Брой 3/2024
Д-р O. Димитров, Д-р Т. Касемияр
ПСАГБАЛ „Св. София“ – София
Въведение
Казва се че жената е в менопауза след 12 месеца на аменореа. Появата на кървене per vaginum при жена в менопауза не се счита за нормално. В диференциалната диагноза на постменопаузалното кървене ( ПМК) се включват много доброкачествени и злокачествени заболявания, като най-честа причина се посочва влагалищната атрофия, но най-обезпокояващата е ракът на ендометриума. Известно е че 90-95% от жените в менопауза, които заболяват от Ca endometrii (CaE) се представят с постменопаузално кървене (ПМК), и около 1-14% от жените с ПМК е в резултат на CaE.(1) Както и при повечето малигнени заболявания, ранната диагноза води до по-добри резултати от лечението, затова жена в менопауза с влагалищно кръвотечение се нуждае от бърза и точна диагноза.
През последните години трансвлагалищното ултразвуково изследване (ТВУЗД) се установи като неизменен метод при диагностицирането на редица гинекологични заболявания. Понастоящем ТВУЗД се препоръчва като първоначален скринингов тест при оценяването на жени с ПМК. Този метод е привлекателен защото е неинвазивен и има високо ниво на откриваемост при жени с висок риск от развитие на CaE. Нещо повече, при голяма част от безсимптомните жени в менопауза той е част от рутинния гинекологичен преглед. Като резултат от тази широка употреба на ТВУЗД се откриват една група от жени в менопауза, които се представят с удебелен ендометриум (УЕ), но без влагалищно кървене.
Дебелина на ендометриума (ДЕ) под 5 мм се счита за нормална при жената в менопауза. Наличието на УЕ повишава риска от малигнен процес на ендометриума, което доведе и до използването на ТВУЗД за оценка на ДЕ като скрининг за по-нататъшно изследване при различни клинични ситуации.
ACOG в своето committee opinion 734 oт 2018 г препоръчва ТВУЗД като подходящ метод на първоначално изследване на жени с ПМК и ако ултразвуковото изследване установи ДЕ </= 4 мм, това дава повече от 99% negative predictive value за CaE (1). Болшинството професионални организации приемат също като гранична дебелина на ендометриума под 4-5 мм при жени с ПМК, в които случаи консервативно поведение на проследяване се счита за адекватно. При жени с ПМК и дебелина на ендометриума повече от 5 мм се забелязва повишен риск от CaE. (1,2) В тези случаи се налагат по-нататъшни изследвания, най-често под формата на хистероскопия с биопсия или кюретаж (D&C). Въпреки повишения риск от малигнен процес на ендометриума сред тази популация жени, приблизително 80-90% се оказват негативни за CaE. (3) Така при наличие на ПМК е установено, че рискът от CaE е около 7%, ако ендометриума е > 5 мм и 0,07%, ако ендометриума е <5 мм. (4)
Докато съществува известна общоприета дебелина на ендометриума при жени с ПМК, която да послужи като показание за последващо изследване на тази група пациентки, то при безсимптомни жени в менопауза, но с УЕ, установен случайно при ТВУЗД (нисък риск за CaE), не съществува единно мнение по отношение кой е нормален и кой е патологично „удебелен „ ендометриум, а така също и последващото поведение като проследяване, D&C или медикаментозно лечение. Smith-Bindman et al. предлагат за нормална дебелина на ендометриума 8-11 мм. Те установяват че при ДЕ >11 мм рискът от CaE е 7%, а при ДЕ <11 мм е 0,002%. (2) Степента на този риск е свързан също и с индивидуалната характеристика на пациентката като възраст, продължителност на менопаузата, хипертония, Diabetes Mellitus, наднормено тегло и други репродуктивни фактори (6-11). Въпреки това понастоящем препоръките са основно базирани на ДЕ и не взимат под внимание тези допълнителни рискови фактори.
ТВУ обикновено различава ендометриалния полип (ЕП) от общото удебеляване на ендометриума. Опасенията са, че той може да има малигнено естество. (2,12) Честотата на малигнения ЕП е 0,5% и 1,5% в повечето случаи, въпреки че често от 4,8% е намерена от отделни автори. (12-16) Реалният малигнен потенциал на ЕП не е известен, но се вярва че тяхното присъствие е рисков фактор за развитие на CaE. (17) Оптималното поведение при жени в менопауза с безсимптомен ЕП не е установено.
Целта на това вътреболнично ретроспективно изследване е да се установи ролята на ТВУ изследване при жени в менопауза с или без ПМК, наличие на ЕП, а така също да оцени клиничната полза и диагностичната точност на ТВУЗД измерване на ДЕ при тази група жени.
Методи и Материали
За период от 1 година ( януари – декември 2021 г) в ПСАГБАЛ „ Св.София“, бяха приети 190 жени с приемна диагноза пост-менопаузално генитално кървене, наличие на удебелен ендометриум при профилактичен преглед или случайно намерен при преглед, свързан с друг гинекологичен проблем, и/или наличие на ендометриален полип, установен с ТВУЗД. Критерии за включване в изследването бяха: менопауза за повече от 1 година, липса на прием на хормонални препарати, придружаващи заболявания, наличие на артериална хипертония, диабет, ръст/тегло, BMI, приемна диагноза, наличие на ултразвуковата находка от ТВУЗД. Хистологичният резултат от направения кюретаж или хистероскопия с биопсия бяха анализирани.
При пациентките, включени в изследването, специално внимание беше обърнато на находката от ултразвуковото изследване преди извършването на кюретажа. Данни за ДЕ, хетерогеността на ендометриума, наличието на течност в кухината на матката или наличието на полип бяха отбелязани. Крайният хистологичен резултат на материала, изпратен от кюретажа, категоризирахме като недостатъчен за диагнозиране, нормален ендометриум, атрофичен ендометриум, ендометриален полип, ендометриална хиперплазия (с или без атипия) и карцином на ендометриума. Демографските и клинични данни, както и хистологичните резултати между групата с ПМК и групата на безсимптоматичните жени с УЕ, бяха анализирани чрез Pearson chi-square test for categorical variables и Student t tests for continuous variables.
Демографските и клинични данни, ултразвуковите измервания и хистопатологичните резултати бяха сравнени, използвайки t tests. Използвахме P value за хетерогенност за да сравним отделните групи с бяха разделени между трите групи и средните стойности между групите бяха значимост Р<0,05. Базирано на данни от предишни публикации, групата жени с ПМК и групата асимптоматични жени с УЕ бяха условно разделени на висок и нисък риск за CaE, ако те бяха >5мм и >11мм ДЕ съответно. (20)
Резултати
От общо 190 жени 172 отговориха на споменатите по-горе критерии, останалите бяха изключени поради непълни данни (липса на ТВУЗД или хистология) или други причини, които доведоха до невъзможност да бъдат анализирани. Други 6 пациентки също бяха изключени от анализа, тъй като бяха доказани с Ca colli uteri. Останалите 166 пациентки бяха разделени на 3 групи според приемната диагноза, а именно: 103 жени с приемна диагноза постменопаузално кървене (ПМК), 24 с удебелен ендометриум (УЕ) без кървене и 39 с ендометриален полип, от които 12 с полип и съпътстващо генитално кървене и 27 с полип без съпътстващо генитално кървене съответно.
Дискусия
В съвременната литература липсва единна стратегия за ранно откриване на ендометриалния карцином и понастоящем няма общоприети препоръки за масова скринингова програма. През последните години все повече внимание се обръща на превантивната профилактична практика като ударението се поставя върху откриването на тези жени, които са висок риск, за да може да се постигне максимално добър резултат при лечебния процес, а също така да се избегнат ненужни изследвания при нискорисковите.
ПМК е чест симптом на ендометриалния карцином и е отговорен за 2/3 от всички причини за посещение при гинеколог сред пери-и постменопаузалните жени. В повечето случаи ПМК е свързано с доброкачествени промени като атрофичен ендометриум (10,84%) или ендометриален полип (42,77%) в настоящето изследване. CaE беше открит при 21 (20,39%) пациентки в групата с ПМК (103 жени). Според Clarke M. et al. (2018), базирано на резултатите от 92 публикации, рискът от CaЕ при жени с ПМК варира широко от 0-48%, а ПМК се установява при 90% с СаЕ (21). Съществува чувствителна разлика в честотата на СаЕ между жени с ПМК в Северна Америка (5%), Северна Европа (7%) и Западна Европа (13%). Tук е мястото да се спомене за право пропорционалната зависимост между намерената ДЕ и честотата на ендометриален карцином при жени с ПМК.
В групата жени с ПМК беше намерена следната честота на СаЕ в зависимост от ДЕ: ДЕ< 5 мм – 1 (5,56%), ДЕ 5-11мм – 4 (10,52%), ДЕ 12-20 мм – 6 (20,00%) и ДЕ >20 мм – 10 (58,82%). Нашите резултати сe различават от тези на Munro M., 2014, които показват честота на СаЕ 2,1% при ДЕ <5 мм (23). Малинова М и Б. Пехлижванов, 1995 не откриват случай на СаЕ при ДЕ</= 6 мм (24). Timmermans et al., 2010, препоръчват като критична ДЕ >3 мм с чувствителност от 98% (25) но Mateos et al., 1997 предлага ДЕ>6 мм с чувствителност 88,6% , специфичност 90,6% (26). На базата на 10 изследвания в своя метаанализ Clarke M. et al., 2018 установяват 19% риск от СаЕ при жени с ПМК и минимална ДЕ, което ги кара да препоръчат по задълбочено изследване на всички жени с ПМК (21).
Идеята за измерване на ДЕ идва от необходимостта да се разграничат жените с ПМК с висок риск от СаЕ от тези с нисък риск. Очевидно е , че до днес това не е постигнато чрез оценяване само ДЕ. По тази причина различни автори предлагат различни скорови системи (scoring system) за подобряване точността, с която да се оцени степента на риск от СаЕ, като взимат под внимание други фактори, които според тях значително повишават риска от СаЕ. Една такава система се предлага от Burbos N., et al., 2010, Norich DEFAB risk assessment tool, (Diabetes, Endometrial thickness, Frequency of bliding, Age and BMI). В нашето изследване не установихме статистически значима разлика на ДМ, BMI, анамнеза за Ca gl. Mammae и възрастта между пациентките с СаЕ и тези с доброкачествени промени в ендометриума. Значима разлика беше обаче намерена в честотата на АХ (43 (53,75%) vs 18 (78,26%) и ДЕ (11,76 (3,1-24,7) vs 18,55 (3,8-43,99) между двете групи (Р<0.05) (виж Табл. 4). Както се спомена в началото, понастоящем повечето национални и международни асоциации препоръчват като критична ДЕ =/> 4-5 мм, над която дебелина трябва да се предприемат по-нататъшни изследвания при жени с ПМК. Когато ДЕ е <4-5 мм рискът от СаЕ е 1%. (1-5,21). Резултатите от нашето изследване подкрепят препоръката за >5 мм ДЕ в съчетание с ПМК като критична дебелина, над която е необходимо по- задълбочено изследване на пациентката.
Настоящето изследване установи честота на СаЕ при жени с ПМК и асимптоматичните жени с УЕ (20,39% vs 4,35%) ( P<0,05 ), съответно. Разликата между двете групи е статистически значима и посочва наличието на ПМК като високорисков показател за СаЕ при тази група жени. В две последователни изследвания в Швеция, Karlsson et al., 1993 и 1995, показват, че наличието на ПМК в анамнезата на жената увеличава 64 пъти риска от СаЕ (27). Подобни резултати се съобщават от италиански автори в изследване, направено в Падуа и публикувано в списание Diagnostics, където честотата на ендометриален карцином е 21% в групата с ПМК и съответно 6,7% в групата жени с инцидентно установен УЕ. Не такава разлика намира B. E. Temiz et al., 2020, в групата с ПМК, CaЕ е установен в 7.6% (49/640), а 4.2% (15/356) в групата на асимптоматични жени с УЕ (22). В настоящето изследване при безсимптомните жени с инцидентно намерен УЕ беше намерен само 1 случай на ендометриален малигнен тумор и то при наличието на ендометриум с <5 мм дебелина!!!
Значението на инцидентно установено УЕ посредством ТВУЗД при иначе безсимптомни жени все още е неясно. Поради липсата на диагноза и лечебни стандарти налице са много противоречия относно клиничното поведение при тези случаи, но на практика те са честа причина за рефериране към гинекологична клиника. Не се знае колко жени са диагностицирани с СаЕ в отсъствие на ПМК. През последните години научната литература е изпълнена с множество изследвания на тази тема, но все още не е постигнато единно мнение по отношение ДЕ и риска от СаЕ, а така също широко призната критична ДЕ, която да служи като индикация за по-нататъшно изследване. Следователно много е важно да се открие връзката между ДЕ и малигнената трансформация на ендометриума при тези безсимптомни жени в менопауза, за да се реши въпроса колко трябва да бъде критичната ДЕ за да се иницира последващо по-задълбочено изследване.
Колко разнозначни са мненията се вижда от резултатите и препоръките, дадени от авторите на два мета-анализи. Breijer M.C., et al 2012, установяват честота на СаЕ 0,62% след като анализират 15 рандомизирани публикации с общо 3595 безсимптомни жени с УЕ в менопауза. Авторите изследват също 20 публикации от 13 различни държави за да установят взаимовръзка между ДЕ и СаЕ. От общо 5198 жени те намират 32 случая на СаЕ, в тези 20 изследвания са използвани 8 различни ДЕ. След като изчисляват чувствителността и специфичността на различните критични ДЕ те заключават че чувствителността и специфичността варират в много широки граници, което ги прави безпредметни. Поради ниската честота на СаЕ в една неселектирана постменопаузална група жени без ПМК и измерването на ДЕ при същата група не може да постигне необходимата чувствителност и специфичност, и авторите заключават че измерването на ДЕ е без значение и не го препоръчват (28).
В своя мета анализ от 2021 г Dan Su et al., изследват честотата на СаЕ сред 3620 безсимптомни жени в менопауза (от 9 различни публикации). Те намират 5 (0,284%) случая на СаЕ сред 1758 жени с ДЕ< 5 мм, и 21(1,128%) случая на СаЕ сред 1862 жени с ДЕ>5мм. На базата на тези данни авторите препоръчват по- задълбочено изследване на всички асимптоматични жени в менопауза с ДЕ>5 мм.(29) Jurcovic D. и Alfirevic Z., 2018, за Cochrane database посочват различните мнения за ДЕ (5, 6, 8 10, и 11 мм) и връзката с СаЕ (30).
The American College of Obstetricians and Gynecologists, 2009, заключава, че няма достатъчно доказателства, които да препоръчват рутинно изследване на ДЕ при безсимптомни жени в менопауза (4). SOGC (Society of Obstetrics and Gynecology of Canada), 2010, в своя документ за клинично-практично поведение при “Asymptomatic Endometrial Thickening” препоръчват при асимптоматични жени да не се използват същите критерии за ДЕ >5 мм както при жени с ПМК. Препоръчва се също решението за по-нататъшно изследване на тази категория жени да се взема за всеки индивидуален случай.(5)
Въпреки че наличието на ендометриален полип (ЕП) е често срещана находка при менопаузални жени с или без ПМК, малигненият им потенциал все още не е ясно установен. Хистологичните резултати в това проучване потвърдиха наличието на ЕП в 89 (53,61%) от общо 166 жени, като 4/89 (4,49%) ЕП показаха СаЕ. Това е сравнимо с представените от други автори честота на ЕП сред менопаузални жени и честотата на малигнен ЕП (0,5-4,8%). Тук трябва да се подчертае един друг интересен факт. В групата от 39 жени, които бяха диагностицирани с ЕП посредством ТВУЗД, бяха потвърдени общо 4 (10,25%) случая на СаЕ, 3/12 (16,67%) от които в групата на ЕП и ПМК и 1/27(3,70%) в групата на безсимптомния ЕП. Тази очевидна разлика между двете групи още веднъж потвърждава значението на ПМК като чувствителен симптом за СаЕ при жени в менопауза. Това наше наблюдение се потвърждава от редица други автори, с които се съгласяваме, че всеки ЕП когато е съчетан с ПМК, трябва да се изследва задълбочено (5,12-17). Това се отнася особено за жени над 60 години, където статистическият субанализ показва, че те имат 3,28 пъти по-висок риск от малигнен ЕП в сравнение с по-младите (5).
Заключение и препоръки:
ТВУЗД е подходящ метод за първоначална оценка на жени с ПМК.
Наличието на ПМК, особено повтарящото се, е алармиращ симптом при жени в менопауза.
Наличието на ДЕ>5 мм , установен с ТВУЗД, е показание за по-задълбочено изследване на пациентката (хистероскопия и насочена биопсия, Кюретаж, endometrial sampling).
Показанията за взимане на материал от ендометриума при жени с ПМК и ДЕ >5 мм не трябва да се прилага за безсимптомните жени в менопауза с УЕ.(II-1E).
Ние препоръчваме при безсимптомни жени с УЕ (>11мм) на базата на ТВУЗД вземането на материал от ендометриума да се преценява във всеки отделен случай, като се вземат под внимание възрастта на пациентката (>60 г.), повишения васкуларитет на ендометриума, наличието на хетерогенност в ендометриума и наличието на острови от течност в маточната кухина.(II-1A) (ACOG Committee не препоръчва по-нататъшно инвазивно изследване на тази група жени. При тази група е препоръчително проследяване на всеки 6 месеца (1).
При установяване на ПМК и наличие на ЕП е задължително да се установи характера на полипа (в >15% малигнен). В случай на безсимптомен полип при менопаузална жена е по-подходящо той да се проследи с ТВУЗД, като внимание се обърне на големината и структурата на полипа.
Книгопис
1. ACOG Committee Opinion No. 734: The Role of Transvaginal Ultrasonography in Evaluating the Endometrium of Women With Postmenopausal Bleeding.Obstet Gynecol.2018 May;131(5):e124-e129.
2. Smith-Bindman R, Weiss E, Feldstein V. How thick is too thick? When endometrial thickness should prompt biopsy in postmenopausal women without vaginal bleeding. Ultrasound Obstet Gynecol 2004;24:558–65.
3.Giannella L., Mfuta K., Setti T., A risk-Scoring model for the prediction of Endometrial Cancer among symptomatic postmenopausal women with endometrial thickness >4 mm. Biomed research Internetional. 2014, ID 130569,7.
4. American College of Obstetricians and Gynecologists. The role of transvaginal ultrasonography in the evaluation of postmenopausal bleeding. ACOG Committee Opinion No. 426, February 2009. Obstet Gynecol 2009;113(2 Part 1):462–4.
5. Wolfman W, Leyland N, Heywood M, Singh SS, Rittenberg DA, Soucy R, et al.; Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. Asymptomatic endometrial thickening. SOGC Clinical Practice Guideline No. 249, October 2010. J Obstet Gynaecol Can 2010;32:990–9.
6. L. C. van Doorn, F. P. Dijkhuizen, R. F. Kruitwagen, A. P. Heintz, G. S. Kooi, and B. W. Mol, “Accuracy of transvaginal ultrasonography in diabetic or obese women with postmenopausal bleeding,”Obstetrics & Gynecology, vol. 104, no. 3, pp. 571–578, 2004.
7. K. E. Anderson, E. Anderson, P. J. Mink et al., “Diabetes and endometrial cancer in the Iowa Women’s Health Study,”Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention, vol. 10, no. 6, pp. 611–616, 2001.
8. B. Gull, B. Karlsson, I. Milsom, and S. Granberg, “Factors associated with endometrial thickness and uterine size in a random sample of postmenopausal women,”American Journal of Obstetrics and Gynecology, vol. 185, no. 2, pp. 386–391, 2001
9. C. P. McPherson, T. A. Sellers, J. D. Potter, R. M. Bostick, and A. R. Folsom, “Reproductive factors and risk of endometrial cancer. The Iowa Women’s Health Study,”American Journal of Epidemiology, vol. 143, no. 12, pp. 1195–1202, 1996.
10. E. Weiderpass, I. Persson, H. O. Adami, C. Magnusson, A. Lindgren, and J. A. Baron, “Body size in different periods of life, diabetes mellitus, hypertension, and risk of postmenopausal endometrial cancer (Sweden),”Cancer Causes and Control, vol. 11, no. 2, pp. 185–192, 2000.
11. W. H. Xu, Y. B. Xiang, Z. X. Ruan et al., “Menstrual and reproductive factors and endometrial cancer risk: results from a population-based case-control study in urban Shanghai,”International Journal of Cancer, vol. 108, no. 4, pp. 613–619, 2004.
12. Goldstein SR., et al., Evaluation of endometrial polyps. Am J Obstet Gyneco., 2002,186,669–74.
13. Lev-Sagie A, Hamani Y, Imbar T, Hurwitz A, Lavy Y. The significance of intrauterine lesions detected by ultrasound in asymptomatic postmenopausal patients. BJOG 2005;112:379–81.
14. Wolfe SA, Mackles A. Malignant lesions arising from benign endometrial polyps. Obstet Gynecol 1962;20:542–50.
15. Anastasiadis PG,.et al., Endometrial polyps: prevalence, detection, and malignant potential in women with abnormal uterine bleeding. Eur J Gynaecol Oncol 2000;21:180–3. cancer in endometrial polyps. Am J Obstet Gynecol 2003; 188:927–31.
16. Lieng M., et al.,Hysteroscopic resection of symptomatic and asymptomatic endometrial polyps. J Minim Invasive Gynecol, 2000, 14,189–94.
17. Savelli L, et al. Histopathologic features and risk factors for benignity, hyperplasia, and cancer in endometrial polyps. Am J Obstet Gynecol 2003, 188,927–31.
20. Menzies R., et al Significance of Abnormal Sonographic Findings in Postmenopausal Women With and Without Bleeding, J Obstet Gynaecol Can. 2011,33,1,944–951.
21.Clarke M. Long B. Del Mar Morillo A et al. Association of endometrial Cancer risk with postmenopausal bleeding in women. JAMA. 2018. 178(9). 1210-22.
22. Bilal Esat Temiz et al. Endometrial biopsies: for whom and when? Int J Gynecol Cancer 2020,3,Suppl 4,A1–A142.
23.Munro M., Investigation of women with PMB: clinical practice recommendation. Permanente J. 2014,18, 1, 55-70.
24.Malinova. M, B. Pehliwanov, Transvaginal sonography and endometrial thickness in patients with PMB. Eur.J. Obstet Gynecol Reprod Biol. 1995,58,2,161-5.
25. Timmermans A., et al., Endometrial thickness measurement for dedecting endometrial cancer in women with PMB: systematic review and meta-analysis. Obst. Gynecol. 2010,116,1, 161-167.
26.Mateos F., et al., Assessment with transvaginal ultrasonography of endometrial thickness in women with PMB. Eur. J.Obst. Gynecol. 1997, 18,6, 504-507.
27.Karlsson B et al., Transvaginal ultrasonography of the endometrium in women with post menopausal bleeding- a Nordic multicenter study. Am. J.Obstet.Gynacol.,1995,172,1488-94.
28. Breijer MC., et al., Capacity of endometrial thickness measurement to diagnose endometrial carcinoma in asymptomatic postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2012, 40, 621-9.
29. Su D. et al., Capacity of endometrial thickness measurement to diagnose endometrial carcinoma in asymptomatic postmenopausal women: a systematic review and meta analysis. Ann. Palliat. Med.,2021,10, 10, 10840-48.
30.Jurkovic D., Alfirevic Z., DISQ2: endometrial thickness in asymptomatic women. Ultrasound obstet. Gynecol.2005,26, 203.
Адрес за кореспонденция:
Д-р O. Димитров
ПСАГБАЛ „Света София“ – София
ж.к. „Красна поляна”
ул. „Михалаки Ташев”, 2
1330, София
