Брой 2/2021
Проф. д-р Х. Одисеев, д.м.н.
Въведение
Известно е, че паротитният вирус има тропизъм към екскреторните клетки на заушката, тестисите, панкреаса и плексус хороидеус. Той има по повърхността си антигени, които съответстват на рецепторите, разположени по повърхността на екскреторните клетки на споменатите органи. Вирусът не засяга клетките с ендокринна функция, които произвеждат ензимите амилаза, инсулин, тестостерон на гореспоменатите органи, тъй като те нямат подобни рецептори. Менингитите се считат за широко разпространена и сериозна реакция на паротитната инфекция. Те се обясняват с директната атака на вируса върху менингите. След създаването на ваксинални щамове, използвани за производство на паротитни ваксини това мнение е адресирано и към тях.
В миналото инфекцията е имала пандемичен характер. Въпреки успехите, постигнати чрез ваксиналната профилактика, някои аспекти относно характеристиката на инфекцията остават не изяснени. Един от тях е патогенезата на паротитните менингиит. Това дава основание на автора да я постави на обсъждане в настоящата статия. Но преди дискусията първо трябва да се запознаем с елементите, които участват в патогенезата на паротитните менингиални симптоми.
Структура и функции на менингите, вентрикулите, плексус хороидеус и ликвора
Менингите са изградени от три слоя: твърда мозъчна обвивка, арахноидея и пиа матер, разположени една върху друга. Те образуват външната бариера на мозъка, която механично го предпазва от външното пространство. Между твърдата мозъчна обвивка и арахноидеята има тясно пространство, изпълнено с вода, влакна и нерви. Пространството между арахноидеята и пиа матер е запълнено с ликвор. През него преминават и мозъчните кръвоносни съдове.
Плексус хороидеус е съставен от малки плаки от епителни клетки, разположени върху базалната стена на четирите вентрикула на мозъка (2). Те заемат около 0,25% от мозъчната тъкан. Мозъкът на възрастни тежи малко над 1 кг, а плексус хориоидеус – 2-3 грама. Основната му роля е да произвежда ликвор. Един грам тъкан произвежда около 4 ml ликвор в минута. Събраното количество ликвор за 4 часа позволява да се променя 3-4 пъти на денонощие (3). Ликворът запълва четирите вентрикула на мозъка. Структурата и функцията на плексус хороидеус, както и съдържанието и ролята на ликвора са проучени много подробно (3, 4, 5, 6, 7). Затова ще се спрем накратко върху тях.
Под оптичен микроскоп плексус хороидеус представлява мрежа от кръвни капиляри, покрити с клетки. Базалната страна на всяка клетка е в тесен контакт с капилярната стена и изграждат кръвно-мозъчна бариера. Между съседните клетки на базалната стена има конструкции (tight junction), които стягат стената и я правят плътна, непропусклива. Този факт създава вътрешна кръвно-ликворно бариера. Бариерата функционира активно: всяка клетка източва от кръвта йони, хранителни вещества и други елементи, необходими за нормалното функциониране на мозъка. Трябва да се отбележи, че плексус хороидеус контролира стриктно и селективно преминаването на молекулите от кръвта в ликвора и осигурява неговата химическа стабилност. Горната страна на всяка хороидална клетка е покрита с микровили, които се плакнат в ликвора. Вътрешната кръвно-ликворната бариера, заедно с външната създават пълна изолация на мозъка и допринасят за стабилна хомеостаза за неговите биохимични функции.
За разлика от епителните клетки на плексус хороидеус, тези които покриват останалата част на вентрикуларните стени (наречени епендимални клетки), не са свързани със стягащи конструкции, което позволява интимен контакт между ликвора и интерстициалната течност на мозъчния паренхим.
Ликворът изпълнява много функции, две от които са най-важни. Първата: доставя необходимите биоенергийни и хранителни материали на мозъчния паренхим (нервните и глиалните клетки), осигурявайки нормалното му функциониране. Втората: елиминира отпадъците, резултат от метаболизма на паренхимните клетки. Двете функции действат едновременно по време на циркулацията на ликвора около мозъка.
Изтичането на ликвора от вентрикулите е бавен процес. Изцежда се през четвъртия вентрикул в цистерна магна на субарахноидалното пространство, бавно се движи около мозъка (включително и около гръбначния мозък) и накрая достига до горния сагитален синус и чрез отвора арахноидална гранулация напуска черепната кухина. По-горе споменахме, че мозъчните артерии преминават през пространството между субарахноидеята и пиа матер. Последователно те правят малки отклонения, които проникват дълбоко в мозъка и се разклоняват в капиляри. Интересно е, че артериите и капилярите пулсират (свиват се и се разширяват) в синхрон с пулса. Обикаляйки около мозъка, част от ликвора прониква в около артериалното пространство и протича към околокапилярното пространство и в крайна сметка преминава в паренхима на мозъка и става свежа интерстициална церебрална течност. Процесът се подкрепя от два фактора (2).
Първият: аквапурините -4, разположени в края на глиалните клетки, които са в близост до мозъчните артерии, изпомпват порции от ликвора и ги насочват към около артериалното пространство.
Второто: постоянните пулсации на артериите и капилярите изтикват ликвора навътре по артериалните и капилярните пространства, който накрая изтича в паренхима на мозъка и се превръща в прясна интерстициална церебрална течност. Новата интерстициална течност изтласква старата течност, която вече е изконсумирала необходимите енергитични и хранителни елементи. Тя облива нервните и глиалните клетки и ги снабдява с нови елементи. Старата течност навлиза в околовенозните пространства и преминава във венозната система. Със своето движение тя привлича от вътреклетъчното пространство отпадъците, секретирани от клетките в резултат на техния метаболизъм и ги влачи през малките околвенозни пространства до близките големи вени. Аквапурините-4, разположени върху глиалните клетки, близки до вените, изтласкват старата интерстициална течност в тях. Това движение на интрацереброспиналната течност, влизане и излизане от мозъка, наречено Glymphatic System от датската невроложка Maiken Nedergraad, замества липсата на лимфна система на мозъка. Функцията на глимфатичната система е да прочиства паренхима от извънклетъчни отпадъчни продукти, получени в резултат на метаболизма, включително амилоид бета (Аb), който се счита за причинител на болестта Алцхаймер.(8).
Американският екип на Liff J, използвайки in vivo двуфотонна микроскопия и ex vivo малка флуоресцентна субстанция, наблюдава пулсациите на артериалните и капилярните стени и движението на цереброспиналната течност около пространството им и доказва как прясната интрацереброспиналната течност навлиза, движи се около артериите и капилярите и как старата интерстициална течност изтича в пространствата около вените (9).
Всички тези процеси на ликвора: влизане, движение и излизане от мозъчния паренхим, доказват че той осъществява директен контакт с нервните и глиалните клетки.
Неврологични симптоми на паротита при естествена инфекция
Както всеки орган, плексус хориоидеус може да бъде засегнат от тумори и инфектиран от бактерии, вируси (включително и паротитния) и други патогени. Когато патогенният агент причинява възпалителен процес, секрецията на ликвора се увеличава.
Дивият паротитен вирус, когато попадне в тялото през дихателните пътища, пътува до регионалните лимфни възли и след това навлиза в кръвния поток. Той се размножава в клетките на имунната система (в лимфоцитите) и причинява виремия (10, 11).
Този факт се доказва чрез изолиране на вируса от кръвта, слюнката, урината и ликвора. Наличието на вируса в ликвора показва, че той преодолява вътрешната кръвно-ликворна бариера и преминавайки през капилярната стена осъществява контакт с прикрепените епителни клетки на плексус хороидеус. Вирусните антигени се свързват с клетъчните рецептори и вирусът навлиза в клетката, размножава се и причинява възпаление. Този процес увеличава количеството на ликвора и обърква неговата динамика. Повишеното количество на ликвора раздува вентрикулите и повишава вътречерепното налягане. От своя страна навлезлият вирус се размножава, потомството му напуска клетката и преминава в ликвора.
Както бе споменато по-горе, при циркулацията на вируса около мозъка, част от нея използва глимфатичната система и преминава в паренхима на мозъка, става интрацереброспинална ечност, но в увеличено количество, което води до набъбване на паренхима.
Повишеното количество цереброспинална течност във вентрикулите и набъбналия мозъчен паренхим повишават вътречерепното налягане и причиняват основните неврологичните симптоми: схващане на врата и главоболие, а възпалението на плексуса – температурата. Не е изключено повишеното налагане да притиска и нервни ганглии, които да манифестират краткотрайни парези, смущения на походката и много често се диагностицират погрешно като енцефалити.
При болните от паротит по време на престоя на ликвора в мозъчния паренхим, находящите се в него паротитни вируси влизат в допир с нервните и глиалните клетки. Обаче те не контактуват с тях, не ги атакуват, защото последните нямат подходящи рецептори, които да съответстват на вирусните антигени. Нервните клетки не са екскреторни а ендокринни.
След като възпаленият процес на плексус хороидеус отмине, секрецията му се нормализира, вътречерепното налягане се нормализира и менингеалните симптоми изчезват без никакви последствия.
Неврологични симптоми при ваксиналните паротитни щамове
Ваксиналните паротитни щамове са също живи, но атенюирани (с отслабена вирулентност) след ваксинацията, постъпвайки в тялото те повтарят пътя на “дивия вирус“. Поради тяхната отслабена вирулентност, възпалителният процес, причинен от тях в плексус хороидеус ,е значително по-лек, вътречерепното налягане е много по-ниско и неврологичните симптоми са много по-редки, по-леки, бързо преходни и проявата им е инцидентна. Както споменахме, при естествената инфекция те са 20-30 на 100 болни, а при ваксинираните – 1 на 1000 -10,000.
Степента на възпаление на плексус хороидеус зависи от степента на атенюацията на щама, количеството на вируса в кръвта (дозата на ваксината), възрастта на ваксинирания и интензивността на имунната система.
Дискусия
В миналото заушката бе една от задължителните детски инфекциозни инфекции. Обираше деца от ранна възраст до юношеството. Тя е относително леко заболяване, но с усложнение „асептичен менингит” при децата и юношите и единични орхити и оофорити на полово зрелите хора, които са пропуснали възможността да се разболеят като млади. Според литературните данни броят на пациентите при естествената инфекция с паротитни менингити варира от 20% до 30%. Но има и мнения на автори до 100%, обосновавайки се на ликворите показатели на болните без неврологични симптоми: при лумбална пункция изтичане на ликвора под високо налягане и редовна плеоцитоза.
Леките симптоми, бързото им отзвучаване и без никакви последствия не привлякоха вниманието на изследователите за провеждане на подробни проучвания върху патогенезата на паротитните менингити. Авторитетът им се повиши внезапно след създаването на паротитните ваксини, в началото моно, след това комбинирано с морбили и рубеола (Measles – Mumps – Rubella – MMR), при които също започнаха да се появяват „ ваксинални менингити“, макар и много по-рядко и по-леко протичащи от естествената инфекция. Паротитните менингити се превърнаха във важен показател за вирулентността на ваксиналните щамове и реактогенността на ваксините. Те станаха пречка за въвеждането на ваксините в практиката в продължение от няколко десетилетия. Дори и до отхвърляне на вече одобрени ваксини, включени в националните имунизационни програми, редовно използвани на практика и с висок епидемиологичен и икономически ефекти (12).
Започнаха интензивни проучвания и дискусии върху вирулентността на щамовете и ваксините по целия свят. За съжаление, само в една посока: проучване на ваксиналните щамове върху маймуни (13, 14) и анализ на геномите им в сравнение с дивите, за да се определят нуклеиновите сегменти, отговорни за тяхната вирулентност, които не дадоха резултат (15, 16, 17, 18).
Инициаторът на българските ваксини, моно и в комбинация морбили-паротит (бивш специалист по инфекциозни болести, преминал в областта на вирусологията поради загуба на слуха), като ръководител на Научно-производствена лаборатория за морбили-паротит-рубеола в Републиканския институт по епидемиология и микробиология (RIEM), София, България, няма условия за молекулярни изследвания. Въз основа на своите познания на клиниката на паротитната инфекция, той тръгна по друг път: изясняване патогенезата на менингеалните реакции на паротитната инфекция и на ваксините. Запознат с клиниката, той се убеждава в тропизма на вируса към екскреторните клетки на заушката, панкреаса, тестикулите и плексус хороидеус. Сега той трябваше да възстанови своите познания от студентските години върху структурата на менингите и на плексус хороидеус с неговата функция за производството на ликвора и циркулацията му. И след като се запозна с тях, той формулира следните заключения:
1. Несъответствие между клиничните симптоми и констатациите на ликвора: леки и краткотрайни клинични признаци, главно скованост на врата и главоболие, без никакви последици, срещу бистър ликвор, изтичаш под налягане при пункция, с плеоцитоза и увеличение на протеините.
2. Структурите на менингите са механични прегради, без биологична активност и не предразполагат към условия за размножение на паротитния вирус в тях.
3. Нервните и глиалните клетки не са екреторни и нямат рецептори, съответстващи на вирусните антигени.
Това дава основание на автора да формулира становището:
При естествената инфекция и ваксинацията, клиничните менингити не се дължат на прякото засягане на менингите от вируса на паротита. Той засяга единствено плексус хороидеус, чийто клетки имат рецептори, съответстващи на вирусните антигени и в резултат поява на възпаление на плексуса. От своя страна това възпаление води до увеличаване секрецията на ликвора. Свръхпродуцираният ликвор повишава вътречерепното налягане, което клинично се проявява с менингизми (псевдоменингити). Тези нервни симптоми с леко протичане и без никакви последствия са неизбежни, но приемливи.
Това мнение, което авторът твърдо защитава, му дава право да създаде българска ваксина срещу заушка, София-6 (1969) и пръв в света, започва да я прилага етапно на практика още през 1972 г. След 7- годишно плътно приложение на ваксината (1977-1981), заболеваемостта от паротит в страната намалява 8.3 пъти, в сравнение със същия период от преди приложението на ваксината и допринася икономически ефект: след приспадане на изразходените средства и труд за производство и приложение, остава чиста печалба 9,443,479 лева.
По-късно липсата на рецептори по повърхността на нервните и глиалните клетки, съответстващи на антигените на паротития вирус, е потвърдена в експерименти, проведени в сътрудничество с Института за производство на вирусни ваксини, Москва и Института по вирусология в Източен Берлин. Повече от 100 маймуни са инокулирани директно в мозъците с паротитните ваксини: съветската, Ленинград-3, българската – София-6 и американската, Джерил Лин (13, 14). Нито една маймуна не разви менингиални симптоми: енцефалит менингит или други неврни симптоми, които да са клинично или патолого-анатомично потвърдени.
Преди десетина години откритието на глимфатичната система категорично потвърди липсата на рецептори в нервните и глиалните клетки срещу антигени на паротитния вирус (8). Ако те имаха рецептори, съответстващи на вируса, по време на престоя на заразения с вируса ликвор в мозъчния паренхим на пациента или ваксинирания, неврологичните симптоми щяха да имат съвсем друга клиника (не само менингити, но и енцефалити, водещи до трайни парези и парализи). Каквито нито при болните, нито при ваксинираните са описани.
По време на десетилетните (около 30 години) дебати за вирулентността на ваксиналните щамове и реактивността на ваксините, СЗО зае неутрална позиция. Тя не забрани приложението на ваксините, а предостави правото на местните здравни власти сами да решават да прилагат или не собствените си ваксини. Тази тактика на СЗО даде на автора куража да създаде българската паротитна ваксина София-6 и да започне пръв в света нейното приложение в редовната практиката.
Продължителните дискусии по приложението на паротитните ваксини подтикна на автора на българската ваксина да изпрати на 3 октомври 2006 г. писмо до СЗО с изложение на своето становище по патогенезата на паротитните менингити, описание на резултатите от приложението на българската ваксина и предложение названието паротитни менингити да бъде заменено с паротитни менингизми. След 4 месеца Комисията по ваксините към СЗО излезе с публикация на 16 февруари 2007 г. със становището: от гледна точка на безопасността, всички произведени в света паротитни ваксини са приемливи за използване в имунизационните програми (19).
Проблемът с ваксините срещу паротит е приключен и той не присъства в бъдещите планове на СЗО. Паротитните ваксини се включиха в комбинацията морбили-паротит-рубеола (MMR) и морбили-паротит- рубеола-варицела (MMRV) и се разпространяват паралелно с тях.
Обаче, предложението на автора за замяна на термина менингити с менингизъми бе премълчано от СЗО.
Например в България в указанието за рутинната употреба на MMR ваксина, производство на фирмата Мерк, в раздела „Възможни нежелани реакции“ на първо място е поставен “асептичен менингеален синдром“ (20). Някои родители го смятат за опасен синдром и не ваксинират децата си.
Проблемът има и важно научно значение. Терминът паротитни менингити продължава да се използва в научната, образователната и публичната литература, което не отговаря на обективните факти. Време е СЗО или съответна институция, да организира дискусия и да вземе официално решение по замяна на термина „паротитни менингити“ с термина „паротитни менингизъми“ (21).
Това ще сложи край на една научната неточност, допускана с векове.
Статията е публикувана в International Journal of Infectious Diseases and Research на 15 септември 2020 със забележката, поставена след литературата.
София, 15.12. 2020 г.
