Брой 6/2021
Проф. д-р Л. Митева, д.м.
Ръководител катедра по дерматология и венерология УМБАЛ „Александровска” – София
Атопичният дерматит (АД) е хронично-рецидивиращо силно сърбящо възпалително кожно заболяване с типична локализация, генерализирана кожна ксероза и фамилна обремененост, което силно влошава качеството на живот на пациентите и техните семейства. Засегнати са 7–10% от възрастното население и 15-30% от детската популация (1). Въпреки че АД може да се появи на всяка възраст, честотата му достига пикове в ранна детска възраст с приблизително 45% от всички случаи, започнали през първите шест месеца от живота, 60% през първата година и 80–90% до петия рожден ден на дадено дете (2). Първоначално този вид дерматит е наричан с общия термин „екзема“. Впоследствие корелацията между екзема и други атопични разстройства развива и въвежда термина „атопичен дерматит” през 1933 г. от Уайз и Сулцбергер (3). В специализираната дерматологична литература се среща също и „ендогенна екзема”, когато се описва това заболяване. Атопичната екзема е мултифакторно заболяване. Различни индивидуално значими обострящи фактори влияят върху клиничното му протичане (4). Съвременните научни познания посочват основните етио-патогенетични фактори на АД. Това са дисфункция на кожната бариера, дисбиоза на резидентната микробиота, имунна дисрегулация и респективно възпаление (4). Нарушената кожна бариера предразполага към имунна дисрегулация, което задълбочава дисфункцията на кожната бариера.
Кожната микробна дисбиоза също променя имунните отговори при AД (5-7). Следователно взаимодействието между горепосочените етио-патогенентични фактори – кожната бариерна дисфункция, микробната дисбиоза и имунната дисрегулация, са в основата на екзацербациите на заболяването (5). Кожната бариера представлява стабилен компартимент от епидермални кератиноцити, междуклетъчно вещество и хидро-липидна мантия. От изключително значение са епидермалните бариерни протеини, а именно филагрин (FLG), кератин, лорикрин, инволукрин и др., които са взаимно свързани с интерцелуларните протеини, за да образуват непропусклива кожна бариера (8). Промяната в съдържанието на протеини и липиди в кожата допринася за дисфункция на кожната бариера. Липсата на FLG и други протеини е право пропорционална с развитието и екзацербациите при АД (9). Нарушена епидермална бариера при атопична екзема е налице както при лезионални екземни участъци, така и при нелезионални кожни участъци. Характерна е повишена трансепидермална водна загуба и pH, намалено задържане на вода, променен липиден състав и повишен пермеабилитет (10). Нарушената бариерна функция на кожата води до навлизане на патогени от бактериален, вирусен и микотичен тип, алергени и различни дразнители. Това провокира имунните клетки, налице е имунна дисрегулация от тип 2 и възпаление.
Ефективното лечение трябва да таргетира двата основни патогенетични аспекта на заболяването – нарушена кожна бариера и възпаление. Предвид хронично-рецидивиращия ход на атопичния дерматит (АД) и ниското качество на живот на пациентите и техните семейства, успешната терапия е тази, която потиска екзацербациите, с което постига контрол над атопичния дерматит. Колкото по-продължителен е периодът между екзацербациите, толкова по-сигнификантен е контролът на заболяването. Стратегиите за дългосрочен контрол на ендогенната екзема се базират на по-задълбочено изследване и разбиране на имунните процеси в атопичната кожа. В тази връзка се налага т.нар проактивна терапия, насочена към овладяване на екзацербациите чрез стабилизиране на кожната бариера с по-продължителна употреба на локални антиинфламаторни средства. Това отразява концепцията за контролна терапия при възпалителни атопични състояния като астма и алергичен ринит. Проактивната терапия се дефинира като дългосрочно, ниско дозово, интермитиращо приложение на противовъзпалителна терапия върху кожни участъци след екзацербация, заедно с постоянна емолиентна терапия на незасегнатите от екземния процес кожни участъци (11).
Съвременните данни за емолиентната терапия при АД се фокусират върху високотехнологични системи за кинетика на липиди и други важни за възстановяване на кожната бариера. Наночастиците (NP – NanoParticles) са oт порядъка на 100 нанометра с оптимални реологични свойства, антимикробни ефекти и способност да се възстановяват нарушените липидни слоеве в дълбочина (4) (Nanobase). Проактивната терапия винаги се предшества от интензивна локална противовъзпалителна терапия и продължава до постигане на контрол, което поставя въпроси за дългосрочна безопасност на противовъзпалителната терапия. Продължителността на проактивното лечение е индивидуално според отговора на терапията, което често отнема повече от една година. Концепцията за проактивната терапия е широко проучена в продължение на 10–15 години и е приета в лечебни алгоритми на специализирани дружества и международни организации заради своята ефикасност и безопасност и сега е част от основните дерматологични насоки по света (12,13). Съществуват сериозни основания за такова лечение. Доказано е, че нормално изглеждащата кожа без лезии при АД, т.нар нелезионална, е имунологично дисфункционална и се характеризира с непроявено субклинично възпаление.
Нелезионалната кожа притежава и други характеристики, а именно – нарушена кожна бариера с повишена трансепидермална водна загуба (TEWL – transepidermal wather loss); 60% редукция на дълговерижните мастни киселини в двойния липиден слой на stratum corneum спрямо здрава кожа; активиране на венули и нискостепенна лимфоцитна инфилтрация; повишена активност високоафинитетните IgE рецептори на повърхността на Лангерхансовите клетки в епидермиса (14). Постоянното субклинично възпаление в нелезионалната атопична кожа е причина за необходимост от проактивната терапия. Наскоро публикувано проучване на Leung et al показва, че децата с АД и хранителни алергии имат значително увеличена трансепидермалната водна загуба в кожните участъци без увреждания (15).
Проактивната терапия трябва да отговаря на няколко изисквания – възстановяване на бариерната функция – основен етио-патогенетичен фактор за АД, овладяване на възпалението и имунната дисрегулация и безопасност при продължителна употреба. Според последно актуализирания Европейски дерматологичен форум през месец май 2019 година, локалните противовъзпалителни средства, подходящи за проактивно лечение, са кортикостероиди клас II и III, както и калциневриновия инхибитор tacrolimus (16). Прави впечатление, че единствено tacrolimus има официално регистрирана индикация проактивна терапия. (Таблица 1) Към днешна дата всички публикувани проучвания за проактивна терапия с инхибитори на калциневрин са извършвани с tacrolimus (Protopic) oint, a не с pimecrolimus (11). В сравнителни проучвания за ефективността на проактивна терапия с tacrolimus и mometasone furoate спрямо епидермалната структура и нивата на серамиди при пациенти с атопична екзема категорично се демонстрира, че проактивното лечение с tacrolimus възстановява епидермалната бариера (17).
Tacrolimus отговаря на изискванията за проактивна терапия и по отношение на възпалението и имунната дисрегулация. Той блокира калциневрина, потиска IL-2 и предотвратява активирането на T-клетките. Проактивното приложение на tacrolimus е подходящо за деца и възрастни. Продължава минимум 1 година. Данните показват, че при децата се постига по-дълга ремисия, отколкото при възрастните, въпреки че се прилага по-ниска концентрация на tacrolimus (Protopic) 0,03%. Проактивното лечение с tacrolimus 0,03% 2 пъти седмично значително удължава времето до следващата екзацербация, а именно до 173 дни. При 50,4% от децата не са наблюдавани екзацербации за период от 12 месеца (18). В проучванията с възрастни пациенти на проактивно лечение с tacrolimus 0,01% се установява средно време между две обостряния 142 дни, като 57% от пациентите не са имали екзацербации за 1 година (19).
Относно данните за безопасност дългосрочни проучвания на реактивно приложение на tacrolimus показват, че системната му абсорбция е минимална. Oсвен това реактивното лечение с tacrolimus до четири години не показва повишена вероятност от инфекции или кумулативни нежелани събития (11). Към доказателствата за безопасност на tacrolimus през 2020 година се добавят и данните от мащабно световно проучване. Това е проучването APPLES (A Prospective Pediatrics Longitudinal Evaluation to Assess the long-term safety of Tacrolimus ointment for the treatment of Atopic Dermatitis). Работната хипотеза на научното проследяване в APPLES се базира на факта, че дългосрочната безопасност на локалните инхибитори на калциневрин не е добре проучена и по тази причина се изследва честотата на лимфом и други видове карцином при педиатрична популация с атопичен дерматит след приложение на tacrolimus. Целта е да се определи количествено честотата на злокачествени заболявания за период от 10 години при деца с атопичен дерматит, които са използвали локален tacrolimus повече от 6 седмици. В методиката на проучването се използват стандартизирани съотношения на честотата на раковите събития спрямо пол, възраст, раса и данни за контрол от националните регистри за рак. От 7954 отговарящи на условията пациенти, разпределени в 314 центъра, които се намират в 9 държави, има само 6 потвърдени инцидента, което не се различава от стандартните коефициенти на раковия регистър. Не са възникнали лимфоми.
В заключение на проучването се налагат изводите, че локалният tacrolimus не увеличава дългосрочния риск от рак при деца с атопичен дерматит (20). До момента това проучване е с най-внушителна научна тежест по продължителност, демографски спектър, критерии за включване и др. APPLES продължава повече от 10 години. Започва в 2005 и приключва в 2019 година. Разгръща се в най-широк демографски спектър на няколко континента. Приблизително 8 000 деца на възраст от 0 до над 16 години са изследвани, като децата под 2 години са 594. Сериозна научна тежест имат данните и поради това, че се изследват всички видове онкологични заболявания, а не само лимфом и кожен меланом и пациентите, предразположени към онкологични заболявания не са изключени от проучването. FDA (Food and Drug Administration), която поставя tacrolimus в т.нар black box warning (BBW), прекратява АPPLES поради убедителните данни за безопасност, което още веднъж красноречиво посочва, че терапевтичните възможности на лекарите се увеличават.
От фармакоикономическа гледна точка проактивното лечение с локален tacrolimus намалява количеството необходим медикамент с приблизително 30%, тъй като се прилага само 2 пъти седмично и заболяването не се обостря при повече от 50% от пациентите за една година. Доказан е също и благоприятен ефект върху качеството на живот, по-ниски специфични нива на IgE, свързани с инхалаторни алергени при пациенти с АД на проактивна терапия (21).
В заключение се налагат изводите, че проактивната терапия на АД минимизира антиинфламаторното лечение, намалява честотата на екзацербациите, площта и тежестта на екземните лезии. Осигурява по-добро качество на живот. Новите данни за проактивната терапия при атопичен дерматит категорично насочват към по-широкото й приложение в клиничната практика при деца и възрастни.
Библиография
1) Weidinger, S.; Beck, L.; Bieber, T.; Kabashima, K.; Irvine, A. Atopic dermatitis. Nat. Rev. Dis. Primers 2018, 4
2) Abuabara, K.; Yu, A.; Okhovat, J.P.; Allen, I.; Langan, S.M. The prevalence of atopic dermatitis beyond
childhood: A systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. Allergy 2018, 73, 696–704.
3) Patel, N.; Feldman, S.R. Adherence in atopic dermatitis. In Management of Atopic Dermatitis; Springer: Berlin,Germany, 2017; pp. 139–159.
4) Irene Magnifico et al. Review: Atopic Dermatitis as a Multifactorial Skin Disorder. Can the Analysis of Pathophysiological Targets Represent the Winning Therapeutic Strategy?; MDPI, Nov 2020
5) Patrick, G.J.; Archer, N.K.; Miller, L.S. WhichWay DoWe Go? Complex Interactions in Atopic Dermatitis Pathogenesis. J. Investig. Dermatol. 2020, 396, P345–P360.
6) Langan, S.M.; Irvine, A.D.;Weidinger, S. Atopic dermatitis. Lancet 2020, 396, 345–360.
7) Nakahara, T.; Kido-Nakahara, M.; Tsuji, G.; Furue, M. Basics and recent advances in the pathophysiology of
atopic dermatitis. J. Dermatol. 2020.
8) Kim, B.E.; Leung, D.Y. Significance of skin barrier dysfunction in atopic dermatitis. Allergy Asthma
Immunol. Res. 2018, 10, 207–215.
9) Drislane, C.; Irvine, A.D. The role of filaggrin in atopic dermatitis and allergic disease. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2020, 124, 36–43.
10) Sinéad M Langan, Alan D Irvine, Stephan Weidinger. Lancet, august 2020 Vol 396
11) Claudia L Gray et al. Review Article: PROACTIVE THERAPY IN ATOPIC DERMATITIS, Current Allergy&Clinical Immunology 2019/Vol 32, No3
12) Wollenberg A, Barbarot S, Bieber T, Christen-Zaech S, et al. Consensusbased European Guidelines for the treatment of atopic eczema in adults and children. J Eur Acad Dermatol Venerol 2018;32:657–682.
13) Sidbury R, Tom WL, Bergman JN, Cooper KD, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: Section 4. Prevention of disease flares and adjunctive therapies and approaches. J Am Acad Dermatol 2014;71:1218–1233.
14) Wollenberg A, Rawer HC, Schauber J. Innate immunity in atopic dermatitis. Clin Rev Allergy Immunol 2011;41;272–281.
15) Leung DYM, Calatroni A, Zaramela LS, LeBeau PK, et al. The non lesional skin surface distinguishes atopic dermatitis with food allergy as a unique endotype. Science Trans Med 2019;11: eaav2685 e-published ahead of print February 2019.
16) EDF Guideline AE part I and II final 24.01.2018; Updated 08.05.2019
17) Dorothee Dähnhardt,Mike Bastian,Stephan Dähnhardt-Pfeiffer,Matthias Buchner & Regina Fölster-Holst. Comparing the effects of proactive treatment with tacrolimus ointment and mometasone furoate on the epidermal barrier structure and ceramide levels of patients with atopic dermatitis: Published online: 03 Jan 2020 https://doi.org/10.1080/09546634.2019.1708240
18) Thaci D, Reitamo S, Gonzales Ensenar MA et al.; Br J Dermatol. 2008; 159:1348-56
19) Wollenberg A, Reitamo S, Atzori F et al.; Allergy. 2008; 63:742-50;
20) APPLES. J Am Acad Dermatol 2020; 83: 375-81
21) ETFAD/EADV Eczema task force 2020 position paper on
diagnosis and treatment of atopic dermatitis in adults and children: JEADV 2020
