Брой 10/2017
Д-р Л. Петров
Лаборатория „Свободно-радикални процеси” към ИНБ БАН, катедра „Физиология и биохимия“, НСА – София
Силимаринът (Hepten®) Solucaps) е смес на флавоноиди, екстрахирани от Белия трън (Silybum marianum Gaertneri). Данни за използването на Белия трън в медицината съществуват от повече от 2000 години. Той расте в средиземноморската част на Европа, включително в България до 1000 m надморска височина. Белият трън е тревисто едногодишно до двугодишно растение от семейство Сложноцветни (Asteraceae). Стъблото му достига до 150 cm височина и е слабо разклонено или неразклонено. Листата му завършват с жълтеникави бодли. Трябва да се прави разлика между Белия трън и Магарешкия бодил (Onopordum acanthium).
Основният флавоноид в състава на силимарина (Hepten®Solucaps) е силибининът (50:50 смес на Силибин A и Силибин B) (Фигура 1). Други съставни флавоноиди са силидианин, силикристин, изосилибин A, изосилибин B, изосиликристин и таксифолин. Силибининът има силен антиоксидантен и антифиброзен ефект (1, 2). Тези свойства определят терапевтичните му възможности при хронични чернодробни заболявания. Няма много данни за фармакокинетиката и оптималната му дозировка. Въпреки че отделните флавоноиди се абсорбират бързо в стомашно-чревния тракт, тяхната плазмена концентрция е много ниска докато техните метаболити, като глюкороноиди, сулфати и метилирани конюгати преобладават в кръвообращението.
Антивирусени ефекти на силимарин (Hepten®Solucaps)
Протеините на вируса на хепатит C (HCV) активират STAT-3 (Signal transducer and activator of transcription-3) по механизма на оксидативния стрес и продуктите на липидндната пероксидация и чрез Ca2+ (3, 4). Оксидативният стрес активира фиброзните процеси и канцерогенезата при хроничния HCV и потиска интерфероновата сигнализация. Има изследвания, показващи че силибининът потенцира ефекта на лечението с интерферон при хроничен хепатит C (5). Антивирусните ефекти на силибинина са демонстрирани in vitro върху моделна система за репликация на HCV (6, 7). Стандартизиран препарат на силимарина (MK-001) показва противовъзпалителен ефект, изразаващ се в потискане на NF-kB – индуциращ транскрибцията в култури от човешки чернодробни клетки и инхибиране на възпалителните цитокини в моноцитите в периферната кръв. Силибинът инхибира и NS5B полимеразната активност (8). Във всички цитирани изследвания се подчертава ниската ефективност на силимарина при перорално приложение без използване на допълнителни фактори усилващи неговата абсорбция.
Приложение на силимарин (Hepten® Solucaps) при стеатоза на черния дроб
Инсулиновата резистентност и нивото на инсулин на гладно намаляват след едногодишна терапия със силимарин. Смята се, че на това се дължи ефектът на силимарина върху неалкохолната стеатоза на чения дроб (NonAlcoholic Fatty Liver – NAFL). Според някои изследвания силимаринът нмалява биохимичните, възпалителните и сонографски признаци на NAFL. При пилотно изследване с приложение, в продължение на 6 месеца, на комбинация от силибин + витамин E + фосфолипиди се наблюдава сигнификантно понижаване на инсулиновата резистентност, плазмените нива на чернодробните ензими и сонографските показатели при ациенти с NAFL (9). При плацебо-контролиран двойно-сляп опит при същата терапевтична комбинация в продължение на 1 година, също се наблюдава понижение на чернодробните ензими, инсулиновата резистентност и хистологичните показатели на NAFL (10). Все още са в ход нови изследнвания целящи установяване на оптималната дозировка и изясняване на далечните резултати от лечението (повлияване на фиброзата на черния дроб и др.).
Приложение на силимарин (Hepten®Solucaps) при алкохолна чернодробна болест
Голям, рандомизиран и контролиран клиничен експеримент в годините преди широкото приложение на чернодробната трансплантация и преди откриването на HCV, показва че дългосрочното лечение със силимарин може да намали смъртността при пациенти с цироза на черния дроб, особено при тези, употрбяващи алкохол (11). При по-малък клиничен експеримент, силимаринът показва покачване на концентрацията на глутатиона и понижаване на липидната пероксидация (12).
Хепатопротективен ефект на силимарин (Hepten®Solucaps)
Определянето на силимарина като хепатопротектор води началото си от експерименти с животни, в които силибинът намалява чернодробните увреди и прогресията на фиброзата, предизвикани от различни токсични вещества (етанол, галактозамин, фалоидин и тетрахлорметан) (1, 2, 13, 14). При хора, има няколко докладвани случая за превантивния ефект на силибин върху развитието на чернодробни увреди предизвикани от различни лекарства и токсични вещества. Вероятно, най-голям практически опит има при приложението на силибин при отравяне със зелена мухоморка (Amantia phalloides). Силибинът се смята за специфичен антидот при отравяне с аманитин. Този ефект на силимарина поне отчасти се дължи на стимулирането на ензима нуклеарна полимераза A, която увеличава протеиновата синтеза и потиска липидната пероксидация (15).
Приложение на силимарин (Hepten®Solucaps) в спортната медицина
Перспективно е използването на силимарина при спортисти. Въпреки че андрогенните анаболни стероиди (ААС) са в забранителния списък на Световната атидопингова агенция, те масово се използват от спортисти аматьори, трениращи силови спортове. Освен много други странични ефекти, андрогенните анаболни стероиди често оказват хепатотоксичен ефект, изразяващ се в пелиоза – поява на изпълнени с кръв кисти в черния дроб (16-18) и предизвикват различни тумори на черния дроб (18-24). На практика всички хепатотоксични ефекти на ААС се свързват със C-17-алкилираните ААС (25-27). При оценка на ААС-индуцираната хепатотоксичност при спортисти, трябва да се има предвид, че тежките физически натоварвания могат също да предизвикат увеличение на чернодробните трансаминази (28), което може да се интерпретира неправилно като проява на увреда на черния дроб (29). В спортната практика се смята за задължително прилагането на хепатопротектори успоредно с приема на анаболни стероиди. В това отношение силимаринът е изключително интересна субстанция, предвид и мощния му антиоксидантен ефект, не само по отношение на чения дроб, но и на целия организъм. Моят опит показва, че приеман в добре-усвояема форма силимаинът, освен хепатопротективен ефект, намалява проявите на претренираност и увеличава тренировъчния обем при спортисти.
Като цяло, силимаринът е фармакологично-активна субстанция с много профилактични и терапевтични възможности. Като недостатък в литературата се отбелязва трудното му усвояване при орално приложение и се отправят препоръки за търсене на подходи за подобряване на усвоимостта на силимарина. Препаратът HEPTEN Solucaps предоставя едно възможно решение на този проблем. Фармацевтичната форма Solucaps е запазена марка на БОРОЛА Solucaps, която позволява бързо и цялостно усвояване на активните съставки. Както беше отбелязано, без допълнителни фактори, силимарин се резорбират бавно и частично. За разлика от това при перорално приложние на HEPTEN Solucaps, пиковата плазмена концентрация се постига между 0,5 – 1 ч. след приема, а плазменият му полуживот е 6 часа.
Литература:
1. Boigk G, Stroedter L, Herbst H, Waldschmidt J, Riecken EO, Schuppan D. Silymarin retards collagen accumulation in early and advanced biliary fibrosis secondary to complete bile duct obliteration in rats. Hepatology 1987;26:643-649.
2. Dehmlow C, Erhard J, de Groot H. Inhibition of Kupffer cell functions as an explanation for the hepatoprotective properties of silibinin. Hepatology 1996;23:749-754.
3. Polyak SJ, Morishima C, Shuhart MC, Wang CC, Liu Y, Lee DY. Inhibition of T-cell inflammatory cytokines, hepatocyte NF-kappaB signaling, and HCV infection by standardized Silymarin. Gastroenterology. 2007;132:1925-1936.
4. Waris G, Turkson J, Hassanein T, Siddiqui A. Hepatitis C virus (HCV) constitutively activates STAT-3 via oxidative stress: role of STAT-3 in HCV replication. J Virol 2005;79:1569-1580.
5. Ferenci P, Scherzer TM, Kerschner H, Rutter K, Beinhardt S, Hofer H, et al. Silibinin is a potent antiviral agent in patients with chronic hepatitis C not responding to peginterferon/ribavirin therapy. Gastroenterology 2008;135:1561-1567.
6. Polyak SJ, Morishima C, Shuhart MC, Wang CC, Liu Y, Lee DY. Inhibition of T-cell inflammatory cytokines, hepatocyte NF-kappaB signaling, and HCV infection by standardized Silymarin. Gastroenterology 2007;132:1925-1936.
7. Polyak S, Pawlotsky JM, Ferenci P Hepatoprotective and antiviral functions of silymarin components in HCV infection. Hepatology 2013;57:1262-1271.
8. Ahmed-Belkacem A, Ahnou N, Barbotte L, et al. Silibinin and related compounds are direct inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase. Gastroenterology 2010;138:1112-1122.
9. Loguercio C, Federico A, Trappoliere M, Tuccillo C, de Sio I, Di Leva A, et al. The effect of a Silybin-vitamin E-phospholipid complex on nonalcoholic fatty liver disease: a pilot study. Dig Dis Sci 2007;52:2387-2395.
10. Loguercio C, Andreone P, Brisc C. Silybin combined with phosphatidylcholine and vitamin E in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. Free Radic Biol Med 2012;52:1658-1665.
11. Ferenci P, Dragosics B, Dittrich H, Frank H, Benda L, Lochs H, et al. Randomized controlled trial of Silymarin treatment in patients with cirrhosis of the liver. J Hepatol 1989;9:105-113.
12. Lucena MI, Andrade RJ, de la Cruz JP, Rodriguez-Mendizabal M, Blanco E, Sanchez de la Cuesta F Effects of Silymarin MZ-80 on oxidative stress in patients with alcoholic cirrhosis. Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical study. Int J Clin Pharmacol Ther 2002;40:2-8.
13. Vogel G, Temme I. Curative antagonism of phalloidin induced liver damage with silymarin as a model of an antihepatotoxic therapy. Arzneimittelfor schung 1969;19:613-615.
14. Pietrangelo A, Borella F, Casalgrandi G, Montosi G, Ceccarelli D, Gallesi D, et al. Antioxidant activity of silybin in vivo during long-term iron overload in rats. Gastroenterology 1995;109:1941-1949.
15. Sonnenbichler J, Zetl I. Biochemical effects of the flavonolignane silibinin on RNA, protein and DNA synthesis in rat livers. Prog Clin Biol Res 1986;213: 319-331.
16. Westaby D, Ogle SJ, Paradinas FJ, Randell JB, MurrayLyon IM.Liver damage from long-term methyltestosterone.Lancet. 1977;2(8032):262–263.
17. Karasawa T, Shikata T, Smith RD.Peliosis hepatis. Report of nine cases.Acta Pathol Jpn. 1979;29(3):457– 469.
18. Schumacher J, Müller G, Klotz KF.Large hepatic hematoma and intraabdominal hemorrhage associated with abuse of anabolic steroids.N Engl J Med. 1999;340(14): 1123–1124.
19. Daneshmend TK, Bradfield JW.Hepatic angiosarcoma associated with androgenic-anabolic steroids.Lancet. 1979; 2(8154):1249.
20. Falk H, Thomas LB, Popper H, Ishak KG.Hepatic angiosarcoma associated with androgenic-anabolic steroids. Lancet. 1979;2(8152):1120 –1123.
21. Bagia S, Hewitt PM, Morris DL.Anabolic steroid-induced hepatic adenomas with spontaneous haemorrhage in a bodybuilder. Aust N Z J Surg. 2000;70(9):686 – 687.
22. Nakao A, Sakagami K, Nakata Y, et al. Multiple hepatic adenomas caused by long-term administration of androgenic steroids for aplastic anemia in association with familial adenomatous polyposis.J Gastroenterol. 2000; 35(7):557–562.
23. Velazquez I, Alter BP.Androgens and liver tumors: Fanconi’s anemia and non-Fanconi’s conditions.Am J Hematol. 2004; 77(3):257–267.
24. Gorayski P, Thompson CH, Subhash HS, Thomas AC. Hepatocellular carcinoma associated with recreational anabolic steroid use.Br J Sports Med. 2008;42(1):74 –75; discussion 75.
25. Carrasco D, Prieto M, Pallardó L, et al. Multiple hepatic adenomas after long-term therapy with testosterone enanthate. Review of the literature.J Hepatol. 1985;1(6):573–578.
26. Modlinski R, Fields KB.The effect of anabolic steroids on the gastrointestinal system, kidneys, and adrenal glands. Curr Sports Med Rep. 2006;5(2):104 –109.
27. Neri M, Bello S, Bonsignore A, et al.Anabolic androgenic steroids abuse and liver toxicity. Mine Rev Med Chem. 2011;11(5):430 – 437.
28. Pettersson J, Hindorf U, Persson P, et al.Muscular exercise can cause highly pathological liver function tests in healthy men.Br J Clin Pharmacol. 2008;65(2):253–259.
29. Dickerman RD, Pertusi RM, Zachariah NY, Dufour DR, McConathy WJ.Anabolic steroid-induced hepatotoxicity: is it overstated?Clin J Sport Med. 1999;9(1):34 –39.
