Брой 7/2022
Д-р М. Шахид, д.м.,
Доц. д-р К. Дреновска, д.м.,
Проф. д-р Л. Митева, д.м.,
Проф. д-р С. Василева, д.м.
Катедра по дерматология и
венерология,
Медицински университет – София
Резюме
Атопичният дерматит (АД) е едно от най-честите възпалителни кожни заболявания. Засяга мъже и жени на различна възраст. Съществуват редица гайдлайни за лечение на пациенти с АД, но са оскъдни данните за терапията на това заболяване по време на преконцепция, бременност и кърмене. Европейската работна група по атопичен дерматит (European Task force on Atopic Dermatitis, ETFAD) е една от малкото експертни групи, които се заемат с изясняването на тази комплексна тема. Безопасната и ефективна локална терапия включва емолиенти, стероиди, такролимус, антисептици и някои антибиотици. Фототерапията също притежава голям потенциал в овладяване на симптомите. За разлика от тях системната терапия следва да бъде подбрана със специално внимание.
Въведение
Атопичният дерматит (АД) е често, хронично-рецидивиращо заболяване. То засяга над 15% от децата и до 5% от възрастните и се проявява с полиморфна клинична картина със специфично за възрастта анатомично разпределение [1]. АД е мултифакторно заболяване със сложна етиопатогенеза, включваща имунна дисрегулация и промени в кожната бариера. Последните проучвания показват, че подобно на други възпалителни кожни заболявания, АД е системно заболяване с циркулиращи цитокини и хемокини, засягащи и други органи [2]. АД често се свързва със съпътстващи алергии и вторични кожни инфекции. Отрицателното въздействие на АД върху качеството на живот е едно от най-високите сред хроничните възпалителни кожни заболявания [3]. Освен това АД може да има значително негативно въздействие върху сексуалното здраве, включително и трудности при зачеването [4].
Това подчертава значението на овладяване на заболяването преди зачеването както при мъже, така и при жени. Тъй като АД често персистира и в зряла възраст, безопасното и ефективно лечение в репродуктивна възраст е от голямо значение [5]. Лечението на АД по време на преконцепция, бременност и кърмене (ПБК) е истинско предизвикателство, тъй като понастоящем не са налични обширни клинични проучвания за възможните странични ефекти върху зачеването, бременността, плода и кърмачето [2]. Поради тези причини, лекарите често са предпазливи при изписването на терапия в тези периоди от живота [4], което е предпоставка за неадекватен контрол на АД, чести рецидиви и инфекции и може да има пагубен ефект върху здравето на жените по време на бременност, както и сериозно въздействие върху сексуалното здраве [6]. Европейската работна група по атопичен дерматит (European Task force on Atopic Dermatitis, ETFAD) е една от малкото експертни групи, които са систематизирали и оценили наличната информация, за да предоставят експертни препоръки относно лечението на АД по време на ПБК [2].
Бременност и атопичен дерматит
АД е едно от най-честите кожни заболявания по време на бременност [7]. Влошаване на АД се съобщава най-вече през втория и третия триместър. АД не се различава клинично и хистологично при бременни и небременни пациентки. „Атопичната ерупция на бременността“ (АЕБ) е най-честата гестоза по време на бременност [4]. Повечето пациентки с AEБ нямат анамнеза за AД или са имали такава в детството, подкрепяйки идеята, че АЕБ и АД може да са различни дерматози. На този етап това е само предположение, тъй като има много ограничени познания за патогенезата на АЕБ. Клинично повечето пациентки с АЕБ се оплакват от интензивен сърбеж и дифузен дерматит, много подобен на AД, въпреки че често липсва лихенификация и предилекция към флексорните повърхности [8, 9]. Съществуващите терапевтични наблюдения и препоръки се отнасят най-вече за пациенти с вече съществуващ хроничен AД, но лечението може да се използва и за AEБ [2].
Локална терапия
Oсновната емолиентна терапия е ключова в лечението на АД [1]. Няма единно утвърдено становище и доказателствени данни за това какъв емолиент трябва да се използва по време на ПБК, но се препоръчва използването на такъв с високо съдържание на липиди и възможно най-малко потенциално вредни агенти [2]. Емолиентът трябва да бъде избран индивидуално за дадения пациент. Не съществуват данни срещу прилагането на продукти на парафинова основа.
Локалните кортикостероиди (ЛКС) са ефективно средство за лечение на АД и при бременни жени [2]. Те имат предимството да доставят активното вещество директно в целевия орган – кожата, като по този начин минимизират системните странични ефекти. Добре известните локални странични ефекти, а именно: атрофия, стрии, хипертрихоза и лесно образуване на хематоми, могат да се появят при неподходяща и прекомерна употреба при бременни и небременни пациентки с AД. При обширното използване на потентен ЛКС може да настъпи системна абсорбция, което може да доведе до синдром на Къшинг, инсулинова резистентност, диабет и хипертония. Няколко проучвания върху риска от употребата на ЛКС по време на бременност установяват, че като цяло тя се счита за безопасна, въпреки че в приложението на свръхпотентни препарати би могло да бъде причина за ниско тегло на новороденото.
Съществуват и изключения като флутиказон пропионат, който е единственият ЛКС, който не се метаболизира от плацентата и следователно не е подходящ за приложение при бременни жени [10]. Независимо от липсата на проучвания върху безопасността на употребата на ЛКС по време на кърмене, се препоръчва локалното лечение в областта на мамилите да се нанася веднага след кърмене на детето, което позволява лекарството да се абсорбира в кожата преди следващото хранене [2]. Наред с това, важен елемент от лечението е внимателно почистване на гърдата от остатъчни ЛКС преди всяко кърмене.
ETFAD препоръчва употребата на локални калциневринови инхибитори (ЛКНИ) по време на бременност, базирайки се на значителния опит от системната им употреба при трансплантирани пациенти, минималната им системна абсорбция и благоприятното съотношение полза/риск при лечението на АД [2]. Такролимус е препоръчаният ЛКНИ по време на бременност, поради наличието на по-голямо количество съществуващи данни в наличната литература. Подобна препоръка се отправя и за кърмещи жени, като аналогично на ЛКС, се препоръчва нанасяне на ЛКНИ след кърмене, както и нежно почистване на зърното преди всяко кърмене.
При всички пациенти с АД Staphylococcus aureus (S. aureus) може да влоши състоянието чрез освобождаване на суперантигени [11]. Препоръчва се употребата на антисептици, с изключение на триклозан, от бременни с АД, ако е клинично необходимо за предотвратяване на повтарящи се инфекции, но не като обща мярка при всички пациенти [2]. Локалната фузидова киселина може да се използва за лечение на клинично инфектирана кожа при бременни жени с АД, но аминогликозидите трябва да се избягват за лечение на АД като цяло. Мупироцин може да се използва за ерадикация на methicillin-resistant S. aureus (MRSA) в носната кухина, ако това е необходимо.
Ултравиолетовата (UV) светлина повлиява благоприятно кожните прояви при пациенти, страдащи от АД [12]. Макар и да не се подрежда сред средствата от първа терапевтична линия при АД, фототерапията е подходяща при форми, резистентни на терапия с ЛКС или ЛКНИ [13]. В този контекст, фототерапия с тясноспектърна UVB и UVA-1 е препоръчителна при ПБК с АД [2]. В тези случаи не се съветва използването на псоралени. По време на бременност фототерапията може да обостри появата на хиперпигментации от типа на мелазма. В допълнение, установено е, че терапията с UVB намалява нивата на фолиева киселина и при бременни жени е необходимо това да бъде компенсирано с помощта на съответни хранителни добавки [14].
Системна терапия
Епидемиологичният профил на АД е известен с факта, че голяма част от засегнатите пациенти са жени и мъже в репродуктивна възраст. Някои от системните медикаменти, предписани за лечението му, са потенциално тератогенни, а за други не е натрупан достатъчен опит от употреба им при бременни [2]. Относно системните имуносупресори, които са част от армаментариума в системната терапия на АД, предизвикателствата по отношение на тяхната употребата при бременни и кърмещи жени са добре известни. От друга страна, ваксинирането на дете след раждане от майка, получаваща имуносупресивна терапия, също може да бъде проблем, който трябва да се вземе под внимание. Независимо от факта, че лечението с тях може да се счита за безопасно по отношение на малформациите и изхода от бременността, детето все още може да бъде имунокомпрометирано от тези представители на групата, които преминават през плацентата, какъвто е случаят с TNF-α блокерите.
Системните кортикостероиди (СКС) са добре проучени и бързодействащи вещества, влияещи върху широк спектър от регулаторни пътища в човешкото тяло, някои от които са противовъзпалителни. Въпреки това, настоящите проучвания не препоръчват използването на СКС, дори при небременни жени с АД [15]. СКС с висока степен на плацентарно инактивиране трябва да бъдат избирани само при необходимост, с цел да се ограничи лечението в най-голяма степен до майката [16]. Ето защо, когато бременни пациентки с АД се нуждаят от лечение със СКС се препоръчва използване на преднизолон, а не на дексаметазон. ETFAD препоръчва използването на СКС само след неуспешна локална терапия. Препоръчват се кратки курсове и дози до 0.5 mg/kg/ден [2].
Циклоспорин А (ЦикА) е калциневринов инхибитор, който води до намалена транскрипция на редица про-възпалителни цитокини, включително IL-2 [17]. ЦикА е бързодействащ медикамент с висока степен на ефикасност, но с потенциални странични ефекти върху бъбречната функция и кръвното налягане [18]. ЦикА преминава трансплацентарно и се секретира с кърмата [19, 20]. По време на ПКБ употребата на ЦикА се препоръчва при незадоволителен ефект от локалната терапия и фототерапията [2]. В такива случаи и при необходимост от продължително лечение ЦикА е имуносупресивното средство на избор, докато СКС може да се използват при остри пристъпи и необходимост от незабавен и краткосрочен контрол.
Азатиоприн (АЗА) инхибира ДНК синтезата и действа главно върху бързо делящи се клетки, каквито са Т-лимфоцитите при АД [21]. Азатиоприн е ефективно лечебно средство при АД, но предизвиква многобройни странични ефекти. Поради това, както и поради противоречивите данни за приложението му по време на ПКБ, препоръката на ETFAD е да се избягва употребата на АЗА по време на бременност, тъй като съществуват по-добри алтернативи [2].
Метотрексат (МТ) е антиметаболит, който блокира синтеза на ДНК [22]. Лекарството се свързва с тежки вродени дефекти, включително краниофациални аномалии, дефекти на крайниците, сърдечни и генитални дефекти и умствена изостаналост [23, 24]. Дори експозиция на ниски дози може да причини вродени дефекти [25]. МТ се секретира и в кърмата. Поради тези причини МТ е абсолютно противопоказан по време на бременност и кърмене, както и в периода до 6 месеца преди зачеване [2]. Сходни са и препоръките за микофенолат мофетил (ММФ), който също инхибира ДНК синтезата и е свързан с тежки ембрионални малформации [26].
Дупилумаб е IgG4 антитяло, насочено срещу IL-4 и IL-13, което блокира действието на тези два основни цитокина в патогенезата на АД [27]. Няма данни за потенциален тератогенен ефект на дупилумаб. Въпреки това, богатият опит с ЦикА, АЗА и СКС предполага, че тяхното използване при бременни жени с АД е за предпочитане пред дупилумаб, докато не бъде наличен повече опит с последния [2].
Антихистамините трябва да бъдат ограничени до пациенти с АД и съпътстваща уртикария, тъй като антихистамините нямат ефект върху друг медиатор на сърбежа освен хистамин [1]. Aнтихистамини при бременни жени с АД могат да се използват, ако са клинично показани, като същевременно се има предвид ограничената им ефикасност. Лоратадин е предпочитан, поради големия клиничен опит с това лекарство [28].
Лечение на АД при мъже, планиращи бащинство
Съображенията за правилното лечение при мъже, които планират да станат бащи, се фокусират върху проблема дали прилаганото лекарство намалява мъжкия фертилитет, дали се секретира в семенната течност и дали оказва тератогенен ефект. В това отношение, съгласно общия ETFAD гайдлайн и насоки, локалната терапия на АД може да се прилага без притеснение [1, 2]. Аналогични са и препоръките по отношение използването на СКС. Няма доказателства за потенциални тератогенни ефекти на МТ, когато се предписва на бъдещи бащи [22]. Въпреки това, препоръчва се спирането на терапията с МТ поне 3 месеца преди зачеване [2]. Противоречиви са данните по отношение на терапия с АЗА [29, 30]. Ето защо, изборът на тези средства се препоръчва при тежки случаи, при които други агенти са неподходящи [2]. Терапия с ЦикА се смята за сравнително безопасна за бъдещите бащи [31]. По подобен начин, проведени проучвания с ММФ показват, че приложението му при мъже по време на зачеване е безопасно [32]. Независимо от това, препоръчително е прекратяване на терапията три месеца преди зачеване [2]. Липсват данни за използването на дупилумаб за лечение на АД при мъже, планиращи да станат бащи.
Заключение
Лечението на АД по време на ПБК изисква критичен баланс между тежестта на заболяването и безопасността на пациентите и бъдещите деца. Обилното използване на емолиенти винаги трябва да бъде в основата на лечението на АД, което важи и за бременните жени. Локалната употреба на стероиди е безопасен и умерено ефективен вариант за лечение. ЛКНИ, за предпочитане такролимус, се препоръчват като безопасна алтернатива. Следващата стъпка в лечението е добавянето на фототерапия с предпочитание към NB-UVB. Умереното излагане на слънце също може да бъде полезен и лесно приет режим за много жени. Системното лечение може да се прилага със строги индикации, но рядко е необходимо при пациенти с добър комплайънс спрямо локалната терапия. ЦикА и СКС следва да бъдат обсъдени с пациентите като първи вариант за системно лечение. АЗА може да продължи като лечение при жени, които забременяват по време на тази терапия, ако не са налични други възможности. Опростен терапевтичен алгоритъм по време на бременност е представен чрез фигура 1.
Библиография
1. Wollenberg A, Oranje A, Deleuran M et al. ETFAD/EADV Eczema task force 2015 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis in adult and paediatric patients. J Eur Acad Dermatol Venereol JEADV 2016; 30: 729–747.
2. Vestergaard C, Wollenberg A, Barbarot S et al. European task force on atopic dermatitis position paper: treatment of parental atopic dermatitis during preconception, pregnancy and lactation period. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019; 33: 1644–1659.
3. Chernyshov PV, Tomas-Aragones L, Manolache L et al. Quality of life measurement in atopic dermatitis. Position paper of the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) Task Force on quality of life. J Eur Acad Dermatol Venereol JEADV 2017; 31: 576–593.
4. Hamann CR, Egeberg A, Wollenberg A et al. Pregnancy complications, treatment characteristics and birth outcomes in women with atopic dermatitis in Denmark. J Eur Acad Dermatol Venereol JEADV 2019; 33: 577–587.
5. Kim JP, Chao LX, Simpson EL et al. Persistence of atopic dermatitis (AD): A systematic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol 2016; 75: 681-687.e11.
6. Misery L, Seneschal J, Reguiai Z et al. The impact of atopic dermatitis on sexual health. J Eur Acad Dermatol Venereol JEADV 2019; 33: 428–432.
7. Koutroulis I, Papoutsis J, Kroumpouzos G. Atopic dermatitis in pregnancy: current status and challenges. Obstet Gynecol Surv 2011; 66: 654–663.
8. Eichenfield LF, Tom WL, Chamlin SL et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 1. Diagnosis and assessment of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2014; 70: 338–351.
9. Katayama I, Aihara M, Ohya Y et al. Japanese guidelines for atopic dermatitis 2017. Allergol Int Off J Jpn Soc Allergol 2017; 66: 230–247.
10. Chi C-C, Kirtschig G, Aberer W et al. Evidence-based (S3) guideline on topical corticosteroids in pregnancy. Br J Dermatol 2011; 165: 943–952.
11. Bunikowski R, Mielke ME, Skarabis H et al. Evidence for a disease-promoting effect of Staphylococcus aureus-derived exotoxins in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 814–819.
12. Ring J, Alomar A, Bieber T et al. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) Part II. J Eur Acad Dermatol Venereol JEADV 2012; 26: 1176–1193.
13. Garritsen FM, Brouwer MWD, Limpens J et al. Photo(chemo)therapy in the management of atopic dermatitis: an updated systematic review with implications for practice and research. Br J Dermatol 2014; 170: 501–513.
14. El-Saie LT, Rabie AR, Kamel MI et al. Effect of narrowband ultraviolet B phototherapy on serum folic acid levels in patients with psoriasis. Lasers Med Sci 2011; 26: 481–485.
15. Wollenberg A, Barbarot S, Bieber T et al. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part II. J Eur Acad Dermatol Venereol JEADV 2018; 32: 850–878.
16. Zuberbier T, Aberer W, Asero R et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy 2018; 73: 1393–1414.
17. Liddicoat AM, Lavelle EC. Modulation of innate immunity by cyclosporine A. Biochem Pharmacol 2019; 163: 472–480.
18. Østensen M, Förger F. How safe are anti-rheumatic drugs during pregnancy? Curr Opin Pharmacol 2013; 13: 470–475.
19. Amor KT, Ryan C, Menter A. The use of cyclosporine in dermatology: part I. J Am Acad Dermatol 2010; 63: 925–946; quiz 947–948.
20. Ryan C, Amor KT, Menter A. The use of cyclosporine in dermatology: part II. J Am Acad Dermatol 2010; 63: 949–972; quiz 973–974.
21. Polifka JE, Friedman JM. Teratogen update: azathioprine and 6-mercaptopurine. Teratology 2002; 65: 240–261.
22. Raaby L, Zachariae C, Østensen M et al. Methotrexate Use and Monitoring in Patients with Psoriasis: A Consensus Report Based on a Danish Expert Meeting. Acta Derm Venereol 2017; 97: 426–432.
23. Lloyd ME, Carr M, McElhatton P et al. The effects of methotrexate on pregnancy, fertility and lactation. QJM Mon J Assoc Physicians 1999; 92: 551–563.
24. Bawle EV, Conard JV, Weiss L. Adult and two children with fetal methotrexate syndrome. Teratology 1998; 57: 51–55.
25. MacDonald K, Norman WV, Popescu O. New anomalies due to methotrexate and misoprostol exposure in early pregnancy. Int J Gynaecol Obstet Off Organ Int Fed Gynaecol Obstet 2013; 122: 267–268.
26. Hoeltzenbein M, Elefant E, Vial T et al. Teratogenicity of mycophenolate confirmed in a prospective study of the European Network of Teratology Information Services. Am J Med Genet A 2012; 158A: 588–596.
27. Seegräber M, Srour J, Walter A et al. Dupilumab for treatment of atopic dermatitis. Expert Rev Clin Pharmacol 2018; 11: 467–474.
28. Schwarz EB, Moretti ME, Nayak S et al. Risk of hypospadias in offspring of women using loratadine during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Drug Saf 2008; 31: 775–788.
29. Egeberg A, Gislason GH, Nast A. Birth Outcomes in Children Fathered by Men Treated with Immunosuppressant Drugs before Conception-A Danish Population-Based Cohort Study. J Invest Dermatol 2017; 137: 1790–1792.
30. Simsek M, Lambalk CB, Wilschut JA et al. The associations of thiopurines with male fertility and paternally exposed offspring: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2018; 24: 192–206.
31. Georgiou GK, Dounousi E, Harissis HV. Calcineurin inhibitors and male fertility after renal transplantation – a review. Andrologia 2016; 48: 483–490.
32. Midtvedt K, Bergan S, Reisæter AV et al. Exposure to Mycophenolate and Fatherhood. Transplantation 2017; 101: e214–e217.
Адрес за кореспонденция:
Д-р М. Шахид
Катедра по дерматология и венерология,
Медицински факултет,
Медицински униерситет – София
ул. ” Св. Георги Софийски” , 1
1431, София
e-mail: martin.shahidmd@gmail.com
