Брой 4/2021
Д-р К. Данов Д-р Д. Тодорова, Д-р Б. Султани, Доц. д-р П. Атанасов, Проф. д-р Н. Григоров
УМБАЛСМ „Пирогов“ – София
Резюме
Представени са резултатите от клиничните наблюдения на 415 болни с доказана умерена и тежка форма на коронавирусна инфекция, лекувани в отделенията на болница „Пирогов“. Анализирани са гастроентерологичниге и чернодробни проблеми на вирусного заболяване. В 26,7% е налице гастроинтестинална патология при постъпването (диария, фебрилитет, болка) и е доказано ендоскопско кървене от ГИТ в 23,1%. Оплакванията се повишават по време на лечението до 56,5% , а след излизане от инфекцията те персистират в 26% по време на т.нар. постКовид синдром. В 29,8% е налице хипертрансамилаземия с превалиране на СГОТ, която се повишава по време на лечеието до 39%. Повишава се степента на чернодробното предшестващо заболяване и се отчита висока смъртност при сформирана, особено декомпенсирана цироза. Обсъждат се патогенетичните механизми на интестиналното и чернодробно поражение от коронавируса в съвременен контекст.
Въведение
Инфекцията, причинена от вируса на SARS- COVID-2 – Тежък остър респираторен синдром, наречен още COVID-19 е мултиорганна. Участието на гастроинтесталния тракт е до известна степен ключово и влияе на болeстното протичане. Вирусът се доказва и чрез фекален тест, който има респектираща диагностична и предиктивна стойност.
Рецепторите на COVID-19 (АСЕ- ангиотензин 2 конвертиращ ензим) са силно експресирани в ГИТ, по-точно в епителните клетки. Това се наблюдава в ранната фаза на болестното протичане и се проявява клинично чрез симптомите на диария, болка, температура. Затова репликацията на COVID-19 в клетките на ГИТ участва в мониторирането на болестта, нейното разпространение и контрол, чрез откриване на нови биомаркери за диагностика и лечебен избор (1).
Проучвания доказват, че средната продължителност на вируса във фекалиите е 20 дни (8-37). В червата той престоява по-дълго от назо-фаринкса, което означава, че заразеният може да предава вируса и след отрицателна стандартна проба, т.е. фекалният тест е препоръчителен при определяне продължителността на болестта.
По време на болестта се променя бактериалното съдържание в микробиома и настъпва дисбиоза с инвазия на силно патогенни бактерии като Клостридум, стафилококи, ентерококи (2,3,4,5).
Промяната на чревната микрофлора корелира с нивото на цитокиновата продукция, преди всичко IL-6 и IL-10., чиито нива отговарят на тежестта на вирусната инфекция (6).
Принципно, главните синдроми на коронавирусната инфекция са острият респираторен дистрес (определящ наименованието на болестта), кардиоваскуларния, неврологичния, бъбречния и гастроинтестиналния, който не е по-маловажен, въпреки, че не застрашава видимо живота на болния (7).
Неговото присъствие в ранната фаза на инфекцията заслужава дълбок анализ, защото той предопределя т.нар. втора, прогресивна, продължителна фаза. Първата се характеризира с изразена виремия, а втората с цитокинова реакция, зависима от редица фактори като дозозависимост, коморбидност, генно зависим имунен отговор и други незнайни фактори, които правят уравнението на експертите-математици с много неизвестни и непредвидими такива. Затова вирусната болест протича от лека симптоматика до тежък ресрипаторен дистрес с очакван процент смъртност.
В острата фаза на преден план излиза оста бял дроб – ГИТ (микробиом дистрес) – мозък.
АСЕ-2 и трансмембранната серин-протеаза 2 се експресират в множество тъкани на белия дроб, черния дроб, бъбреците, хранопровода, стомаха, тънките и дебели черва (в чревния епител). Вирусът активира тези рецептори и индуцира възпаление – ентерит, чийто клиничен еквивалент е диарията. Във виремичната фаза на COVID-19 микробиомът активира интестиналните В и Т клетки на мощната чревна имунна система, която изпраща сигнали чрез циркулиращата плазма на други органни системи вкл. мозъка. По време на втората, продължителна фаза, когато се появява респираторния дисстрес, гастроинтестиналната симптоматика намалява и дори изчезва за сметка на цитокиновата реакция на възпалението, която зависи от индивидуалния имунен отговор.
Патогенетично, вирусната инфекция променя интестиналния пермиабилитет и води до ентероцитна дисфункция. Клинично в около 40% в острата фаза е налице трудно повлияващ се от медикаменти диаричен синдром. Тежестта на диарията корелира с вирусния товар и развития по-късно пулмонален дистрес. Неовладяната диария, анорексията, повръщането, особено хипокалиемията водят до протеинов и електролитен нестабилитет и са фактори, които благоприятстват прогресирането на белодробните и съдови патологични промени.
Клинично наблюдение
За периода 01.12. 2020 – 31. 01. 2021 са хоспитализирани 415 пациенти с COVID-19, преценени според процента на сатурация като болни с умерено тежка (305) и тежка (110) форма на болестта.
При 96 пациента (23,1%) е установено ендоскопски кървене от горния ГИТ на фона на гастропротекция.
111 пациенти (26,7%) постъпват със симптоми (водещи и придружаващи) на диария, фебрилитет и коремна болка, които са причина за диселектролитемия в 21,4% ( 89 болни) и промяна в алкално-киселинното равновесие в на18% (76 болни).
Въпреки, че всички са третирани с пробиотици, 235 пациента (56,5%) са развили долнодиспептична симптоматика с диария в хода на лечението, независимо от тежестта на инфекцията и терапевтичния отговор.
При всички пациенти е проведено микробиологично изследване на фецес, като патогенни бактериални щамове са установени в 23% (26 пациента).
Гастроинтестиналната симптоматика персистира и след излекуване (отрицателен PCR-тест и значимо клинично подобрение), макар и с променен интензитет при 53-ма (47,7%), затова като стандартен протокол за терапия, приет в лечебното заведение, всички пациенти се изписват с препоръка за прием на пробиотик, гастропротектор и хепатопротектор.
Обсъждане
Недвусмислено, гастроинтестиналното засягане е съществена част от общата симптоматика при COVID-19 инфекцията и макар, че видимо не доминира, влияе хода на болестта. То е демонстративно при около 30 % от болните. Проявява се рано и персистира при около половината болни по време на т.нар. постCOVID-синдром с проявите на дисбиоза (промяна в нумеричното число на бактериалната чревна флора, промяна в патогенността на обичайните бактерии, постъпления в по-горни етажи на ГИТ и нахлуване на тежки патогени като Клостридиум, стафилококи, ентерококи и пр.
Ние намираме по-висок процент на ГИТ засягане както в острата вирусна фаза, така и през продължителната цитокинова. Предизвиканата дисбиоза се наблюдава при около една трета от пациентите и по време на пост-COVID синдрома. Високият процент на кървене следва да се интерпретира в по-широк план, вкл. в контекст на нестабилната хемостаза и микроемболизма.
Причината за интестиналната патология е комплексна: директно индуциран вирусен ентерит и дисбиоза, като ефект на това възпаление и прилагането на мощна антибиотична терапия. Наличието на пациенти с изразена симптоматика от ГИТ преди започване на терапията и бързото развитие на такава след стартиране на комплексното полимедикаментозно лечение подкрепя нашите изводи.
COVID-19 и черен дроб
Въведение
Клиничните проучвания и вече придобитият едногодишен клиничен опит показват, че чернодробно увреждане се наблюдава при умерените и тежки форми на COVID-19. Доказателствата се базират на повишената аминотрансферазна активност и образните характеристики, най-вече на абдоминалната ехография. Смята се, че аспартат аминотрансферазата (АСАТ) е по-показателна от аланин аминотрансферазата (АЛАТ) в съчетание с холестатичната алкалната фосфатаза. Серумният билирубин и гама-глутамин транспептидазата (ГГТ) имат слаба диагностична стойност.
Вирусното увреждане е директно, клетъчно чрез ангиотензин-2 конвертиращия ензим с експресия на рецепторите – 20 пъти повече при холангиоцитите в сравнение с хепатоцитите. Предшестващо чернодробно увреждане – хепатит, цироза, стеатохепатит (обезитас, метаболитен синдром, диабет, кардиоваскуларна недостатъчност, хипертония) променя ултимативно степента на вирусното поражение (8,9).
При умерените форми на COVID-19 липсата на изявена клинична чернодробна симптоматика се наблюдава в около две трети от болните.
Смъртността при дифузна чернодробна болест (хепатит, стеатоза) без цирозиране е 12-15-%, достига до 40-45% при компенсирани цирози и до 45-65% при декомпенсираните стадии на цирозиране.
Патогенезата е комплексна и включва директна клетъчна вирусна атака, органната хипоксия, индукция на системната инфламация и тромбоемболизма (е10).
Като причина за хепатопатията се приема и провежданата масивна терапия, включваща антивирусни медикаменти, стероиди, антибиотици, особено тетрациклини. Някои изследователи смятат токсо-алергичните и токсични медикаментозни прояви за по-честа и по-важна етиопатогенетична нокса.
Клинично наблюдение
За периода 01.12. 2020 – 31. 01. 2021 са хоспитализирани 415 пациенти с умерено тежка (305) и тежка (110) форма на COVID-19. Изключващ критерий за извършеното наблюдение е анамнезата за доказано чернодробно заболяване. Изключени са пациентите приети с чернодробна цироза, автоимунен хепатит и цироза, първична билиарна цироза, алкохолен и неалкохолен стеатохепатит.
При 124 пациента (29,8%) се наблюдават повишени трансаминази без анамнеза за прием на медикаменти синхронно с анамнеза за диарични изхождания. Превалиране на СГОТ (средно увеличение) се отчита при почти всички бални.
При 92 пациента (22,16%) се наблюдава синхронно повишение на ГГТ и трансаминази, а при 62 (14,9%) изолирано повишение на ГГТ.
След стартиране на протоколна терапия честотата на показателите за чернодробно засягане се увеличава на 39% (162 пациента). При дехоспитализацията се отчита персистиране на повишени трансаминази при 23,1% от пациентите (96 болни). Не се наблюдават съществени разлики по пол и възраст.
Въз основа на събрания клиничен опит в стантадртните протоколи за лечение след дехоспитализацията са включени хепатопротектори.
Поради сравнително малкия брой пациенти с цирэза (с и без декомпенсацея) и COVID-19, статистически анализ не е правен. Наблюденията ни показват, че по време на хоспитализацията степента на увреждане се повишава и е налице виcoк процент смъртност при декомпенсираните или влезлите в декомпенсация циротично оолни – над 70%.
Обсъждане
Чернодробна болестна реакция се наблюдава при входа (директно вирусно увреждане), в хода (директно и токсично медикаментозно) и на изхода на болестта (продължителна болестна реакция). От биомаркерите най-добра диагностична стойност имат СГОТ и ГГТ (разлика с други изследвания), което показва по-лекостепенно паренхимно увреждане и дискретен холестатичен синдром. Високи стойности на ензимите се наблюдават по-рядко в сравнение със средните (80-200 МЕ). Персистирането на хиперензимемията мотивира в протокола след изписването да бъде включен хепатопротектор.
Заключителни бележки
Въпреки стотиците научни публикации и изследвания върху COVID-19 през последните месеци, все още остават неизяснени въпроси относно заболяването, както и избора на лечебни стратегии. Спекулативни са и даваните приоритети в лечебния подход.
Огромният брой олиго- и безсимптомни, наречени „тихи‘‘ преносители на COVID-19, задължават към подход на строг контрол на това пандемично предизвикателство.
Идентифицирането на симптомите и различните фази на инфекцията (заболяването) е сложна, но необходима задача, целяща намаляване на болестната експанзията преди и след появата ваксиниране.
Внимателното и целенасочено следене на чревната симптоматика, както и на модифицирането на интестиналната микрофлора и нейните метаболитни продукти в резултат на COVID-19, може да се окаже полезна терапевтична алтернатива.
Дешифрирането на COVID механизмите за пенетрация и интеграция в гастроинтестиналния тракт, и особено разбирането за начина на прогресия на заболяването, ще даде възможност за нов лечебен подход, базиран върху чревния микробиом, който ще облекчи или промени хода на COVID-19 инфекцията.
В търсене на бърз отговор относно дисрегулацията на имунната система при COVID-19 пациенти, е необходимо да се разбере имунния механизъм, свързан с промените в чревната флора.
Анализирайки чревния микробиом в контекста на COVID-19 и изследвайки промяната му чрез диета, пре-, пробиотици или фекални транспланти (метод, непопулярен у нас), ще даде основания за по-нататъшни проучвания в тази насока (4).
Въпросът за връзката между COVID-19 инфекцията и черния дроб остава все още отворен до пълното изясняване на:
– какво е по естество клетъчното поражение от вируса при неговия тропизъм към АСЕ-рецепторите, сравнително бедни в хепатоцитите ;
– как влияе на респираторния и сърдечносъдов синдром предшестваща или придобита чернодробна патология?
Ние потвърждаваме становището, че хепатална патология се наблюдава при тежките форми на вирусната болест, като се има в предвид имунния и инфламаторен статус (поддържан при обезитас), възраст, вирусното ниво и т.н.
Като типична коморбидност, чернодробна патология се наблюдава в 2-10% според различни публикации, която става значителна при предшестващо хепатално увреждане, особено при наличие на чернодробна цироза.
Интересно е поведението при хронична С и особено В-вирусна инфекция ,лекувана с нуклеозидни препарати, при които стероидната терапия за коронавируса може прогресира болестта. При автоимунните процеси тя следва да продължи, но имуностимулацията става проблематична. При сформирана цироза инцидентите с кървене, чернодробна недостатъчност и енцефалопатия често стават необратими.
Опитът ни показва правотата на анализите, третиращи оста черен дроб – COVID-19.
Леките форми на COVID инфекцията следва да се третират чрез продължително хепатопротективно лечение. Стриктното мониториране на болните и индивидуален избор на лечение е жизнено важно и следва да бъде насочено към основните синдроми на дискратната и проявена чернодробна недостатъчност (11,12).
При тези форми на болестта трябва да проличи изкуството на лекаря за избор на полимедикаментозно лечение, в конекста на строгия, професионално издържан мониторинг.
Заключение
COVID инфекцията е професионално предизвикателство, което поставя задачи от научно и практично естество. Повърхностното отношение и липсата на задълбочен анализ е пагубно. Нито един детайл на болестта не трябва да се подценява, защото полиорганното каскадно увреждане крие рискове, всеки от които може да доведе до фатален край. Контролът на болестта е мултидисциплинарен, а отговорността е поделена между подготвени теоретично и практично специалисти.
Литература
1. Wu D, Wu T, Liu Q. et al. The SARS-CoV-2 outbreak: What we know. Int J Infect Dis. 2020;94:44-8/
2. Mao R, Qiu Y, He JS, et al. Manifestations and prognosis of gastrointestinal and liver involvement in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020; 5: 667–78.
3. Luo, S., Zhang, X. & XuH, et al. Don’t overlook digestive symptoms in patients with 2019 novel coronavirus disease (COVID-19). Clin. Gastroenterol. Hepatol 2020; 18, 1636–1637.
4. Y. Y. Wu et al., Prolonged presence of SARS-CoV-2 viral RNA in faecal samples. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020; 5, 434–435.
5. W. K. Leung et al., Enteric involvement of severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus infection. Gastroenterology 2003;125, 1011–1013.
6. D’Amico F, Baumgart D.C, Danese S. Peyrin-Biroulet L. Diarrhea during COVID-19 infection: pathogenesis, epidemiology, prevention, and management. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18:1663–167.
7. 2Tian L. Ron W. Nian, et al , Review article: gastrointestinal features in COVID-19 and the possibility of faecal transmission. Aliment Pharmacol Ther 2020;51, 843–851.
8. Cai Q , Huang D , Yu H , et al. COVID-19: abnormal liver function tests. J Hepatol 2020;S0168-8278.
9. Xie H , Zhao J , Lian N , et al . Clinical characteristics of non-ICU hospitalized patients with coronavirus disease 2019 and liver injury: a retrospective study. Liver Int 2020;40:1321–6.
10. Xu L, Liu J, Lu M, et al. Liver injury during highly pathogenic human coronavirus infections. Liver Int 2020; 40: 998‐ 1007.
11. A. Gupta et al., Extrapulmonary manifestations of COVID-19. Nat Med 2020; 26, 1017–1032 .
12. Morra a Nerro. COVID-19 and the liver. What do we know after six months of the pandemie Annals of hepatology 2020; 19 (6): 590- 591.
