Брой 10/2010
Доц. д-р Мария Атанасова,
д.м. Клиника по гастроентерология – УМБАЛ „Св. Марина“ – Варна
Епидемиология и значимост на проблема
Резюме
Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) са най-често използваните медикаменти в световен мащаб. Страничните ефекти и усложненията от горния гастроинтестинален тракт (ГГИТ) от НСПВС са сред най-честите медикаментозно свързани органотоксични увреждания. Разглеждат се епидемиологията и значимостта на проблема, патофизиологията, идентификацията на рисковите групи пациенти, терапията и превенцията на гастроинтестиналните усложнения според рисковите групи, както и мониторирането на пациентите.
Нестероидните противозъпалителни средства (НСПВС) са най-често използваните медикаменти в световен мащаб. Повече от 30 билиона свободни продажби и над 100 милиона прескрибции се регистрират годишно в САЩ (3,9). В Европа 10% от населението ползва НСПВС, а при възрастни пациенти честотата достига 25% (9).
Страничните ефекти и усложненията от НСПВС са най-честите медикаментозно свързани органотоксични увреждания. Спектърът на гастроинтестиналните увреждания, свързани с НСПВС е широк:
– диспепсия – 50 до 60 %;
– ендоскопски установени ерозивно-язвени лезии – 15 до 30%;
– усложнения – кървене, перфорация – 1,5% годишно.
Около 20 хиляди души умират годишно от сериозни гастроинтестинални усложнения от НСПВС (2,5,9).
Патофизиология
Механизъм на лигавичното увреждане от НСПВС
Адаптирано по Harrison’s Int. Med., 17th Ed.
Простагландините играят ключова роля в поддържането на лигавичната цялост и регенерация на гастродуоденалната мукоза. Те регулират лигавичната бариерна функция, като стимулират секрецията на мукус, бикарбонати и подобряват микроциркулацията и клетъчната пролиферация. Потискането на простагландиновата синтеза нарушава естествената лигавична защита и регенeрация и води до възникване на мукозни увреждания. Освен системен ефект НСПВС имат и локално увреждащо лигавицата действие. Аспиринът и повечето НСПВС са слаби киселини, които попаднали в киселото стомашно съдържимо, остават в нейонизирана липофилна форма. Така те преминават през липидните клетъчни мембрани на епителните клетки, увреждат ги, нарушават цялостта на мукозния клетъчен слой чрез обратна дифузия на H+ и пепсин, което задълбочава лигавичното увреждане (Фиг. 2).
Фигура 2 Скенираща електронна микроскопия на мукозна повърхност: преди (норма) и 16 min след aspirin
Ентеросолвентните и буферирани таблетни форми на НСПВС, както и тези с бавно освобождаване и супозиториите също са рискови за ерозивни лигавични промени (2,9,10).
Стомашната киселинност има важна роля в патогенезата на ерозивно-язвените увреждания от аспирин и НСПВС. При стомашно рН между 2 и 4 площта на хеморагичните лезии е голяма и значително намалява при покачване на рН над 4, което е и прицелно рН за превенция и терапия с инхибитори на протонната помпа (ИПП) (4,6).
Инфекцията с Helicobacter Pylori (Нр) и приемът на НСПВС синергично повишават риска от развитие на пептична язва и кървене от горния гастроинтестинален тракт (2,7) (Фиг. 4).
Фигура 4. Ерадикацията на H. pylori преди започване на лечение с НСПВС намалява честотата на НСПВС-асоциирани пептични язви и на техните усложнения
Рискът за развитие на язва и усложнения от нея при пациенти на лечение с НСПВС, но без Нр инфекция е сходен с този при Нр инфекция без прием на НСПВС.
Идентифициране на рисковите пациенти
Приемът на НСПВС повишава риска от сериозни уреждания на горния гастроинтестинален тракт (ГГИТ) четирикратно (10,11). Клиничните симптоми не корелират с ендоскопската находка. Много често ерозивно-язвените увреждания протичат латентно и се проявяват направо с усложнения – остро кървене или пeрфорация. Метаанализът на клинични проучвания за 10-годишен период (1990 – 2000 г.) очертава следните рискови групи за увреждания на ГИТ при лечение с неселективни НСПВС (6):
– анамнеза за язвена болест с или без усложнения – релативен риск (RR) = 5,0;
– напреднала възраст, над 65 г. – RR = 3,9;
– напреднала възраст, над 75 г. – RR = 4,5;
– женски пол – RR = 3,5;
– Нр инфекция;
– паралелен прием на аспирин, антикоагулатни, глюкокортикоиди, алкохол.
Между отделните неселективни НСПВС има индивидуални различния в гастроинтестиналната токсичност, но с намаляване на дневната доза те се редуцират и релативният риск за уреди на ГИТ почти се изравнява между отделните медикаменти. По данни на Hernandez-Diaz (6) и Richy (11) RR за гастроинтестинални увреждания при ниска дневна доза на НСПВС е RR=3, при средна – RR=4,1 а при висока дневна доза се повишава до RR=6,9.
Продължителността на приема също има значение. Най-висок е рискът от усложнения през първите 30 дни от лечението с НСПВС, особено в началото на третирането. Той се задържа през цялото време на приема и се изравнява с риска за язвена болест в общата популация два месеца след спиране на лечението (3,6).
Селективните циклооксигеназа-2 (СОХ-2) инхибитори оказват въздействие върху стомашната и дуоденална мукоза, сходно на това на неселктивните НСПВС + омепразол (3).
Появата на селективните СОХ-2 инхибитори на фармацевтичния пазар през 2000 г. бе свързана с надеждата за по-безопасно за ГИТ лечение на пациентите с ревматични проблеми. Практиката обаче показа, че някои от селективните СОХ-2 инхибитори имат висока кардиоваскуларна токсичност, поради което определени медикаменти бяха изтеглени от употреба през 2004 г. Доказа се, че тази токсичност нараства с дозата и продължителността на приема (11,12). Оценката на сърдечносъдовия риск преди лечение със селективни СОХ-2 инхибитори е задължителна част от терапевтичния подход. При пациенти с такъв риск (анамнеза за коронарна съдова болест, тромбоемболична болест и др.) паралелно на лечението със селективни СОХ-2 инхибитори може да се включи ниска доза аспирин, която повлиява неблагоприятния дисбаланс между ефектите на тромбоксана и простациклина върху съдовия ендотел. Този ефект на аспирина е възможен само при прилагането на ниски дневни дози на СОХ-2 инхибиторите (5,12).
Терапия и превенция на НСПВС индуцираните ерозивно-пептични увреждания в ГИТ според рисковите групи
Лечението включва:
– медикаменти за овладяване на ерозивно-пептичните и язвени промени в стомаха и дуоденума;
– прекратяване приема на НСПВС;
– профилактика на бъдещи увреждания на горния ГИТ.
Медикаменти
Теоретично най-ефективно би било приложението на простагландинови аналози (мизопростол) поради изразения им гастропротективен ефект. Последният се проявява при прием на високи дози от медикаментите, които имат много странични ефекти (диария в 40% от случаите) и това значително ограничава приложението им. Основно лечението на ерозивно-язвените стомашно-дуоденални увреди от НСПВС се провежда с инхибитори на протонната помпа: Omeprazole, 2×20 mg/дн; Lansoprazole, 30 mg/дн; Pantoprazole, 40 mg/дн; Esomeprazole, 40 mg/дн.
Тези медикаменти осъществяват най-ефективен и продължителен контрол върху стомашната киселинност.
Прекратяване на приема на НСПВС
То е необходимо, но не винаги възможно. В последния случай трябва да се премине към селективен СОХ-2 инхибитор, след преценка на кардио-васкуларния риск при пациента и с паралелен прием на ИПП.
Профилактика на бъдещи увреждания на горния ГИТ
Тя налага по-специален подход според риска в групите (1,3,8,10,12).
– Без/с нисък гастроинтестинален риск от НСПВС
– Висок гастроинтестинален риск от НСПВС
– Без сърдечно- съдов риск (без аспирин)
– НСПВС (традиционни)
– ерадикация на Нр инфекция
– лечение без НСПВС (аналгетици, стероиди, базисни медикаменти, локално, физиотерапия)
– СОХ-2 или НСПВС + ИПП
– Със сърдечно- съдов риск (прием на аспирин)
– НСПВС с ниска гастроинтестинална токсичност + ИПП
– Ерадикация на Нр инфекция
– Лечение без НСПВС
– Лечение без НСПВС
– СОХ-2 (ниска доза) + ИПП
За намаляване на риска от приложението на НСПВС, особено при пациенти с висок базисен риск, е необходимо премахването на съпътстващи рискови фактори – алкохол, тютюнопушене, прием на повече от едно НСПВС, както и на високи дози от НСПВС (1,2).
Изследването за Нр инфекция и нейното ерадикиране преди започване на лечението с НСПВС, особено при пациенти с диспептични оплаквания и/или анамнеза за язвена болест, е необходимо условие за превенция на гастроинтестиналните усложнения от НСПВС (6,7).
Мониториране на пациентите
Пациентите на лечение с НСПВС, особено от рисковите групи за увреждания на ГИТ, трябва да се проследяват, особено през първите дни и месеци от лечението за диспептични оплаквания и, при необходимос, да се насочват за фибро-гастро-дуоденоскопия. Стойностите на хемоглобина трябва да се проследяват на 6 месеца. На 3 месеца трябва да се извършва изследване за окултни хеморагии чрез фекален тест.
Библиография
1. Bhatt D.L, Schaiman J, Abrahama N.S, et al.: A CCF/ACG/AHA 2008, expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use. J. Am Coll. Cardiol., 2008, 52, 1502 – 17
2. Boyce H.W.J.: Drug induced esophageal and gastric damage. In Tytgat GNJ, van Blankenschtein M., et al: Current topic in gastroenterology and hepatology. NY Georg Thieme verlag, 1990.
3. Chan F.K.L.: NSAIDS/Aspirin/Clopidogrel users: What should I do after the bleeding. Gastro 2009, Nov. 21-25, London. Syllabus of the Postgr. teaching program. 421- 423
4. Elliot S.L., et al.: Nexium and NSAIDS. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 23 :432-4, 1996
5. Gramlich J.F.: Preventing GE complications of NSAIDS. Postgrad. Med., 2001, 109;17-120, 123-128
6. Hernandez-Diaz S., L.A.G. Rodrigez: Assotiation between NSAID drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation. Arch. Intern. Med., vol. 160, July 2000
7. Huang J. Q. et al.: HP and NSAID stomach damage. Lancet 359, 2002, 14-22
8. Juurling D.N., Gomes T., Ko D.T., et al.: A population based study of the drug interaction between proton-pump inhibitors and Clopidogrel. CMAJ, 2009, 180(7), 713-18
9. Lee A., Moris J.: Drug – induced gastrointestinal disorders. The pharm. J., 1997, 258, 742-747
10. Meila A., Kraft W.K.: Acid peptic diseases. Pharmacological approach to treatment. Rev. Clin. Pharmacol. 2009, 2(3), 295-314
11. Richy F., Bruyere O., Etgen O., et al.: Time-dependent risk of gastrointestinal complications, induced by NSAID use: a consensus statement using a meta-analytic approach. Am. Rheum. Dis. 2004, 63, 759-766
12. Taha A.S., Angerson W.J., Prasad R. et al.: Upper gastrointestinal bleeding and the changing use of COX 2 NSAID nad low dose Aspirin. Alliment. Pharm. and Ther. 2007, 26(8), 1171-1178
