Брой 5/2024
Д-р Р. Савова, Д-р А. Боризанова, д.м., Д-р Б. Кръстев, д.м.,
Проф. д-р Е. Кинова, Чл. Кор. Проф. д-р А. Гудев, д.м.
Клиника по кардиология, УМБАЛ „ Царица Йоанна – ИСУЛ“ , Медицински универитет – София
Сърдечносъдовите заболявания (ССЗ), главен компонент на които са атеросклеротичните такива, са отговорни за над 4 милиона смъртни случаи в Европа годишно. Те се свързват с повече смъртност при жени, отколкото при мъже, въпреки че случаите на сърдечносъдова смърт във възрастта под 65 години са по-чести при мъже. (1) Основна роля в превенцията на ССЗ играе профилактиката като е важно да се отбележи, че честотата на някои рискови фактори, особено на захарния диабет и затлъстяването, нараства. В този ред на мисли става ясно, че значението на превенцията на атеросклеротичните сърдечносъдови заболявания остава неоспоримо, като от една страна следва да се насърчава здравословния начин на живот и особено отказа от тютюнопушене, а от друга – да се редуцират повишените нива на каузални сърдечносъдови рискови фактори като нивата на LDL-холестерол или артериалното налягане.
Основно иницииращо събитие в атерогенезата е задръжката на холестерол в липопротеини с ниска плътност (LDL-C) и на другия богат на холестерол аполипопротеин (Apo) B-съдържащ липопротеини вътре в артериалната стена. (2) Множество клинични проучвания показаха, че добавянето на езетимиб или на анти-пропротеин конвертаза субтелизин/кексин тип 9 (PCSK9) моноклонални антитела към статиновата терапия осигурява допълнителна редукция на риска от атеросклеротични сърдечносъдови заболявания. Освен това, колкото по-ниски са постигнатите стойности на LDL-C, толкова по-нисък е рискът от бъдещи сърдечносъдови усложнения, без долна граница за стойностите на LDL-C.
Според последния гайдлайн за поведение при дислипидемии от 2019 на Европейското кардиологично дружество (ESC) се потвърдиха фактите, че повишените стойности на LDL-C са свързани каузално с атеросклеротични сърдечносъдови заболявания и че възможно най-голямото намаляване на LDL частиците и на други ApoB-съдържащи липопротеини ограничава сърдечносъдовите усложнения. (3) Рандомизирани проучвания са демонстрирали, че продължителната експозиция на по-ниски нива на LDL-холестерол е свързана с много по-нисък риск от сърдечносъдови усложнения, отколкото краткотрайната експозиция на по-нисък LDL-холестерол. (4) (5)
Индивидуалните разлики в отговора на LDL-C към диета и лекарствено лечение, които се прилагат традиционно като подходящ подход за повлияване, са значителни. При пациенти с много висок сърдечносъдов риск изглежда е подходящо LDL-C да бъде понижен до възможно най-ниско ниво и по тази причина се препоръчва минимум 50% редукция на LDL, заедно с достигане на съответната цел. Таргетният подход към повлияването на липидите има за основна цел намаляване на атеросклеротичния риск чрез значително понижаване на LDL-C до нива, които са постигнати в скорошни широкомащабни изпитвания на PCSK-9 инхибитори. По тази причина както при вторична, така и при първична превенция, при пациенти с много висок сърдечносъдов риск се препоръчва редукция на LDL-C с ≥50% спрямо базата и прицелна стойност на LDL-C <1.4 mmol/L (<55 mg/dL).
При пациенти с атеросклеротични сърдечносъдови събития, които в рамките на 2 години на фона на максимално поносима терапия на базата на статин преживяват второ съдово усложнение, може да се вземе предвид прицелна стойност на LDL-C <1.0 mmol/L (<40 mg/dL). При лица с висок сърдечносъдов риск се препоръчва редукция на LDL-C с ≥50% спрямо базата и прицелна стойност на LDL-C <1.8 mmol/L (<70 mg/dL). При пациенти с умерен сърдечносъдов риск трябва да се вземе предвид прицелна стойност на LDL-C <2.6 mmol/L (<100 mg/dL), докато при нискорискови лица може да се вземе предвид прицелна стойност <3.0 mmol/L (<116 mg/dL). (3)
Ползите от редукция на кумулативната експозиция на LDL-холестерола по отношение намаляването на пожизнения риск от атеросклеротично сърдечносъдово заболяване.
Умерената устойчива редукция на LDL-C, започваща по-рано в живота, се свързва с по-нисък риск от атеросклеротични сърдечносъдови събития във всички възрасти. Всъщност тези проучвания предполагат, че „остатъчния риск“ за остро атеросклеротично сърдечносъдово събитие, въпреки интензивното понижаване на LDL-C, започнало по-късно в живота, може да се обясни с тежестта на плаката, натрупана преди началото на липидопонижаващата терапия.
Липидопонижаваща терапия при пациенти с остри коронарни синдроми
Според научния документ от 2023 г. на Асоциацията за остри сърдечносъдови грижи, в сътрудничество с Европейската асоциация по превантивна кардиология и работната група на Европейското кардиологично дружество по сърдечносъдова фармакотерапия, пациентите, преживели остър коронарен синдром (ОКС), са с висок риск от повторни исхемични сърдечносъдови събития, особено в много ранната фаза. Липопротеиновият холестерол с ниска плътност (LDL-C) е причинно-свързан с атеросклерозата и е показана ясна връзка между фармакологичното понижаване на LDL-C нивата и редуцирането на сърдечносъдовите събития след ОКС, концепция, наречена „колкото по-ниско, толкова по-добре“.
Настоящите насоки на ESC предполагат ръководено от LDL-C, поетапно започване и увеличаване на липидопонижаваща терапия. Обсервационните проучвания постоянно показват ниски нива на препоръчани от ръководството адаптации на липидопонижаващата терапия и съпътстващи ниски нива на постигане на целта за LDL-C, пропускайки пациентите с остатъчен риск, особено в уязвимата фаза след ОКС. В допълнение към утвърдения подход „колкото по-ниско, толкова по-добре“, подходът „ударете рано и удряйте силно“ в ранната фаза след ОКС с предварително започване на комбиниран подход за понижаване на липидите с използване на високодозов статин и езетимиб изглежда разумен. Освен това се преразглежда концепцията за остро започване на инхибиране на PCSK9 в ранната фаза. (6)
Повечето предишни проучвания се фокусираха върху степента, вместо върху бързината на редукция на LDL-C. Въпреки това, непосредствено след ОКС пациентите са изложени на повишен риск от повтарящи се неблагоприятни събития (7-9) и следователно бързината на понижаване на LDL-C се превърна в нов фокус.
Три малки проучвания оценяват концепцията за остра редукция на LDL-C чрез започване на лечение с PCSK9 инхибитор в острата фаза след ОКС и демонстрират безопасността и ефикасността на такъв подход. (10-12) Две проучвания оценяват лечението с еволокумаб в много ранна фаза след ОКС. В проучването EVACS (n = 57), значително понижение на LDL-C е очевидно 24 часа след приложението, като две трети от пациентите са постигнали препоръчаните от ръководството нива на LDL-C <55 mg/dL (<1.4 mmol/L) при изписване. В дните 4-7 се наблюдават максимални ефекти на понижаване на LDL-C в PCSK9-групата, която има нива на LDL-C приблизително 50% по-ниски в сравнение със стандартната група. По-голямото проучване EVOPACS (n = 308) демонстрира 90% процента постигане на целта за LDL-C осем седмици след ОКС при започване на терапия с еволокумаб по време на хоспитализация за ОКС, в сравнение с 11% в групата на стандартно лечение. Inclisiran е нова малка интерферираща РНК (siRNA), инхибираща транслацията на протеина PCSK9, намалявайки LDL-C с ~50%.
По отношение на безопасността съществува недоказан мит, че агресивното понижаване на LDL-C може да благоприятства появата на хеморагичен инсулт. (13) Въпреки това, в предварително уточнен анализ от ODYSSEY OUTCOMES (Оценка на сърдечносъдовите резултати след остър коронарен синдром по време на лечение с Alirocumab), честотата на хеморагичен инсулт след ОКС е почти незначителна и не се увеличава от PCSK9 антитялото алирокумаб спрямо плацебо.
В заключение и въз основа на знанието, че тромбоисхемичните вторични събития след ОКС често се появяват в рамките на 1-3 месеца след първоначалното исхемично събитие и че ранното стабилизиране на плаката може да бъде важно за вторичната превенция, стратегията „удари рано и силно“, използвайки оптималната комбинация от ефективни и безопасни средства за понижаване на холестерола, може да представлява терапевтичен инструмент, който се нуждае от допълнително изследване.
Комбинираната терапия, състояща се от статин във висока доза и езетимиб, за предпочитане като комбиниран медикамент, трябва да започне възможно най-скоро, за предпочитане преди коронарна ангиография, независимо от нивата на LDL-C или съществуващата терапия със статини. Липиден профил трябва да се получи възможно най-рано. Може да се обсъди лечение с инхибитори на PCSK9 в острата фаза, особено при пациенти, проявяващи допълнителни високорискови характеристики като многоклонова коронарна болест, поливаскуларна болест или фамилна хиперхолестеролемия.
При пациенти, претърпели втори значим съдов инцидент докато са лекувани със статин във висока доза, настоящите Насоки на ESC предполагат цел за LDL-C <40 mg/dL, за което би бил необходим PCSK9 инхибитор при повечето болни. Всички пациенти, особено тези с много висок нелекуван LDL-C от >190 mg/dL или >160 mg/dL при наличие на преждевременен ОМИ или фамилна анамнеза за преждевременен ОМИ, трябва да бъдат изследвани за фамилна хиперхолестеролемия. Всички пациенти трябва да бъдат изписани с ясен план за подобряване на липидния профил и да бъдат преоценени след 4-6 седмици в специализирана клиника за вторична профилактика. Липидопонижаващата терапия трябва да се интензифицира, ако целите не са постигнати. При пациенти с известна непоносимост към статини лечението със статини трябва да се започне отново с максимално поносимата доза в комбинация с езетимиб и PCSK9 инхибитор.
Ако PCSK9 инхибитори не са налични, бемпедоевата киселина може да представлява алтернатива. В случай на повторна поява на симптоми, предполагащи повтаряща се непоносимост към статини, трябва да се опита повторно лечение с алтернативен статин. При пациенти, на които е предписан PCSK9 инхибитор в острата фаза за бързо постигане на целта на LDL-C и/или стабилизиране на останалите коронарни съдове, трябва да се обсъди деескалация на тройната терапия (статин с висока интензивност, езетимиб и PCSK9 инхибитор) по време на проследяването.
Заключение:
Oтносителното намаляване на риска от ССЗ е пропорционално на абсолютното намаляване на LDL-C, независимо от лекарството(ата), използвани за постигане на такава промяна, без доказателства за долна граница на стойностите на LDL-C. Пациентите с ОКС са изложени на висок риск от повтарящи се сърдечносъдови инциденти, особено през първата година след дехоспитализацията. Ясна връзка между интензивните липидопонижаващи терапии и по-добрите резултати при тези пациенти беше демонстрирана още отдавна, като наскоро беше описана линейна редукция на сърдечносъдовите нежелани събития, дори когато намаляването на LDL-C надхвърли настоящите препоръчани от указанията цели за лечение, като по този начин постулира „колкото по-ниско, толкова по-добре“ като терапевтична стратегия при високорискови пациенти. В допълнение към утвърдения подход, концепцията „ударете рано и удряйте силно“ в ранната фаза след ОКС с предварително започване на комбиниран подход за понижаване на LDL-C с използване на високодозов статин и езетимиб изглежда обещаваща. (14,15)
Библиография
(1) Townsend N, Nichols M, Scarborough P, Rayner M. Cardiovascular disease in Europe–epidemiological update 2015. Eur Heart J 2015
(2) Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, Ray KK, Packard CJ, Bruckert E, Hegele RA, Krauss RM, Raal FJ, Schunkert H, Watts GF, Boren J, Fazio S, Horton JD, Masana L, Nicholls SJ, Nordestgaard BG, van de Sluis B, Taskinen MR, Tokgozoglu L, Landmesser U, Laufs U, Wiklund O, Stock JK, Chapman MJ, Catapano AL. Lowdensity lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from thе European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017;
(3) François Mach, Colin Baigent, Alberico L. Catapano, Konstantinos C. Koskinas, Manuela Casula, Lina Badimon et al. Препоръки на ESC/EAS 2019 за поведение при дислипидемии: модификация на липидите с цел намаляване на сърдечносъдовия риск; European Heart Journal (2019) 00, 1–178 doi:10.1093/eurheartj/ehz455
(4) Ference BA, Yoo W, Alesh I, Mahajan N, Mirowska KK, Mewada A, Kahn J, Afonso L, Williams KA Sr, Flack JM. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol 2012;
(5) Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006;
(6) Konstantin A Krychtiuk, Ingo Ahrens, Heinz Drexel, Sigrun Halvorsen, Christian Hassager, Kurt Huber et al. Acute LDL-C reduction post ACS: strikeearly and strike strong: from evidence to clinical practice. A clinical consensus statement of the Association for Acute CardioVascular Care (ACVC), in collaboration with the European Association of Preventive Cardiology (EAPC) and the European Society of Cardiology Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy; European Heart Journal. Acute Cardiovascular Care, Volume 11, Issue 12, December 2022, Pages 939–949, https://doi.org/10.1093/ehjacc/zuac123
(7) Jernberg T, Hasvold P, Henriksson M, Hjelm H, Thuresson M, Janzon M. Cardiovascular risk in post-myocardial infarction patients: nationwide real world data demonstrate the importance of a long-term perspective. Eur Heart J 2015
(8) Li S, Peng Y, Wang X, Qian Y, Xiang P, Wade SW, et al. Cardiovascular events and death after myocardial infarction or ischemic stroke in an older medicare population. Clin Cardiol 2019
(9) Schupke S, Neumann FJ, Menichelli M, Mayer K, Bernlochner I, Wohrle J, et al. Ticagrelor or prasugrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2019
(10) Leucker TM, Blaha MJ, Jones SR, Vavuranakis MA, Williams MS, Lai H, et al. Effect of evolocumab on atherogenic lipoproteins during the peri- and early postinfarction period: a placebo-controlled, randomized trial. Circulation 2020
(11) Koskinas KC, Windecker S, Pedrazzini G, MuellerC, Cook S,Matter CM, et al.Evolocumab for early reduction of LDL cholesterol levels in patients with acute coronary syndromes (EVOPACS).J Am Coll Cardiol2019
(12) Trankle CR, Wohlford G, Buckley LF, Kadariya D,Ravindra K, Markley R , et al.Alirocumab in acute myocardial infarction: results from the Virginia commonwealth university alirocumab response trial (VCU-AlirocRT).J Cardiovasc Pharmacol 2019
(13) Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, Goldstein LB ,Hennerici M, Rudolph AE, et al.High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack.N Engl J Med2006
(14) Giugliano RP, Pedersen TR, Park JG, De Ferrari GM, Gaciong ZА, Ceska R, et al. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet 2017
(15) Frank L. J. Visseren, François Mach, Yvo M. Smulders, David Carballo, Konstantinos C. Koskinas, Maria Bäck et al. Препоръки на ESC 2021 за превенция на сърдечно-съдови заболявания в клиничната практика. European Heart Journal (2021) 42, 3227–3337 doi:10.1093/eurheartj/ehab484
Ключови думи: атеросклеротични сърденосъдови заболявания, липопротеинов холестерол с ниска плътност (LDL-C), остър коронарен синдром (ОКС), пропротеин конвертаза субтилизин/кексин тип 9-PCSK9 инхибитор, коронарна артериална болест, липидопонижаваща терапия (ЛПТ), остър миокарден инфаркт (ОМИ), Европейско дружество по кардиология (ESC)
Адрес за кореспонденция:
Д-р Р. Савова, Д-р А. Боризанова
Клиника по кардиология,
УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“ – София
ул. „Бяло море“ 8
1527, София
e-mail: rumenasavova@gmail.com
borizanowa@abv.bg
