Брой 8/2018
Доц. д-р В. Брощилова, д.м.
Клиника по кожни и венерически болести, УМБАЛ „Александровска“ – София
Катедра по инфекциозни болести, дермато-венерология и паразитология, Медицински университет „проф. д-р Параскев Стоянов“ – Варна
УМБАЛ „Александровска” – София
Резюме
Сърбежът е полиетиологичен моносимптоматичен синдромокомплекс с широка епидеомиология, тенденция към хронифициране и трайна терапевтична резистентност. Съвременната наука разкрива нови патогенетични механизми, обусловени от специфични рецептори и инфламаторни медиатори с вероятно голямо терапевтично значение. Настоящият обзор представя най-новите научни данни за етиологията и патогенезата на пруритуса и дискутира потенциалните лечебни подходи.
Въведение
Пруритусът е мултифакторен синдром, провокиран от разнообразни екзогенни и ендогенни, локализирани или системни, пруритогенни фактори 1. Хроничният сърбеж и свързаният с него пруригинозен синдромокомплекс оказва огромно влияние както върху хронифицирането на инфламаторните дерматози, така и върху качеството на живот и терапевтичните разходи на пациентите 2.
Класификация
Пруритусът се класифицира в шест основни категории: I. Свързан с дерматологични заболявания; II. Свързан със системни заболявания, бременност и медикаменти; III. Свързан с неврологични заболявания; IV. Свързан с психиатрични/соматофорни разстройства; V. С комбинирана генеза; VI. Идиопатичен.
Дерматологичните причини за възникване на сърбежа най-често са: инфламаторни заболявания (псоризис, атопичен дерматити, уртикария), инфекциозни дерматози (микози, бактериални и вирусни процеси, скабиес, педикулоза, инсектни дерматози, фоликулити); автоимунни заболявания (дерматитис херпетиформис, булозен пемфигоид); неопластични заболявания (кожни лимфоми, левкемични инфилтрати); генодерматози (ихтиози, Netherton syndrome). 14-24% от пациентите с пруритус имат подлежащо системно заболяване. Най-често се откриват хронична бъбречна недостатъчност и холестазни промени. 80% от пациентите с първична билиарна цироза се оплакват от сърбеж, често години преди първоначалната манифестация на заболяването. 90% от пациентите на диализа имат рефрактерен, персистиращ пруритус. Половината от пациентите с полицитемия вера и около 30% от болните с лимфом на Ходжкин също имат различен по интензитет сърбеж 3. Неврологичният пруритус възниква в контекста на неврална увреда. Най-често се наблюдава при постзостерна невралгия, ноталгия парестетика, хипертрофични цикатрикси и келоиди. Някои тумори, както и мултиплената склероза, също може да се съпровождат от интермитентен сърбеж. Чести съпътстващи симптоми, ограничени в зоната на неврална увреда, са парестезията и хиперестезията 4.
Психиатричният пруритус се характеризира с ексцесивни импулси за екскорииране и обработка на нормалната кожа. Обсесивните и компулсивни разстройства са най-честите причини, наред с шизоидните състояния. Делюзиите за паразитози и тактилни халюцинации са също част от психо-пруригинозния спектър.
Пруритусът при възрастни пациенти често има комбинирана генеза. Метаболитният синдром, ендокринните нарушения и хематологичните заболявания са само част от пруригинозния спектър. Около 10% от пациентите в зряла възраст имат комбинация от две патогенетични състояния, включително и психогенен сърбеж. Това затруднява терапевтичния подход и подлага на голям медикаментозен риск пациентите, които често са с предшестваща полипрагмазия 5.
Идиопатичният сърбеж е диагноза на изключването. Въпреки това, около 45% от случаите с хроничен пруритус нямат подлежаща патология. Вероятно това отчасти се дължи на субклинични форми на заболяванията. Скорошно проучване доказва, че лактазният дефицит може да е самостоятелен рисков фактор за хроничен пруритус и в тези случаи диета, изключваща лактоза, има перфектен терапевтичен резултат6.
Съвременни патогенетични хипотези
Централно-нервна функция
Пруригинозните стимули въздействат на специфичен тип С аксони, експресиращи гастрин-продуциращи пептидни рецептори (GPPR) и спино-таламусни неврони, разположени в гръбначния мозък. Тези спинални неврони провеждат сигнала до ветро-каудалната част на таламуса и оттам до сомато-сензорния и моторен кортекс. Няма специфичен коров център, регулиращ усещането за сърбеж. Стимулираните корови зони напълно съвпадат с тези на нотицепцията. Разликите са в по-изразената активация на ипсилатералната моторна кора, което вероятно се свързва със стимулацията на срещуположния на зоната на сърбеж горен крайник, индуциран за специфична екскориация 7.
Периферно-нервна функция
През 1997 г Schmelz et Handwerker 8демонстрират два вида С-аксони, провеждащи усещането за сърбеж. Те се простират от задното спинално коренче до епидермиса и папиларната дерма, където се свързват със специфични пруригинозни рецептори. Първата група са миелинизирани, сенситивни към механични и термични стимули, нечувствителни към хистамин. Провеждат болка и сърбеж. Вторите аксони са немиалинизирани, нечувствителни към механични стимули и благодарение на експресията на специален термичен рецептор (TRPV1) провеждат сърбеж, индуциран от хистамин. Ензимът муцинеин, отделян от плодовете на кадифения боб (Mucuma pruriens), стимулира и двата вида аксони. За съжаление, все още няма специфична диференциация на клиничните пруригинозни заболявания със съответните видове аксони 9.
Пруригинозни рецептори
Известна яснота, обаче, има върху различните видове пруригинозни рецептори и техните лиганди. Хистаминно-индуцираният пруритус се медиира от хистамино-рецептори 1 и 4 (H1, H4)10. Тяхната активация предизвиква сърбеж, локален еритемо-едем, поради настъпилата вазодилатация и отделянето на невропептиди от сензорните неврони. Н1-блокерите имат важно значение в лечението на уртикария, алергичен ринит и бронхиална астма. Антипруригинозният ефект на неседиращите антихистамини е дозозависим, което обяснява съвременната тенденция за приложението им в 4-кратно по-високи от обичайните дози. Н4 рецепторите са представени върху Th2 лимфоцитите. Ето защо те играят важна роля при екзацербациите на атопичния дерматит, хроничната контактна екзема и пр. Активирането на тези рецептори води до отделянето на големи количества интерлевкин 31 (IL-31), който е силен пруритогенен фактор. Интересно е, че колонизацията със Стафилококус ауреус също стимулира продукцията на IL-31 от Тh2 лимфоцитите, което може отчасти да обясни епизодите на влошаване на атопичния дерматит при суперпонирана стафилококова инфекция. Съвременни терапевтични стратегии включват разработване на Н4 блокери и имуно-биологични средства, блокиращи действието на IL-3111.
Другият основен рецептор, свързан с индукцията на сърбежа, е капсаициновият – TRPV1. Той се активира при директен контакт с капсаицин, ниско рН (< 5.9) и висока околна температура (> 42°C). Вторично опосредства активирането на хистаминовия рецептор. Хроничната му стимулация предизвиква деструкция на сензорните окончания на периферните нерви с потискане на усещането за парене и сърбеж – ефект, който се използва като терапевтичен прийом. Понастоящем, локален капсаицин се прилага за терапия на различни видове хроничен сърбеж 12.
Отделяният от мастоцитите медиатор триптаза стимулира Proteinase-activated receptor 2 (PAR-2). Индукцията на този рецептор води до персистиращ интензивен пруритус и хипертрофия на суперфициалните спинални неврони. Ето защо на неговата инхибиция се гледа като на благоприятен лечебен подход с голям потенциал. Разработване на такива средства, обаче, все още не е постигнато13.
В кожата съществуват три вида опиоидни рецептори. Бета- и капа-рецепторите са разположени върху кератиноцитите, мастоцитите и фибробластите. Върху сензорните нерви са локализирани μ-рецепторите. Индукцията на невронните рецептори води до интензифициране на сърбежа, за разлика от активирането на капа-рецепторите, което облекчава пруритуса. Прилагането на капа-агониста налфурафин има значителен ефект за купиране на сърбежа при диализни пациенти14.
Канабиноидните рецептори са представени в централната нервна система и върху имунните клетки. До момента в кожата са открити канабиноиден рецептор 1 и 2. Активирането на рецепторите води до потискане на сърбежа. Активирането на тези рецептори инхибира сърбежа, медииран от хистамини и капсаицин. Ендогенните канабиноиди анандамид и N-палмитоилетаноламин се използват в някои локални дермато-козметични формули с много добър терапевтичен резултат15.
Пруригинозни медиатори и ефекторни клетки
Субстанция Р е най-широко проучвания невро-пептид в наши дни. Известно е, че след освобождаването си от сензорните нервни окончания, се свързва с неврокинин-рецептор 1 (NRK1) върху кератиноцитите, ендотелните клетки и мастоцитите16. Това довежда до инфламаторен хемотаксис и дегранулация на мастоцитите с отделяне на големи количества пруритогенни субстанции – включително левкотриен В4 и тумор-некрозис фактор (TNF). NRK1 антагонистът апрепитан има изключително добър ефект при пациенти с пруриго нодуларис, уремичен пруритус, Сезари синдром, паранеопластичен и медикаментозно-индуциран сърбеж17.
Ефекторните хематогенни клетки, най-вече мастоцитите, са представени равномерно в цялата кожа. Броят им е завишен при всички хронични пруригинозни състояния. Известно е, че освен преформираните медиатори на възпалението, те предизвикват in situ стимулация на невротрофини, например неврален растежен фактор (NGF), с последваща хиперплазия на сензорните нерви. Все още не са създадени директни мастоцитни блокери. Инхибитори на медиаторите, отделяни от мастоцитите, са: глюкокортикостероидите, имуносупресорите, циклоспорина, Н1 -блокерите, адренорецепторните антагонисти18.
Еозинофилите също играят важна роля в индукцията на пруритуса, екскретирайки множество невротоксични протеини (например еозинофилния катионен протеин) и невротрофини, водещи до хипертрофия на сензорните нерви. Те стимулират отделянето на субстанция Р и вазоактивен интестинален пептид, с което спомагат трансмисията на пруритуса19.
Като прекурсори на мастоцитите, базофилните гранулоцити също вземат участие в индукцията на сърбежа. По-голямо количество базофили се открива при аквагенния пруритус – феномен, който все още няма рационална научна обосновка. При полицитемия вера увеличеният брой базофили води до увеличаване на мастоцитите с JAК 2 експресия, което обуславя интензивен пруритус, индуциран понякога години преди появата на заболяването20.
Психо-емоционална хипотеза
Освен невротрансмитерен, сърбежът притежава и психо-емоционален патогенетичен механизъм. Екскориацията потиска пруритуса, нарушава целостта на епидермиса, но има и „възнаграждаващ“ емоционален компонент. Този хедонистичен аспект на сърбежа е от особено важно значение при хроничните му форми. Установено е, че пациентите екскориират до настъпването на емоционална удовлетвореност, независимо от предизвиканите върху кожата увреждания. Ето защо, хедонистичното екскорииране е главен параметър на патофизиологичния пруригинозен порочен кръг21.
Симптоматичен пруритус
Пациентите с хронична бъбречна недостатъчност често имат интензивен, рефрактерен на терапия, пруритус. Вероятните патогенетични модели, обуславящи появата му са електролитният дисбаланс, увеличените серологични нива на инфламаторните медиатори, както и изразената кожна ксероза. В някои случаи, паратиреоидектомията значително понижава интензитета на сърбежа. В други случаи, нивата на паратхормона не променят силата и продължителността на пруритуса. Хистаминът също се завишава при бъбречна инсуфициенция22. Установено е, че нивата му корелират с интензитета на сърбежа, който намалява след хемодиализа. Дали обаче това се дължи на корекцията в алкално-киселинното и водно-солево равновесие, което се постига след диализа, на нейния детоксикиращ ефект или на редукцията на нивата конкретно на хистамина, остава неясно. Антихистамините не повлияват задоволително сърбежа при диализирани пациенти. Вероятно отношение има и повишеното ниво на ендорфини, които директно стимулират опиоидните μ рецептори, повишавайки интензитета на пруритуса. Отчасти това може да обясни задоволителния ефект на налтрексона /μ опиоиден антагонист/ върху уремичния пруритус. Изглежда подобен патогенетичен механизъм се намесва и при холестазния пруритус. Клинични проучвания демонстрират ефикасно му повлияване при регулация на опиоидния метаболизъм. Сърбежът при холестаза често се свързва с повишени трансаминази и серумни нива на жлъчните киселини. Вероятно това се дължи на акумулиране на аутотоксин – субстанция, водеща до увеличена продукция на лизофосфатна киселина (LPA)23. Терапевтичният подход изисква редукция на жлъчните киселини в серума.
Терапевтични аспекти
Пруритусът е полиетиологичен моносимптоматичен синдромокомплекс в пряка корелация с психо-емоционалното състояние на пациента. Отстраняването на основните патогенетични фактори е от особено голямо значение. Изисква се стриктна диагностична верификация и рационална етиологична намеса24. Съвременните изследвания върху специфичните медиатори и свързаните с тях патогенетични механизми доведе до въвеждане в практиката на нови, по-ефективни методи на лечение като Н4 блокерите и апрепитана – NK-R антагонист. Големи надежди се възлагат на IL-31 антагонисти, TrkA инхибиторите и др. 25
Независимо колко нови конвенционални или имуно-биологични средства ще се появят в бъдеще, повлияването на хроничния пруритус изисква някои универсални локални терапевтични мерки, свързани най-вече с купиране на дифузната ксероза и подобряване функцията на епидермалната бариера. Важно е да се отбележи, че отстраняването на физичните, механични, химични и биологични иритатори има превантивен и терапевтичен ефект с голямо значение за прекъсване на пруритогенния цикъл. Поддържането на оптимално рН на кожата, балансиран микробиом и достатъчна хидратация са от основно значение за преодоляване на хроничния сърбеж. Локалното лечение изисква приложение на емолиенти, слаби кератолитици при по-изразена хиперкератоза, както и имуномодулатори – например калций-невринови инхибитори при налична инфламаторна реакция. Тяхното действие може да бъде подпомогнато от пероорални антихистамини. Употребата на локални антихистамини не се препоръчва, поради повишения риск от фоточувствителност.
Възстановяването на оптималната функция на епидермалната бариера е от основно значение за предотвратяване на хроничния пруритус. Разнообразните емолиентни формули възстановяват естествената водно-липидна мантия, а в съчетание с 10% цинков оксид имат силно противосърбежно и антисептично действие. Авторитетни проучвания доказват антиоксидантното действие на цинковия оксид, както и неговата значителна фотопротективна роля26. Комплексната бариерна грижа зависи в голяма степен от дисперсната среда. Предпочитаният хидратиращ и омекотяващ вехикулум е емулсия, а хомогенното й разпределение се постига чрез използването на спрейна формула. Тези качества правят продуктите GinGira Alba, GinGira Alba Bebe и GinGira Activ изключително подходящи антипруригинозни локални средства.
Заключение
Пруритусът е симптом, асоцииран с множество подлежащи дерматологични и системни заболявания. Това изисква холистичен терапевтичен подход, свързан с правилната етоилогична верификация и последващо приложение на надграждащи се лечебни стратегии. Традиоционните методи включват възстановяване на епидермалната бариерна функция чрез емолиенти и фототерапия, понякога комбинирани с пероорални антихистамини и психо-динамични терапевтични техники. Съвременното разбиране на патогенетичните механизми обуславя въвеждането на нови лечебни средства с предполагаемо добра ефективност. Доколко този терапевтичен оптимизъм е оправдан и доколко безопасни са тези средства, ще стане ясно в близките години.
Библиография
1. Davidson S, Giesler GJ. The multiple pathways for itch and their interactions with pain. Trends Neurosci 2010;33:550-8
2. Yosipovitch G, Ishiuji Y, Patel TS, Hicks MI, Oshiro Y, Kraft RA. The brain processing of scratching. J Invest Dermatol 2008;128:1806-11
3. Reamy BV, Bunt CW, Fletcher S. A diagnostic approach to pruritus. Am Fam Physician 2011;84:195-202.
4. Jeffry J, Kim S, Chen Z-F. Itch Signaling in the Nervous System. Physiology 2011;26:286-92.
5. Yosipovitch G, Samuel LS. Neuropathic and psychogenic itch. Dermatologic Therapy 2008;21:32-41
6. Grundmann SA, Stratmann E, Brehler R, Luger TA, Stander S. Lactase deficiency: A potential novel aetiological factor in chronic pruritus of unknown origin. Acta Derm Venereol 2011;91:698-703.
7. Ständer S, Weisshaar E, Luger TA. Neurophysiological and neurochemical basis of modern pruritus treatment. Exp Dermatol 2008;17:161-9.
8. Imamachi N, Park GH, Lee H, Anderson DJ, Simon MI, Basbaum AI, Han SK. TRPV1-expressing primary afferents gеnerate behavioral responses to pruritogens via multiple mechanisms. Proc Natl Acad Sci 2009; 106: 11330–11335.
9. Ikoma A, Steinhoff M, Ständer S, Yosipovitch G, Schmelz M. Neurobiology of Pruritus. Nat Rev Neurosci 2006; 7: 535–547.
10. Cowden JM, Zhang M, Dunford PJ, Thurmond RL. The histamine H4 receptor mediates inflammation and pruritus in Th2 dependent dermal inflammation. J Invest Dermatol 2010; 130: 1023–1033.
11. Gutzmer R, Mommert S, Gschwandtner M, Zwingmann K, Stark H, Werfel T. The histamine H4 receptor is functionally expressed on T(H)2 cells. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 619–625.
12.Gooding SMD, Canter PH, Coelho HF, Boddy K, Ernst E. Systematic review of topical capsaicin in the treatment of pruritus. Int J Dermatol 2010; 49: 858–865.
Oude Elferink RP, Kremer AE, Beuers U. Mediators of pruritus during cholestasis. Curr Opin Gastroenterol 2011;27:289-93
13. Akiyama T, Merrill AW, Carstens MI, Carstens E. Activation of superficial dorsal horn neurons in the mouse by a PAR-2agonist and 5-HT: potential role in itch. J Neurosci 2009; 29: 6691–6699.
14. Wang H, Yosipovitch G. New insights into the pathophysiology and treatment of chronic itch in patients with end-stage renal disease, chronic liver disease, and lymphoma. Int J Dermatol 2010;49:1-11.
15. Kupczyk P, Reich A, Szepietowski JC. Cannabinoid system in the skin-a possible target for future therapies in dermatology. Exp Dermatol 2009; 18: 669–679.
16. Raap U, Wedi B, Kaap A, Ständer S. Pruritus and Urticaria. Hautarzt 2010; 61: 737–742.
17. Stander S, Siepmann D, Herrgott I, Sunderkotter C, Luger TA. Targeting the neurokinin receptor 1 with aprepitant: A novel antipruritic strategy. PLoS One 2010;5:e10968.
18. Kalesnikoff J, Galli SJ. New developments in mast cell biology. Nat Immunol 2008; 9: 1215–1223.
19. Evers AW, Duller P, de Jong EM, Otero ME, Verhaak CM, van der Valk PG, et al. Effectiveness of a multidisciplinary itch-coping training programme in adults with atopic dermatitis. Acta Derm Venereol 2009;89: 57-63.
20. Sommer F, Hensen P, Bockenholt B, Metze D, Luger TA, Stander S. Underlying diseases and co-factors in patients with severe chronic pruritus: A 3-year retrospective study. Acta Derm Venereol 2007;87: 510-516.
21. Gibbs BF. Human basophils as effectors and immunomodulators of allergic inflammation and innate immunity. Clin Exp Med 2005; 5: 43–49.
22. Pieri L, Bogani C, Guglielmelli P, Zingariello M, Rana RA, Bartalucci N, Bosi A, Vannucchi AM. The JAK2V617 mutation induces constitutive activation and agonist hypersensitivity in basophils from patients with polycythemia vera. Haematologica 2009; 94: 1537–1545.
23. Andrew D, Craig AD. Spinothalamic lamina 1 neurons selectively sensitive to histamine: a central neural pathway for itch. Nat Neurosci 2001; 4: 72–77.
24. Weisshaar E, Dalgard F. Epidemiology of Itch: Adding to the Burden of Skin Morbidity. Acta Dermato Venereologica 2009;89:339-350.
25. Sun YG, Zhao ZQ, Meng XL, Yin J, Liu XY, Chen ZF. Cellular Basis of Itch Sensation. Science 2009; 325: 1531–1534.
26. Rostan EF, DeBuys HV, Madey DL. Evidence supporting zinc as an important antioxidant for skin.Int J Dermatol 2002; 41:606–611.
