавяне на преждевременна овулация.
От друга страна, приемът на НСПВл в периода около и в първите дни след забременяването може да доведе до потискане процеса на имплантация на оплодената яйцеклетка и спонтанен аборт. Този ефект се дължи на намаляване нивата на простагландин и потискането на синтеза на простагландини (PgE2 и PgF2α) в маточната лигавица, които са абсолютно необходими за ембрионалната имплантация.
Тератогенеза
Липсват достатъчно данни за рисковете за плода, когато НСПВл се приемат през първия триместър на бременността. Редица изследвания в последните години, сочат, че лекарствата инхибиращи простагландиновата синтеза, нарушават хормоналната хомеостаза. Приемани по време на бременност (критичен период е 8-14 гестационна седмица), НСПВл могат да предизвикат андрогенен дефицит, намалена маскулинизация и крипторхизъм. Също така, приемът на НСПВл крие макар и малък риск от развитието на гастросхиза (1-4:10000), докато в общата популация този риск е 1:17000. Приемът на НСПВл се свързва и с повишен риск от сърдечни дефекти, но до каква степен НСПВл са отговорни за този ефект или подлежащото заболяване (например вирусна инфекция) все още не е изяснено. Тази информация е важна, тъй като вирусните инфекции са тясно свързани с проявата на вродени сърдечни дефекти. През 2012 е публикувано голямо клинично проучване относно връзката между конгениталните аномалии и приема на НСПВл през първия триместър на бременността. От проведеното ретроспективно проучване на 14,915 случая и 5,546 контроли, е установено, че 22.6% (4625 жени) са приемали НСПВл през първото тримесечие на бременността. Авторите установяват, че приема на аспирин, ибупрофен и напроксен през първия триместър на бременността е свързан с повишен риск от някои конгенитални дефекти (Am. J. Obstet. Gynecol. 2012;206:228e1-8). Ако все пак се налага терапия с НСПВл, трябва да се изберат лекарства с най-висока COX-1 селективност (като например ибупрофен), в най-ниските ефективни дози за най-краткия възможен период.
НСПВл след 30-та гестационна седмица
НСПВл лесно преминават плацентарната бариера и имат дълъг плазмен полуживот във фетуса. Приемът на НСПВл през третия триместър на бременността е противопоказан, поради повишен риск от преждевременно затваряне на ductus arteriosus. Простагландините (PGE2 и PGI2) са най-важния медиатор за поддържане на вазодилатацията на ductus arteriosus. Потискането на простагландиновия синтез от НСПВл води до дозо-зависимо и обратимо затваряне на ductus arteriosus, като рискът се увеличава с напредването на бременността, особено след 34-та гестационна седмица. Преждевременното затваряне на може да доведе до трикуспидална регургитация, пулмонарна хипертония и повишен риск от фетална или неонатална смърт.
НСПВл предизвикват и намаляване на амниотичната течност (олигохидрамниоза). Този ефект е обратим след спирането на приема на НСПВл. Дължи се на повишаване на аргинин вазопресин във феталните събирателни каналчета, следствие потискането синтеза на простагландини, които са есенциални за поддържането на реналния кръвоток и гломерулната филтрация по време на вътреутробното развитие.
Нежелани лекарствени реакции на НСПВл
Простагландините играят важна протективна роля за стомашно-чревния тракт и бъбречната функция. Всички НСПВл инхибират макар и в различна степен COX-1 и COX-2, водейки до повишен риск от язва и кървене от гастро-интестиналния тракт. Улцерогенният потенциал на НСПВл до голяма степен се отдава на инхибирането на COX-1 в стомашната мукоза. Само в САЩ се регистрират 107000 хоспитализации и 16500 смъртни случаи годишно, следствие гастро-интестиналната токсичност на НСПВл. С цел намаляване на токсичността, често се препоръчва НСПВл да се приемат заедно с мукозопротектори или антисекреторни лекарства. В последното десетилетие, много проучвания сочат, че НСПВл нарушават стомашната мукозна бариера и по СОХ-независим път. Стомашната мукоза притежава хидрофобни свойства, които се отдават на повърхностно-активните фосфолипиди. НСПВл проявяват химически афинитет да се свързват с фосфолипидите и по този начин нарушават свойствата на хидрофобната бариера. В последните години са проведени редица предклинични и клинични проучвания, показващи че предварителната асоциация на НСПВл със синтетични или естествени фосфолипиди, значително намалява гастро-интестиналната токсичност, като не променя бионаличността и терапевтичната ефикасност.
Съвет към фармацевтите
Дългогодишната употреба, ОТС статуса и погрешното схващане сред населението, че тези продукти са „безопасни“, както и наличието на много комбинирани продукти, създава предпоставка за масовата употреба на НСПВл, вкл. и от бременни жени. Като цяло, приемът на НСПВл е сравнително по-безопасен и за предпочитане пред изострянето на симптомите (на подлежащото заболяване) в резултат на прекратяването му.
Заключение
Няма данни, че НСПВл са тератогенни, когато се приемат в терапевтични дози. Въпреки това, приемът на тези лекарства по време на бременност крие потенциални рискове.
Приемът на НСПВл, дори и за кратък период, след 32-ра гестационна седмица трябва да се избягва поради риск от преждевременно затваряне на ductus arteriosus.
Приемът на НСПВл, особено в третия триместър на бременността, може да предизвика олигохидрамниоза, водейки до фетални малформации.
Приемът на НСПВл може да повиши времето на кървене у майката и фетуса по време на раждането.
Ако се налага прием на НСПВл по време на бременност, лекарство на избор е ибупрофен.
По време на бременност, приемът на НСПВл трябва да става под лекарски контрол, във възможно най-ниски дози и за възможно най-кратък период от време.
Фармацевтите трябва да предупреждават бременните жени за потенциалните рискове, както и да дават съвет, че по време на бременност всички лекарства трябва да се приемат след съвет от лекар.
Библиографията е на разположение в редакцията.
Литература
Risser A., Donovan D., Heintzman J. et al. NSAID prescribing precautions. Am Fam Physician 2009; 80: 1371-1378
Jensen MS, Rebordosa C, Thulstrup AM, Toft G, Sørensen HT, Bonde JP, Henriksen TB, Olsen J. Maternal use of acetaminophen, ibuprofen, and acetylsalicylic acid during pregnancy and risk of cryptorchidism. Epidemiology 2010;21:6.
Werler MM, Mitchell AA, Hernandez-Diaz S, Honein MA. Use of over-the-counter medications during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2005;193:771–777.
Rebordosa C, Kogevinas M, Sorensen HT, Olsen J. Pre-natal exposure to paracetamol and risk of wheezing and asthma in children: a birth cohort study. Int J Epidemiol 2008b;37:583–590.
Rebordosa C, Kogevinas M, Horvath-Puho E, Norgard B, Morales M, Czeizel AE, Vilstrup H, Sorensen HT, Olsen J. Acetaminophen use during pregnancy: effects on risk for congenital abnormalities. Am J Obstet Gynecol 2008a;198:178–177.
Norgard B, Puho E, Czeizel AE, Skriver MV, Sorensen HT. Aspirin use during early pregnancy and the risk of congenital abnormalities: a population-based case–control study. Am J Obstet Gynecol 2005; 192:922–923.
Ofori B, Oraichi D, Blais L, Rey E, Berard A. Risk of congenital anomalies in pregnant users of non-steroidal anti-inflammatory drugs: a nested case–control study. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol 2006; 77:268–279.
Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon JP, Giudice LC, Hauser R, Prins GS, Soto AM, Zoeller RT, Gore AC. Endocrine-disrupting chemicals: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev 2009;30:293–342.
Ostensen, M. (1998) Nonsteroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy. Scand. J. Rheumatol., 27 (Suppl. 107), 128–132.
Ostensen, M., and Ostensen, H. (1996) Safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs in pregnant patients with rheumatic disease. J. Rheumatol., 23, 1045–1049.
Dawood, M.Y. (1993) Nonsteroidal antiinflammatory drugs and reproduction. Am. J. Obstet. Gynecol., 169, 1255–1265.
Bata MS, Al-Ramahi M, Salhab AS, Gharaibeh MN, Schwartz J. Delay of ovulation by meloxicam in healthy cycling volunteers: A placebo-controlled, double-blind, crossover study. J Clin Pharmacol. 2006 Aug;46(8):925-32.
