Брой 9/2021
Доц. д-р В. Брощилова, д.м.
Клиника по дерматология и венерология, ВМА – София
Резюме
Витамин Д е секостероид с ключова роля в регулацията на костния метаболизъм. Съвременните научни изследвания доказват есенциалното значение на тази субстанция в синтеза и регулацията на кератиноцитите. Витамин Д е пряко отговорен за процесите на пролиферация, диференциация и програмирана клетъчна смърт на епидермалните клетки, обуславяйки промяна във функцията на хидролипидната бариера. Неговият дефицит е свързан с риск от имунна дисрегулация чрез индукция на Th17 възпалителната каскада. Именно плейотропният ефект на витамин Д върху кожния метаболизъм поставя фундамента за терапевтично повлияване на основните инфламаторни прототипи – псориазис и атопичен дерматит.
Въведение
Витамин Д играе основна роля в кожния метаболизъм. От една страна кератиноцитите са главен негов синтетичен източник, а от друга – таргет на активната му метаболитна форма. Епидермалните клетки са единствените производители на витамин Д от неговия прекурсор – 7-дихидроксихолекалциферола, притежаващи пълния ензимен набор (CYP27A1 и CYP27B1) за превръщането му в активния метаболит – 1, 25 дихидроксихолекалциферол (1). В същото време, благодарение на експресията на витамин Д рецептор, кератиноцитите изпълняват автокринна и параклинна функция в неговия метаболизъм (2).
Ролята на Витамин Д в епидермалната пролиферация и диференциация
Витамин Д има дозозависим ефект върху пролиферацията и диференциацията на епидермалните клетки, осъществяван както пряко, така и опосредстван от интеракцията с калциевия транспорт. В ниски концентрации (под 10-9M), холекалциферолът потенцира кератиноцитния синтез, а в стойности над 10-8M инхибира пролиферацията и индуцира клетъчна диференциация (3). Този процес е пряко зависим от интрацелуларната концентрация на калциеви йони и гъстотата на епидермалните клетки. Антипролиферативната активност на витамин Д зависи от понижаване на експресията на c-myc и cyclin D както и от повишения синтез на инхибиторите на клетъчния цикъл – p21 и p27 (4). 1,25-дихидроксихолекалциферолът обуславя епидермалната диференциация чрез повишаване броя на интрацелуларните структурни компоненти – инволукрин, трансглутаминаза, лорикрин и филагрин, т.е. белтъчните компоненти на хидролипидната обвивка. Този процес се спомага от повишения инфлукс на калций, индукцията в експресията на фосфолипаза С и повишеното образуване на церамиди (5). Така калципотриолът оказва пряко въздействие върху функцията на епидермалната бариера, регулира нейната пермеабилност и осигурява оптимален липиден компартимент в ламеларните телца (6).
Кератиноцитната апоптоза също е зависима от нивата на витамин Д в клетките. Във физиологичните си концентрации витамин Д превантира програмираната клетъчна смърт, индуцирана под въздействие на ултравиолетовата радиация и TNF alpha. Този ефект се осъществява чрез активацията на сигналните пътища – MEK/ERK и PI3K/Akt с увеличаване на нивата на антиапоптичния протеин Bcl-2 (7).
Витамин Д и имунната система
Вроденият имунен капацитет на кожата зависи основно от качествата на епидермалната бариера, активността на клетъчните елементи (неутрофили, макрофаги, антиген-представящи клетки, Natural Killers и др.) и антимикробните пептиди. Именно синтезът на антимикробни пептиди осигурява най-адекватната защита срещу микробната инвазия. Тяхното образуване зависи от баланса между резидуалните клетки в кожата и циркулиращите компоненти на моноцит-макрофагиалната система. Съществуват над 20 различни протеина с антимикробна функция, основните от които са бета-дефензин и кателисидин. Те оказват пряк литичен ефект върху мембраните на бактериите и вирусните агенти, проникнали през епидермалната бариера, но стимулират и някои сигнални пътища на кератиноцитна пролиферация като този на епидермалния растежен фактор и STAT активацията. Тази индукция води до повишаване на интрацелуларните нива на AMP, IL-8 и витамин Д. Така се стимулират репаративната функция на епидермиса, процеса на епителизация на хронични улкуси, повишава се епидермалния синтез. Такъв ефект се отчита и при локалното приложение на витамин Д в процеса на терапевтично повлияване на различни възпалителни заболявания на кожата (8).
Освен в регулацията на синтеза на АМР, витамин Д участва и в процеса на епидермална антигенна индукция. Съвременни научни постановки верифицират индукция на CD4+CD25+ T регулаторни лимфоцити под въздействие на повишени нива на калципотриол, което води до ограничаване на пролиферацията на CD8+ T-лимфоцити и продукцията на IFN-γ (9). Така калципотриолът намалява лимфоцитната инфилтрация в кожата и супресира Т-клетъчния имунен отговор. Интересно е, че този ефект е по-малко отчетлив през летния сезон (10).
Ролята на витамин Д в патогенезата на псориазис
Псориазисът е хронично инфламаторно заболяване, засягащо кожата, ставите и сърдечносъдовата система. Съвременната патогенетична трактовка разглежда състоянието като имунна дисрегулация с повишена инфилтрация на вродените ефектори на кожно възпаление (плазмацитоид-дендритните клетки, миело-дендритните клетки, неутрофилите и NK клетките) и увеличен интрацелуларен АМР поради индукцията на бета-дефензини и S100 протеини в псориатичните лезии. Увеличеният синтез на интерферон от дендритните клетки индуцира възпалителна каскада от CD11c+ клетки, които стимулират продукцията на IL-20 (пряко активиращи кератиноцитната пролифелация) и на TNF-α, IL-23 и IL-12, които от своя страна обуславят тъканната инфилтрация на IL-17 лимфоцити, неутрофили и NK клетки, увеличаващи секрецията на АМР и други про-инфламаторни циктокини (11). Витамин Д играе важна патофизиологична роля в индукцията и поддържането на псориатичното възпаление.
Оказва се, че кожните лезии демонстрират сигнификантно понижени нива на витамин Д.
Преобладаващ процент от пациентите също имат понижени серумни нива на калципотриол. Finamor и сътр. (12) съобщават за значително подобрение в дерматологичния статус при пациенти с псориазис, получаващи 35,000 IU витамин Д3 ежедневно за срок от 6 месеца. Техните резултати се потвърждават от други автори, демонстриращи добър терапевтичен отговор с висок профил на безопасност при употребата на различни локални аналози на витамин Д (13). Смята се, че благоприятният ефект на ултравиолетовата светлина при псориазис се дължи отчасти и на повишения синтез на 25-хидроксихолекалциферол. Съществуват статистически достоверни сведения за благоприятния ефект от комбинацията на локално приложен калципотриол преди сесия с UV B светлина, провеждани два пъти седмично за срок от 3 месеца (14). Топикалното приложение на комбиниран продукт от витамин Д и кортикостероид дава още по-добри резултати от приложението им като монотерапия поради синергичното действие на двете основни субстанции (15). В този комбиниран режим витамин Д противодейства на стероид-индуцираната епидермална атрофия, възстановявайки водно-липидната бариера, докато кортикостероидът намалява потенциалната иритация на перилезионалната кожа, причинена от витамин Д (14,15).
Витамин Д оказва инхибиторен ефект върху псориатичното възпаление чрез няколко различни механизма. Първо, чрез намаляване капацитета на активност на калципотриоловия рецептор дендритните клетки индуцират по-малка Т-лимфоцитна пролиферация в лезионната кожа. Второ, витамин Д специфично инхибира Th17 възпалителната каскада чрез понижаване индукторните лимфоцити, продуциращи IL-12/23, IL-1α, IL-1β и TNF-α (16). Интерес представляват наблюденията на Datta Mitra и сътр. (17), които доказват, че аналозите на витамин Д ефективно потискат формирането на индукторните хемоатрактанти – псориазин (S100A7) и кьобнеризин (S100A15) чрез намаляване синтеза на Th17-зависимите инфламаторни цитокини.
Витамин Д оказва своя благоприятен ефект върху епидермалната диференциация и чрез имунно-генетични механизми. Съвременни проучвания демонстрират неговата роля в индукцията на гените LCE3B и LCE3C, отговорни за синтеза на протеините клаудин, оклудин и ZO-1, осигуряващи междуклетъчните контакти в корнеалния епидермален слой (18). Локалната употреба на витамин Д нормализира експресията и топографската характеристика на интегрините и кофакторите на интеракция ICAM-1, CD26 и HLA-DR, с което допринася за възстановяване на оптималния имунологичен баланс в кожата.
Ролята на витамин Д в патогенезата на атопичен дерматит
Атопичният дерматит е хронично-рецидивиращ инфламаторен процес, обусловен от сложен генетичен и имунологичен синдромокомплекс. Основен патофизиологичен механизъм е значителната дисфункция на епидермалната бариера, обуславяща повишена трансепидермална водна загуба с последваща повишена алергенна пенетрация и микробна инвазия. Бариерната дисфункция се дължи на дефекти в структурните протеини (филагрин, инволукрин, лорикрин, кератин К5 и К16); промени в рН на корнеалния епидермален слой и понижено количество церемиди в епидермиса (19).
Имунната патогенеза на заболяването следва бифазна активност. Острото възпаление се обуславя от индукция на Th2 инфламаторните медиатори с повишаване на нивата на IL-4, IL-5 и IL-13. В хроничната фаза на възпаление превес имат Th1 цитокините като IFN-γ, GM-CSF и IL-12. Голяма част от пациентите демонстрират високи нива на серумния IgE, който оказва стимулиращ ефект върху Th2 поляризацията (20).
Установено е, че колонизацията на кожата с ентеротоксичен Staphylococcus aureus води до дезактивиране на имуносупресивния ефект на Т-регулативните клетки от CD4+CD25+Foxp3+ клон, което обуславя индукцията и персистирането на кожното възпаление при хроничен атопичен дерматит (21).
Съществуват противоречиви резултати за ролята на витамин Д в патогенезата на атопичния дерматит. Епидемиологични проучвания демонстрират дефицит на холекалциферол при пациентите с атопия. Повишената честота на пациентите в географски ширини, предиспозирани към по-ниска ултравиолетова експозиция, също доказва известна патогенетична роля на витамин Д (22).
Дефицитът на витамин Д пряко корелира и с тежестта на протичане на заболяването (21). Di Filippo и сътр. (23) доказват позитивен ефект на пероралната заместителна терапия с витамин Д за нормализиране нивата на инфламаторните медиатори при атопичен дерматит. Положителният ефект на фототерапията също се отдава на индукцията на синтеза на витамин Д в лезионната кожа на пациенти с атопия (24). Лечението с витамин Д води до понижаване продукцията на IgE от В лимфоцитите и потискане на IgE – индуцираната активация на мастоцитите. Предполага се, че холекалциферолът оказва индукционен ефект върху формирането на антимикробния протеин – кателицидин, което намалява възможността за микробна колонизация и продукцията на eкзотоксин от Staphylococcus aureus (25). Витамин Д потиска активацията на херпес симплекс инфекция при пациенти с атопичен дерматит. Това се опосредства от увеличения синтез на LL-37 в кожата (26).
Заключение
Витамин Д играе важна роля в регулацията на епидермалната пролиферация, диференциация и имунна модулация, обуславяйки значително въздействие в патогенезата на различни инфламаторни дерматози. Голям брой експериментални постановки доказват терапевтичната значимост на витамин Д в повлияването на псориазис и атопичен дерматит. Локалното приложение на холекалциферола благоприятства епидермалната матурация и балансира имунния отговор. В дерматологичната практика се предпочитат комбинираните локални формули на холекалциферола със стероидни субстанции поради намаления профил на иритация на перилезионалната кожа при по-висока ефективност и липса на риск от епидермална атрофия, обусловен от синергичното действие на активните ингредиенти.
Библиография
1. Sandilands A, Sutherland C, Irvine AD, McLean WH. Filaggrin in the frontline: role in skin barrier function and disease. J Cell Sci 2009; 122: 1285-1294.
2. Bikle DD. Vitamin D and the skin: physiology and pathophysiology. Rev Endocr Metab Disord 2012; 13: 3- 19.
3. Svendsen ML, Daneels G, Geysen J. Proliferation and differentiation of cultured human keratinocytes is modulated by 1,25(OH)2D3 and synthetic vitamin D3 analogues in a cell density-, calcium- and serum-dependent manner. Pharmacol Toxicol 1997; 80: 49-56.
4. Bikle DD. Vitamin D metabolism and function in the skin. Mol Cell Endocrinol 2011; 347: 80-89.
5. Bikle DD, Ng D, Tu CL, Oda Y. Calcium- and vitamin D-regulated keratinocyte differentiation. Mol Cell Endocrinol 2001; 177: 161-171.
6. Oda Y, Uchida Y, Moradian S, Crumrine D. Vitamin D receptor and coactivators SRC2 and 3 regulate epidermis-specific sphingolipid production and permeability barrier formation. J Invest Dermatol 2009; 129: 1367-1378.
7. De Haes P, Garmyn M, Carmeliet G. Molecular pathways involved in the anti-apoptotic effect of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in primary human keratinocytes. J Cell Biochem 2004; 93: 951-967.
8. Schauber J, Dorschner RA, Coda AB, Büchau A. Injury enhances TLR2 function and antimicrobial peptide expression through a vitamin D-dependent mechanism. J Clin Invest 2007; 117: 803-811.
9. Ghoreishi M, Bach P, Obst J, Komba M. Expansion of antigen-specific regulatory T cells with the topical vitamin D analog calcipotriol. J Immunol 2009; 182: 6071-6078.
10. Sigmundsdottir H, Pan J, Debes GF, Alt C. DCs metabolize sunlight-induced vitamin D3 to “program” T cell attraction to the epidermal chemokine CCL27. Nat Immunol 2007; 8: 285-293.
11. Nestle FO, Kaplan DH, Barker J: Psoriasis. N Engl J Med 2009; 361: 496-509.
12. Finamor DC, Sinigaglia-Coimbra R, Neves LC, Gutierrez M. A pilot study assessing the effect of prolonged administration of high daily doses of vitamin D on the clinical course of vitiligo and psoriasis. Dermatoendocrinology 2013; 5: 222-234.
13. Van de Kerkhof PC, Berth-Jones J, Griffiths CE. Long-term efficacy and safety of tacalcitol ointment in patients with chronic plaque psoriasis. Br J Dermatol 2002; 146: 414-422.
14. Segaert S, Ropke M. The biological rationale for use of vitamin D analogs in combination with corticosteroids for the topical treatment of plaque psoriasis. J Drugs Dermatol 2013; 12: 129- 137.
15. Bagel J, Levi E, Tyring S, Knuckles ML. Real-life treatment profile of calcipotriene and betamethasone dipropionate topical suspension in patients with psoriasis vulgaris. J Drugs Dermatol 2014; 13: 1374-1379.
16. Balato A, Schiattarella M, Lembo S, Mattii M. Interleukin-1 family members are enhanced in psoriasis and suppressed by vitamin D and retinoic acid. Arch Dermatol Res 2013; 305: 255- 262.
17. Datta Mitra A, Raychaudhuri SP, Abria CJ, Mitra A. 1alpha,25-Dihydroxyvitamin-D3-3- bromoacetate regulates AKT/mTOR signaling cascades: a therapeutic agent for psoriasis. J Invest Dermatol 2013; 133: 1556-1564.
18. Visconti B, Paolino G, Carotti S, Pendolino AL. Immunohistochemical expression of VDR is associated with reduced integrity of tight junction complex in psoriatic skin. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29: 2038- 2042.
19. Bieber T. Atopic dermatitis. Ann Dermatol 2010; 22:125-137.
20. Soumelis V, Reche PA, Kanzler H, Yuan W. Human epithelial cells trigger dendritic cell mediated allergic inflammation by producing TSLP. Nat Immunol 2002; 3: 673-680.
21. Kim MJ, Kim SN, Lee YW, Choe YB. Vitamin D status and efficacy of vitamin D supplementation in atopic dermatitis: a systematic review and meta-analysis. Nutrients 2016; 8: 789.
22. Schlichte MJ, Vandersall A, Katta R. Diet and eczema: a review of dietary supplements for the treatment of atopic dermatitis. Dermatol Pract Concept 2016; 6: 23-29.
23. Di Filippo P, Scaparrotta A, Rapino D, Cingolani A. Vitamin D supplementation modulates the immune system and improves atopic dermatitis in children. Int Arch Allergy Immunol 2015; 166: 91-96.
24. Le P, Tu J, Gebauer K, Brown S. Serum 25-hydroxyvitamin D increases with NB-UVB and UVA/UVB phototherapy in patients with psoriasis and atopic dermatitis in Western Australia. Australas J Dermatol 2016; 57: 115-121.
25. Udompataikul M, Huajai S, Chalermchai T. The effects of oral vitamin D supplement on atopic dermatitis: a clinical trial with Staphylococcus aureus colonization determination. J Med Assoc Thai 2015; 98: 23- 30.
26. Albenali LH, Danby S, Moustafa M, Brown K. Vitamin D and antimicrobial peptide levels in patients with atopic dermatitis and atopic dermatitis complicated by eczema herpeticum: a pilot study. J Allergy Clin Immunol 2016; 138: 1715-1719.
