Брой 12/2018
Д-р М. Сълева, д.м., Проф. д-р М. Балабанова, д.м., Доц. д-р Л. Дурмишев, д.м., Проф. д-р Л. Митева, д.м.
Катедра “Дерматология и Венерология”, ККВБ “УМБАЛ Александровска”, МУ – София
Кожният меланом (КМ) е описан като заболяване преди 200 г. и е бил считан за рядко, но фатално заболяване. През 1840 г. Samuel Cooper изказва мнение, че „…единствено ранното отстраняване на тумора е шансът за неговото излекуване (1,2). Концепцията за ранна диагноза и оперативно лечение на КМ си остава най-важната и днес, въпреки, че през ХХ-ти век КМ е един от туморите с най-бързо увеличаваща се заболеваемост и обект на много експериментални и клинични проучвания.
Превенцията и профилактиката на КМ в страните с най-висока заболеваемост – Австралия и САЩ, дадоха резултат – темпът на повишаване на заболеваемостта се забави и смъртността спадна от 80% в началото на ХХ-ти век до под 20% в края на века. През 2014 г. смъртността в тези страни е с тенденция да падне и под 10% (3, 4, 5). Този успех естествено се дължи на намаляващия процент на късно диагностицираните КМ, при все още повишаващата се заболеваемост. За съжаление, броят на меланомите в напреднал стадий остава постоянен.
През последните 50 г. се отбеляза голям напредък в генетичните, имунологични и терапевтични проучвания. Метастазиралият малигнен меланом (МММ), ІІІ неоперабилен и ІV стадий, си остава нелечим. В рамките на една година умират 60-70% от пациентите, с медиана преживяемост 8 +/- 2 месеца, а 5-годишната преживяемост достига едва 5 – 15%. Стандартното лечение е химиотерапията, но тя има скромен успех (3, 6).
Голяма надежда се възлага на имунотерапията, въпреки че засега е с по-ниска ефективност и от химиотерапията. КМ е един от най-имуногенните тумори и след имунотерапия се наблюдава продължителна преживяемост на повлиялите се пациенти, напр. с интерлевкин (IL-2), но за съжаление техният процент е малък – около 10% (6). Засега имунотерапията остава с приоритет като адювантно лечение в ІІ и ІІІ операбилен стадий.
В началото на ХХІ-ни век започнаха проучванията върху таргетната или прицелна терапия (ТТ) при кожния меланом. Таргетните агенти прекъсват сигнални пътища, жизненоважни за туморната клетка. Те са или антитела (наименованието им завършва на –ab) и прицелната молекула е на клетъчната стена или малки молекули (наименованието им завършва на –ib) и прицелната молекула е обикновено интрацелуларна.
През 2003 г. Steven Rosenberg представи нова стратегия за кожния меланом. Докато през ХХ-ти век целта на лечението е била „локализирай тумора и го унищожи”, то през ХХІ-ви век тя е „вземи на прицел тумора и го контролирай”, т.е. туморът може да бъде контролиран, без да бъде напълно унищожен. Прогнозата е, че обрат в лечението на КМ ще настъпи след 10 години (3,7).
След 2010 г. настъпи съществена промяна с въвеждането на таргетната терапия в рутинната практика. След проучвания, продължили няколко години, бяха регистрирани два нови препарата – антитяло срещу check-point (блокажен) инхибитор на CTLA-4 (ipilimumab) и инхибитор на мутиралата протеинкиназа mBRAF (vemurafenib). Предстои въвеждането и на онколитичните вируси в клиничната практика.
Анти – CTLA-4 е първото въведено в клиничната практика антитяло срещу т.н. контролни „check-point” инхибитори – рецепторни молекули на клетъчната стена на Т-лимфоцитите. Те стартират негативен сигнален път, след активацията на имуно-некомпетентния лимфоцит от антиген-представящата клетка (АРС), водещ до ограничаване на пролиферацията, парализа и активиране на апоптозата на новия имунокомпетентен лимфоцит – биологичен механизъм срещу нежелани автоимунни реакции. С блокирането на „check-point” инхибиторите се повишава активността, пролиферацията и живота на активираните цитотоксични лимфоцити (CTL) и на останалите Т-лимфоцити, свързани с противотуморния клетъчен имунитет (Th2 – лимфоцити). С въвеждането на анти – CTLA-4 антитялото в клиничната практика се наблюдава значимо удължаване на преживяемостта на пациентите при туморен отговор. За съжаление, процентът на тези пациенти не е висок (8).
При повече от 50% от пациентите с МММ се установява мутация на BRAF- киназата от МАРК – сигнален път. Митоген-Активираният Протеин Киназен сигнален път е от основните сигнални пътища, които под въздействието на екстрацелуларните митогени и интрацелуларните регулатори осигуряват хомеостаза на организма – регулират пролиферацията и диференциацията на клетката, нейното стареене и апоптоза. При мутация на BRAF-киназата при ММ, сигналният път е автономно и неконтролируемо активиран, което води до пролиферация на тумора. С въвеждането на mBRAF- инхибитора в клиничната практика се наблюдава бърз туморен отговор и удължаване на свободната от прогресия преживяемост при висок процент от пациентите. За съжаление, преживяемостта не се повлиява съществено, поради появата на резистентност към терапията (9).
През 2012-13 г. се потвърди, че лечението на КМ може да бъде много по-успешно при комбинация на няколко таргетни агента, както и комбинацията им с цитостатици, цитокини и др., като се очаква повишаване и на преживяемостта. В момента текат много такива проучвания и резултатът от тях ще предостави нови възможности за лечение на напредналия КМ. Появи се, обаче, опасение, че може да настъпи „хаос” при използването на комбинации с непотвърден от проучвания ефект.
Бяха финализирани регистрационните проучвания на инхибиторите на МЕК, следващата, след BRAF киназа в МАРК сигналния път. От комбинацията на BRAF и МЕК инхибитори се очаква да се преодолее появила се резистентност срещу BRAF-i. Макар и под очакванията, резултатите са насърчителни (10).
Регистрирано е антитяло (nivolumab) срещу следващия „check-point” инхибитор – PD-1 (Programmed Death), който регулира главно преживяемостта на цитотоксичните лимфоцити. Активирането на този негативен сигнален път се инициира от свързването на рецептора PD-1 с лигандата PDL-1, която се намира на клетъчната стена на АРС, но също така и в определен процент на стената на меланомните клетки. Приложението на PD-1 инхибитора удължава живота и активността на цитотоксичните лимфоцити. Комбинацията на двете антитела срещу „check-point” инхибиторите е в процес на проучване с добри предварителни резултати (11).
Препаратите анти – CTLA-4 антитяло (ipilimumab) и mBRAF- инхибитор (vemurafenib) бяха одобрени от FDA и EMA. В България също бяха регистрирани и включени в списъка за реимбурсация от НЗОК. Трябва да се има предвид, че mBRAF- инхибиторът е регистриран като І линия терапия при КМ, докато за анти – CTLA-4 антитялото няма такива изисквания.
В процес на регистрация е МЕК инхибиторът, както и комбинацията му с mBRAF- инхибитор.
Най-после и при КМ беше въведена персонализираната терапия, включваща наличие на:
1. Таргетна молекула
2. Таргетен агент
3. Биологичен маркер
За адекватно лечение е наложително позоваването в клиничната практика на прогностичните и лечебно-прогностични фактори. За съжаление, все още не разполагаме с надежни терапевтични биомаркери за мониториране на терапията. Откриването на такива биомаркери е приоритетно (12).
Като нов метод на лечение при КМ през последните няколко години се проучва приложението на онколитичните вируси – вируси, които поразяват само туморните клетки. Инжектирани в повърхностни метастази, те унищожават и неинжектирани метастази по съседство, а така също и някои далечни метастази. Инжектираният вирус напада и предизвиква разпад на туморните клетки, като се отделят туморни антигени и GM-CSF, които активират АРС и цитотоксичните лимфоцити. В този момент онколитичните вируси се превръщат в противотуморна ваксина. Поради тази причина, приложението им беше наречено онколитична имунотерапия. Проучванията са още във фаза 2, но скоро се очаква да бъде регистран и този препарат – Т-VEC (13).
С въвеждането на таргетната терапия при КМ, комплексното лечение придоби нов смисъл. Целта е да се комбинира бързото, във висок процент от случаите повлияване на туморите с МАРК – инхибитори, с по-бавното, но продължително действие на антителата срещу check-point инхибиторите (14).
Високата ефективност на ТТ поставя нови задачи и на оперативното лечение:
• Превръщането на неоперабилен ІІІ стадий в операбилен дава възможност за провеждането на дефинитивна радикална лимфна дисекция.
• При смесен туморен отговор на ТТ – ремисия на едни метастази и прогресия на други, трябва да се обмисли възможността и целесъобразността от оперативното им отстраняване – метастазектомия (15).
• Най-резистентни на ТТ са мозъчните и чернодробни метастази. Трябва да се има предвид възможностите на съвременната лъчетерапия – стереотактичната радио-хирургия (SRS) при мозъчните и аблация (RAF) на чернодробните метастази.
Комплексното лечение се налага и от високата засега цена на таргетните препарати. Оперативното лечение се оказа най-достъпното във финансово отношение навсякъде по света. Традиционните цитостатици също имат своето място в комплексното лечение, но вече като втора линия терапия.
КМ е все още рядко заболяване за България, но с бърз темп на нарастване. Засега годишно има около 160 нови случая на КМ, които се нуждаят от адекватно системно лечение (16). Малкият брой пациенти с КМ, комплексното лечение, високата стойност на таргетните препарати и непрекъснатата нова информация от световния опит предполага съществуването на клиники, специализирани в лечението на кожните тумори, колаборация на специалисти в експертна група, като се използват възможностите и на телемедицината. Такава е практиката в Западна Европа и САЩ със създаването на меланомни центрове.
Прогнозата на всеки нов случай на КМ се определя в момента на диагностицирането му. Какво ще бъде лечението и каква ще е цената зависи от туморни стадий. Цената нараства многократно със закъснялата диагностика. В САЩ един нов случай на КМ в Т1 стадий се очаква да струва на бюджета около 2 450$, докато Т4 – 4 500$. При лечение с таргетна терапия цената достига 1 800$ на ден (17).
Успехът в лечението с BRAF-I дава надежда, че е реалност при генетично определена група пациенти заболяването да бъде дългосрочно контролирано.
Ранната диагностика, пряко и косвено зависи от заболеваемостта, превенцията и профилактиката на заболяването в дадена страна.
1. History of melanoma. N. Davies Textbook of Melanoma. Dunitz edition.2004
2. Urteaga O, Pack G (1966). „On the antiquity of melanoma“. Cancer 19 (5): 607–10
3. Национален експертен борд “МОРЕ” (2015). “Поведение при меланом, включително немеланомни кожни тумори”. Клинично ръководство.
4. Australian Institute of Health and Welfare 2012. Cancer incidence projections: Australia, 2011 to 2020. Cancer Series no. 66. Cat. No. CAN 62. Canberra: AIHW.
5. SEER Stat Fact Sheet: Melanoma. NIH-NCI www.cancer.gov
6. Bhatia S, Tykodi SS, Thompson JA. Treatment of metastatic melanoma: an overview. Oncology. 2009; 23:488-496
7. Tsao H, Atkins MB, Sober AJ (2004) Management of cutaneous melanoma. N Engl J Med 351:998–1012.
8. Stephen Hodi et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma N Engl J Med 2010; 363:711-723August 19, 2010
9. Arkenau HT, Kefford R, Long GV. Targeting BRAF for patients with melanoma. Br J Cancer. 2011;104:392-398
10. МЕК
11. Antoni Ribas (2012). „Tumor immunotherapy directed at PD-1“. New England Journal of Medicine 366 (26): 2517–9.
12. биомаркери
13. Andtbacka et al. OPTiM: A randomized phase III trial of talimogene laherparepvec (T-VEC) versus subcutaneous (SC) granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) for the treatment (tx) of unresected stage IIIB/C and IV melanoma. Journal of Clinical Oncology, 2013 ASCO Annual Meeting Abstracts. Vol 31, No 18 _suppl (June 20 Supplement), 2013
14. Grant A. McArthur and Antoni Ribas Targeting Oncogenic Drivers and the Immune System in Melanoma J Clin Oncol 31:499-506. © 2012
15. J. Harrison Howard et al. Metastasectomy for distant metastatic melanoma: Analysis of data from the first Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT-I) Annals of Surgical Oncology, 2012, Volume 19, Issue 8, pp 2547-2555
16. Заболеваемост и смъртност от злокачествените тумори на кожата в България. З. Валериянова, Национална конференция по Онкология, Правец 20-22.6.2014
17. Alexandrescu DT. Melanoma costs: a dynamic model comparing estimated overall costs of various clinical stages. Dermatol Online J. 2009 Nov 15;15 (11):1.
