Брой 4/2019
Д-р Томова
Военномедицинска Академия – София
Неалкохолната чернодробна болест включва групи от чернодробни заболявания, свързани с липидната акумулация като:
• Стеатоза;
• NAFLD;
• NASH възпаление;
• Фиброза;
• Необратима цироза.
Хепатозата като структурно заболяване на черния дроб впоследствие нарушава функциолността му. Поради патологични промени, органовите клетки (хепатоцитите) се заменят с мастните клетки. Замяната на функционалните клетки води до нарушаване на метаболитните процеси и не позволява на организма да действа пълноценно, да изпълнява своите функции.
Мастната дегенерация (стеатоза) на черния дроб може да бъде причинена от фактори като:
• прекомерна консумация на храни с високо съдържание на въглехидрати и липиди;
• натрупване на мазнини в кръвта, поради метаболитни нарушения в организма;
• заболявания на ендокринната система с различна етиология;
• приемане на лекарства, които имат токсичен ефект върху черния дроб;
• функционални разстройства в организма, поради които мазнините не се екскретират от черния дроб;
• злоупотреба с алкохолни напитки.
Всичко горепосочено води до нарушаване структурата на клетките, а впослвдствие и до тяхното следващо затлъстяване. В тези случаи най-често се диагностицира неалкохолна стеатохепатоза.
При неалкохолна стеатохепатоза в хепатоцитите се натрупва прекомерна мастна тъкан, която след това нараства и разкъсва чернодробната клетка. След унищожаването на хепатоцитите се образуват мастни кисти, които спомагат да се замени чернодробната тъкан с фиброзна, което довежда до цироза на черния дроб.
Неалкохолното мастно чернодробно заболяване се развива в четири етапа:
• Затлъстяване на черният дроб, при което се наблюдава натрупване на голям брой липидни капчици в хепатоцитите и между клетъчното пространство. Трябва да се отбележи, че при много от пациентите това явление не води до сериозни увреждания на черния дроб, но при наличие на отрицателни фактори заболяването може да премине към следващия етап на развитие.
• Неонатологичен стеатохепатит, при който натрупването на мазнини е придружено от появата на възпалителен процес (реакция на мезенхималните клетки).
• Фиброзата е резултат от продължителен възпалителен процес, при който функционалните чернодробни клетки постепенно се заместват от елементи на съединителната тъкан. Създават се белези, които засягат функционирането на черния дроб.
• Цирозата е последният етап в развитието на фиброзата, при която повечето от нормалните чернодробни клетки са заменени от елементи на съединителна тъкан. Структурата и работата на черният дроб е нарушена, което често води до чернодробна недостатъчност.
Неалкохолната стеатозна болест на черния дроб представлява клинико-морфологично понятие.
Спектърът на NAFLD е в широки граници и включва:
• стеатоза;
• стеатозен хепатит (неалкохолен стеатозен хепатит);
• цироза (неактивна микронодуларна, със загуба на специфичните белези на NAFLD/ NASH).
Чернодробната стеатоза се дължи на различни причини и множество генетични дефекти в енергийния метаболизъм, като в най-голяма степен е свързана с инсулинова резистентност.
Днес се приема, че Неалкохолната стеатозна болест на черния дроб е част от спектьра на метаболитния синдром (в чернодробната му изява), като повечето от лицата с проста стеатоза са с доброкачествен, непрогресиращ ход. Лицата с тежка стеатоза развиват лека перицелуларна и перивенуларна фиброза.
Двустъпковият модел определя следните стъпки за възможна прогресия:
• Първа стъпка: от стеатоза до NASH, възникващ при стимули за клетъчна смърт;
• Втора стьпка: възпаление и фиброза.
Неалкохолната стеатозна болест на черния дроб представлява социално значимо заболяване, поради следните причини:
• Причина за повишени аминотрансферази и хронично чернодробно заболяване, като честотата постоянно нараства, обхващайки големи региони на света. Стеатохепатитът не е търсен в популационни проучвания, понеже диагнозата е само хистологична.
• Неалкохолната стеатозна болест статистически е установена от 13% ÷35% от населението, a Неалкохолен стеатохепатит при 3% от лицата без затлъстяване и от 15÷20% при тези с тежко затлъстяване. Честотата на заболяването нараства успоредно с увеличаването на размера на затлъстяване, метаболитния синдром и диабет тип 2 добилите епидемични. Днес NAFLD, включително и NASH все по-често се диагностицират в младежка и детска възраст, като няма разлика от пола.
• Като част от спектьра на метаболитния синдром, NAFLD може да се разглежда и като ранен маркер за исхемична болест на сърцето и ранна атеросклероза.
• Отразява се върху качеството на живот, поради самото чернодробното заболяване, както и с предоставените условия за затлъстяване.
Статистическите изследвания показват, че NAFLD прогресира до NASH при около 15÷25%, напреднала фиброза при 25÷35% и чернодробна цироза при 13÷20%. Същевременно, NAFLD е най-честата причина за криптогенна цироза, която представлява 8÷30% от случаите на цироза. Усложненията от хроничното чернодробно заболяване са втората причина за смъртност при пациенти с диабет тип 2.
Прогнозите сочат, че в следващите години NAFLD и NASH ще се превърнат в по-голям здравен проблем за населението, отколкото диабетът и артериалната хипертония.
Има достатъчно доказателства на хипотезата, че основна причина за появата на NASH e инсулиновата резистентност и метаболитния синдром, при което неалкохолната стеатозна болест представлява чернодробна изява на метаболитния синдром. Съществуват множество биохимични критерии за инсулинова резистентност/ хиперинсулинемията и клинични критерии за диагностика на метаболитния синдром.
Директен метод за измерване чувствителността на тъканите към инсулина е еугликемичният хиперинсулинемичен клемп-тест, но поради инвазивността и методичната си сложност, той се използва само при специализирани научни изследвания.
За оценка степента на изразеност на компенсаторната хиперинсулинемия се използват следните методи:
• определяне нивото на инсулина на гладно (базалната секреция на инсулина);
• перорален глюкозотолерантен тест с определяне на концентрацията на глюкозата и инсулина;
• изчисляването съотношението на глюкозата на гладно към инсулина на гладно се извършва по формула:
• показател HOMA-IR (модел на оценката на хомеостазата за инсулино-резистентността).
За съжаление и до днес не съществуват единни общоприети критерии за хиперинсулинемията, докато в същото време е доказано, че количеството на висцералната мастна тъкан, определена с помощта на антропометрични показатели, се явява клиничен маркер за инсулинова резистентност.
1.1.1. Метаболитен синдром
Метаболитният синдром е известен с различни наименования, като: „синдром X“, „синдром на Рийвън“, „Смъртоносен квартет” и е актуална тема сред медицинската общност през последните години.
Причините за развитието на метаболитния синдром все още не са изяснени. Знае се обаче, че взаимодействието на генетичните и демографски фактори, факторите, свързани с околната среда, и особено начинът на живот, водят до състояние, което се проявява клинично като метаболитен синдром.
Метаболитният синдром не е конкретно заболяване, а е съвкупност от рискови фактори, водещи до последващи заболявания.
Честотата на случаите с метаболитен синдром нараства с възрастта и достига свойте пикови стойности при хората над 60 години. За съжаление данните от последните години показват значително увеличаване на броя и снижаване на възрастовата граница сред засегнатите лица, като са регистрирани случаи дори сред децата.
Поради тази причина някои го наричат „Чумата“ на 21-ви век.
Факторите, които влияят за развитие на Метаболитния синдром са:
• висцерално затлъстяване;
• инсулинова резистентност;
• нисък HDL холестерол;
• хипертония;
• високи триглицериди.
За диагностиката на метаболитния синдром в разработките на много автори са използвани граничните стойности на показателите, характеризиращи основните му проявления (степента на изразеност на абдоминалното затлъстяване, нивото на АН, кръвната захар, показатели за липиден профил).
Различните методи и гранични стойности на показателите наложиха създаването на унифицирани критерии за Метаболитния синдром, които трябва да се приемат в клиничната практика.
В международната здравна практика за първи път критериите за МС са били формулирани от работна група на СЗО.
Отделени са следните компоненти:
• артериална хипертония: систолно АН, по-високо от 160 mmHg, или диастолно АН, по-високо от 90 mmHg; а също и приложение на хипотензивна терапия;
• дислипидемия: повишение на нивото на плазмените триглицериди (над 1,7 mmol/1) и/или ниско ниво на HDL-холестерол (<0,9 mmol/1 при мъжете и < 1.3 mmol/1 за жените); • затлъстяване: индекс на телесна маса (ИТМ) >30 кг/м и/или съотношение на обиколката на талията към обиколката на бедрата >0,90 при мъжете и >0,85 при жените;
• микроалбуминурия:(скорост на отделяне на албумини от урината 20 мкг/мин.).
Ако съществува захарен диабет Тип 2 или нарушение на глюкозната толерантност, са достатъчни два от изброените критерии. При отсъствие на нарушение на въглехидратния обмен се препоръчва оценка на резистентността на тъканите към инсулина.
Основният недостатък е изборът за нормална граница на АН 160/90 mmHg, въпреки, че в предходните години в JNC-VI е приета норма: да не превишава 130/85 mmHg при различни групи болни и при наличие на захарен диабет Тип 2.
Основните компоненти на Метаболитния синдром по критерии на АТР III (Adult Treatment Panel III) са представени в таблица 11.1 и отговарят в голяма степен както на клиничните нужди, така и на епидемиологичните изисквания.
Диагнозата за метаболитен синдром се установява при наличие на 3 или повече от посочените признаци. В критериите на АТР III са отразени съвременните представи за граничното равнище на АН (130/85 mmHg срещу 160/90 mmHg, според критериите на СЗО).
В качеството на основен показател на абдоминалното затлъстяване е използвана обиколката на талията, докато показателят за общото затлъстяване (BMI) не фигурира в качеството си на критерий. Изключена е и микроалбуминурията като късен признак на метаболитния синдром. За диагностиката на нарушения на въглехидратната обмяна се предлага да бъде използвано само нивото на кръвната захар на гладно, което по мнението на някои автори, невинаги е правилно, а в редица случаи се налага и извършване на глюкозотолерантен тест.
През 2010 г. Българският институт “Метаболитен синдром” (БИМС) изготви общовалидни критерии, съобразени с международните препоръки, като при наличие на 3 или повече от 5те рискови фактора, посочени в таблица 1.2, се поставя диагнозата метаболитен синдром:
1.1.2. Инсулинова резистентност
Инсулинът е хормон, секретиран от бета-клетките на панкреаса, регулиращ обмяната на веществата. Това е хормонът, понижаващ кръвната захар, като зависими от неговото действие са мастните и мускулните тъкани. Това действие е опосредствано от специфични рецептори на повърхността на клетките, задействащи каскаден механизъм за усвояване на глюкозата.
Инсулиновата резистентност е състояние на потиснат отговор на организма към действието на инсулина. За да се компенсират нуждите от хормона започва повишена секреция от панкреаса , с което се развива хиперинсулинемия.
Наблюдава се при затлъстяване, употреба на някои медикаменти като кортикостероиди, физиологични състояния като бременност и др.
Инсулиновата резистентност стои в основата на патофизиологичните промени при захарен диабет Тип 2. Инсулиновата резистентност е налице още преди развитието на диабета, на фона на запазен кръвно-захарен контрол, именно поради хиперинсулинемията, преодоляваща тази резистентност. При изчерпване на възможността на панкреаса да компенсира нуждите от инсулин започва неконтролиране на гликемията, първоначалано след хранене (постпрандиално), а след което и на гладно.
Инсулиновата резистентност и произтичащият от нея с течение на време нарушен гликемичен контрол са част от метаболитния синдром. Инсулиновата резистентност се корелира със състояния като стеатоза на черния дроб, като самата тя се счита за отделен рисков фактор за атеросклерозата и клиничните й прояви като исхемична болест на сърцето, периферна съдова болест, мозъчно-съдова болест и др.
Факторите с най-голям принос в развитието на инсулинова резистентност са:
• Хроничната употреба на прости въглехидрати в неразумни количества, които бързо се абсорбират от чревния тракт, водейки до силна стимулация на секреция на инсулин с хиперинсулинемия и дори хипогликемия в отговор. При продължително въздействие от подобен характер клетките в организма стават резистентни към хормона.
• Хроничният стрес повишава нивата на кортизола, а той от своя страна повишава резистентността към действието на инсулина.
• Заседналият начин на живот намалява използването на глюкозата от мускулатурата, което от своя страна води до повишаване на теглото за сметка на мастната тъкан, а тя от своя страна води до резистентност към инсулина.
Πpичини и cимптoми зa инcyлинoвa peзиcтeнтнocт:
Oбиĸнoвeнo зaбoлeлитe oт инcyлинoвa peзиcтeнтнocт нe paзбиpaт зa нeя, дoĸaтo нe се ycтaнoви дpyг cвъpзaн c нeя пpoблeм. Обикновено тя ce диaгнocтициpa в ĸoмбинaция c дpyги здpaвocлoвни pиcĸoвe, oбeдинeни пoд тepмина мeтaбoлитeн cиндpoм, в който пoпaдaт:
• Зaтлъcтявaнe;
• Bиcoĸи нивa нa LDL-xoлecтepoл;
• Aтepocĸлepoзa;
• Apтepиaлнa xипepтoния;
• Лeптинoвa peзиcтeнтнocт;
• Диaбeт Тип 2.
Болестни състояния, свързани с инсулиновата резистентност:
• Метаболитен синдром: наблюдават се наднорменни показатели, съсредоточени около талията, висока кръвна захар на гладно, нисък HDL холестерол, високи триглицериди и високо кръвно налягане.
• Диабет тип 2: състои се в основата на диабета, като се появява много по-рано от неговото установяване. При редовни профилактични консултации и вземане на своевременни мерки при установена инсулинова резистентност диабетът може да се предотврати или отложи във времето.
• Чернодробна стеатоза: Натрупването на масти в черния дроб е израз на разстроен контрол в обменните процеси на липидите, което се получава при инсулинова резистентност. Стеатозата и инсулиновата резистентност може да са умерено изразени или напреднали. Новите изследвания показват, че стеатозата на черния дроб води към цироза и рак.
• Атеросклероза: Процес на прогресивно натрупване на уплътнения и втвърдяване на стените на средните и големите артерии, което води до коронарно артериално заболяване (сърдечни атаки, сърдечен пристъп, нестабилна стенокардия), инфаркт, инсулт, заболявания на периферните съдове обикновено на крайниците.
Meдицинcĸaтa пpaĸтиĸa зa диaгнocтициpaнe нa инcyлинoвa peзиcтeнтнocт ce ocъщecтвявa чрез:
• Kpъвни изcлeдвaния зa xoлecтepoл;
• Bиcoĸи нивa нa тpиглицepиди;
• Bиcoĸи нивa нa инcyлин;
• Tecт зa oбpeмeнявaнe c глюĸoзa, cyтpин нa глaднo.
1.1.3. Захарен диабет
Заболяването е свързано с хипергликемия, резултат от нарушена инсулинова секреция на инсулиновото действие или и на двете взети заедно (Alberti KGMM, 1998).Статестическият очакван брой на заболелите от захарен диабет през 2035 г. е да достигне до 592 млн. В България тенденцията следва световния ръст като честотата на заболяването се очаква да е 577 000 души, а в „предиабет“ 222 000.
Захарният диабет тип 2 е заболяване с комплексна генеза, фактор за което е и нездравословен начин на живот на фона на генетична предиспозиция отстрана на организма. „Нездравословният“ начин на живот, обусловен от прием на високо калорийни храни и намалена двигателна активност, се превръща в рисков фактор за поява на „предиабет“ и захарен диабет тип 2.
В медицинската практика нарушената гликемия на гладно и нарушеният глюкозен толеранс се обединяват под наименованието „предиабет“. Състоянието на „предиабет“ не винаги води до развитие на захарен диабет, но появата му увеличава риска от развитие на заболяването.
Световната здравна организация утвърждава четири степени на глюкозния толеранс:
• нормален глюкозен толеранс;
• нарушена гликемия на гладно (НГГ);
• нарушен глюкозен толеранс (НГТ);
• захарен диабет.
Степените на глюкозния толеранс са свързани с инсулинова резистентност и риск от развитие на захарен диабет Тип 2.
Степените на глюкозен толеранс:
Нормален глюкозен толеранс: измерва се плазмената глюкоза на гладно < 6,1 mmol/l и нивото на глюкоза на 2-я час от ОГТТ <7,8 mmol/l.
Нарушена гликемия на гладно: плазмена глюкоза на гладно между 6,1-6,9 mmol/l и плазмена глюкоза на 2-я час от ОГТТ<7,8 mmol/l.
Нарушен глюкозен толеранс: плазмена глюкоза на гладно <7,0 mmol/l и плазмена глюкоза на 2-я час от ОГТТ >7,8 mmol/l и <11,1 mmol/l. Захарен диабет: плазмена глюкоза на гладно >7,0 mmol/l и плазмена глюкоза на 2-я час при ОГТТ >11,1 mmol/l.
Орален Глюкозо-Толерансен Тест (ОГТТ) е въведен в клиничната практика като диагностичен критерий за определяне на нарушения глюкозен толеранс. Прави се при пациенти с кръвна захар на гладно между 6,1-6,9 mmol/l, с цел определяне степента на глюкозния толеранс.
Измерванията се правят сутрин на гладно до 0900, след като пациентът е гладувал >12 часа. Прави се обременяване с 75 грама глюкоза, разтворена в 250-300 мл. вода, която пациентът трябва да изпие в продължение на пет минути. Изследваната кръв се взема преди изпиване на глюкозата и 120 минути след това. Докато се извършва ОГТТ е добре пациентът да бъде в седнало положение и покой.
Рискови фактори за захарен диабет тип 2.
Рисковите фактори са комбинация от генетична преизпозиция и фактори отстрана на околна среда.
Възраст на пациента – честотата на захарен диабет Тип 2 нараства с възрастта на пациента, което най-вероятно се дължи на нарушаване на инсулиновата резистентност с напредване на възрастта;
Фамилна история свързана със захарен диабет;
Метаболитен синдром и висцерално затлъстяване;
Приемане на храни с висок гликемичен индекс;
Ограничена двигателна активност;
Тютюнопушене;
Злоупотреба с алкохол;
Артериална хипертония;
Хипертриглицеридемия;
Депресивни разстройства;
“Предиабетни състояния“;
Reaven’s syndrome, включващ T2DM/IGT, IR, високи стойности на TRI, ниски стойности на HDL-C, артериална хипертония и затлъстяване;
Фамилна липодистрофия (FPLD2) – заболяване, което се унаследява автозомно-доминантно. Наблюдава се по-често при по-млади жени, особено в пубертета. Дължи се на мутация в A/C гена (LMNA).
Характеризира се:
• чернодробна стеатоза;
• захарен диабет тип 2;
• тежка инсулинова резистентност;
• артериална хипертония;
• дислипидемия;
• централно натрупване на мазнини в хепатоцита;
• натрупване на мазнини в мастна тъкан и органи.
• Стойността на АЛАТ е предиктор за развитие на захарен диабет Тип 2 (Sattar 2006) .
Диагнозата на захарен диабет
Поставя се на базата на четири критерия:
Наличие на клинична картина – наличие на полиурия, полидипсия, редукция на тегло и случайно взета кръвна захар >11,0 mmol/l.
Стойност на кръвна захар на гладно >7,0 mmol/l.
Стойност на кръвна захар на 2-я час от ОГТТ>11 mmol/l , проведен с 75 грама глюкоза.
Стойност на гликиран хемоглобин (HbA1c >6,5%).
Гликираният хемоглобин дава информация за средната стойност на кръвна захар за предните три месеца. При изследването не е необходимо пациентът да бъде гладен, като пробата може да се вземе по всяко време на деня.
Гликираният хемоглобин е „златен стандарт“ за оценка на гликемичен контрол на пациенти със захарен диабет и „предиабет“.
Прицелно ниво на гликиран хемоглобин при пациенти със захарен диабет е HbA1c <7,0%. За пациенти с нормална гликемия на гладно стойността е между 4,0-6,2%.
Стойността на HbA1c корелира със степента на риск за развитие на усложнения при захарния диабет.
Гранични стойности на HbA1c и риск от заболяване:
• При стойности в интервала 6,0-6,5% е наличен нисък риск за захарен диабет, сърдечносъдови заболявания както и възникване на диабетни усложнения като невропатия, нефропатия, зрителни нарушения.
• При стойности в интервала 7,5-8,0% е наличен риск за захарен диабет, тежки усложнения, риск от тежки хипогликемии и ранна смърт.
При пациенти с NAFLD и диабетна нефропатия се извършва гликемичен контрол, с цел да не се активира развитие на тежка бъбречна недостатъчност. Прицелната стойност на гликирания хемоглобин трябва да бъде в рамките на 7%.
Препоръката за добър гликемичен контрол:
• HbA1c <7%;
• плазмена глюкоза на гладно: 4,0-6,1 mmol/l;
• постпрандиална глюкоза <7,8 mmol/l.
При голяма част от пациентите със захарен диабет Тип 2 протичането на NASH е безсимптомно. Класическите симптоми на полиурия, полидипсия, обща слабост обикновено се наблюдават по-рядко. Голяма част от случаите със захарен диабет Тип 2 се проявява с клиничната картина на някои от късните етапи на усложнения на диабета (диабетна полиневропатия, нефропатия, офталмопатия). Пациентите с Метаболитен синдром трябва задължително да бъдат проверявани и за захарен диабет Тип 2.
При 90% от пациентите със захарен диабет тип 2 е констатирано наднормено тегло и висцерално затлъстяване. Често заради инсулиновата резистентност и хипертриглицеридемията се регистрират завишени стойности на артериалното налягане.
При съпътстващ захарен диабет Тип 2 и наднормено тегло с картината на Метаболитен синдром пациентите с NAFLD обикновено също имат неспецифични симптоми като: тежест в дясна подребрена област, обща отпадналост, лесна умора, а при наличие на цироза с клинична картина – нарастване на коремната обиколка, отоци на подбедриците, физикални данни за асцитна течност и др. Лабораторни показатели при NAFLD са неспецифични, без корелация със степен на възпаление и фиброза.
Компоненти на Метаболитния синдром:
• повишени стойности на чернодробните ензими (2÷5 пъти над горна референтна граница, с преобладаване на АЛАТ, AST/ALT ratiо);
• в отделни случаи се регистрират нормални стойности на чернодробните ензими;
• повишени холестазни ензими (АФ, ГГТП до 2-3 пъти над горна референтна граница);
• Нормална ПКК, протеинограма, INR, общ билирубин, с изключение на пациентите с чернодробна цироза;
• повишен феритин и трансферинова сатурация;
• нормални стойности на автоантитела, с изключение на позитивен титър на AHA в нисък титър (<1:320);
Захарният диабет Тип 2 се асоцира с развитие на NAFLD с последваща прогресия до NASH, тежка фиброза и HCC. За пациенти с NAFLD и T2DM със завишени стойности на чернодробните ензими съществува по-голям риск от прогресия на чернодробното заболяване.
Новорегистрираните случаи в Европа за 2016 г. са 3/100. Данните показва, че захарният диабет се превръща в пандемия, което обяснява и актуалността на проблема.
Установено е, че здравното обслужване на хора с диабет е 2,5 пъти по-скъпо от тези без диабет. При наличие на усложнения, свързани с диабета, разходите за болнично лечение се увеличават десетократно.
Захарният диабет е на трето място по разходи след злокачествените и сърдечносъдовите заболявания. Ранната диагностика и оптималният контрол на кръвната захар са предпоставка и за по-успешно лечение на неалкохолната стеатозна болест, която е тясно свързана с диабет Тип 2.
