Дислипопротеинемии и профилактика на сърдечносъдовия риск

Брой 6/2008

Д-р Ю. Кавръкова
Клинична лаборатория, УМБАА „Царица Иоанна11 София

Сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) са главната причина за преждевременна смърт сред населението у нас.
Основната патология на ССЗ е атеросклерозата, която се разбива в продължение на много години, с появата на симптоми, водещи до инвалидизация и допринася за прогресиращи загуби в здравеопазването.
През последните 50 години бе установена и възприета безспорната връзка между повишаването на серумните нива на холестерола (ХОД) и коронарната болест на сърцето (КБС). Тази връзка е двупосочна. Рискът за КБС започва да нараства при ниво на ХОД по-високо от 150 mg/dL (3.9 mmol/L) и става особено висок при серумна концентрация на ХОД, надвишаваща 200 mg/dL (5.2 mmol/L), докато намаляването му понижава атерогенния риск.

Границите на серумните липидни концентрации са подход за оценка на индивидуалния атерогенен риск. всяко намаление на ХОД с 1 % води до намаление на риска от фатална или нефатална проява на КБС приблизително с 2-3 %.
Първата фенотипна класификация на хиперлипопротеинемиите (ХЛП) се основава на побишените кон­центрации на основните липидни показатели ХОД и триглицериди (ТГ) в кръвна плазма. Предложена е от Fredrickson и сътр. (1967 г.) и е модифицирана от СЗО (1970 г.). Тази класификация категоризира повишенията в концентрациите на отделните липопротеини (ЛП), но пренебрегва нивото на липопротеините с висока плътност (ЛвП). Сега, тя има единствено практическо значение при разграничаване произхода на триглицеридите (ТГ) дали повишението им се дължи на нарушение на диетата (с появата на ТГ-ХМ), или на богати на ТГ-частици с ендогенен произход (ТГ-ЛМНП).

В наши дни, когато нивата на общия ХОД (ОХОЛ) и ТГ в серума и отделните ЛП-класобе (ЛНП, ЛМНП, ЛвП) са над или под определени концентрационни граници се приема, че е налице дислипопротеинемия (ДЛП).
За нуждите на клиничната практика ДЛП се разде­лят на 4 основни групи (EAS):
♦ хиперхолестеролемия (ХХОЛ);
♦ хипертриглицеридемия (ХТГ);
♦ комбинирана (смесена) дислипопротеинемия;
♦ хипо-ХОЛ-ЛвП или хипо-а-ЛП.

Атеросклерозата е едно от най-често срещаните усложнения при хора, със захарен диабет и затова се обръща все по-голямо внимание на т.н. „атерогенна” дислипидемия, която представлява триада от три
показателя:
♦ повишени нива на ТГ;
♦ намалена концентрация на ХОЛ-ЛвП;
♦ малки, плътни ЛНП-частици.
Когато нивото на ТГ в серума е >170 mg/dL (>2.0 mmol/L), се наблюдава образуване на „малки, плътни“ ЛНП-частици, които са значително по-атерогенни от т.н. „големи, леки“ ЛНП-частици, тъй като са потоксични за ендотела, минават по-лесно през ендотелната мембрана, адхезират се към глюкозоаминогликаните и са с увеличена чувствителност към окисление.

Освен това, при хипергликемия Апов основният белтък на ЛНП, се подлага на неензимно гликиране и губи способността си да се свързва с ЛНП рецепторите и следователно, се забавя разграждането му. Следва метаболизиране на Апов по страничен рецепторно-незабисим път и въвличане на макрофагите в образуването на т.н. „пенести“ клетки.
Методите за оценка на абсолютния атерогенен риск са най-важни при съвременната стратегия за профи­лактика и лечение на сърдечно-съдовите заболявания.

Като прицелни показатели в съвременните клинични указания за редукция на риска от КБС се използват следните серумни, липидни и ЛПпоказатели: ОХОЛ, ХОЛ-ЛНП, ХОЛ-ЛвП, ТГ, ХОЛ-ЛПАпов и отношението ОХОЛ/ХОЛ-ЛвП.
За оценка на атерогенния риск са предложени различ­ни ръководства, но с най-голяма популярност и клинично значение се ползват две:
♦ Третият доклад на националната холестероло8а образователна програма за третиране на възрастни лица (NCEP, Adult Treatment Panel III) (2001, 2004);
♦ Европейски указания за профилактика на ССЗ
(European Guidelines on CVD Prevention) ( 2003, 2007);
Съгласно тези ръководства, най-важните липидни цели при редукция на коронарния риск са ОХОЛ, ХОЛЛНП, ХОЛ-ЛвП и ТГ.
Степента на риска за развитие на КБС по ATP ill се изчислява с помощта на точковата система на Framingham (Framingham Point Scores). Тази диаграма оценява в показателя, сборът от които представлява 10-годишен риск, обособен в 4 категории.

Нибата на ХОЛ-ЛНП са главната цел на липидопонижаващата терапия. Наличието или липсата на коронарна болест на сърцето или нейни еквиваленти, както и оценката на 10 г. коронарен риск са основни за избора на терапевтично поведение:

Първа стъпка при избор на терапия:
Оценна на рисковите фактори:
♦ възраст: мъже >45 г.
♦ жени >55 г.
♦ тютюнопушене
♦ коронарна болест на сърцето
♦ артериална хипертония > 140/90 ттНд
♦ хипо-ХОЛ-ЛвП
мъже < 40 mg/dL (< 1.0 mmol/L); жени < 50 mg/dL (< 1.3 mmo/L) ♦ фамилна анамнеза за преждевременна КБС: мъже > 55 г. жени > 65 г.

Определяне на рисковите категории, според нивото на ХОА-АНП:
ATP III (2004 г.) приема следните таргетни нива за ХОА-АНП, според СС-риск:

♦ висок риск:
КБС или еквиваленти, 10 г. риск > 20 %;
ХОА-АНП <100 mg/dL (<2.6 mmol/L); При много висок риск ХОА-АНП <70 mg/dL (<1.8 mmol/L) ♦ Умерено висок риск: 2+Рф, 10 г. риск 10-20%; ХОА-АНП <130 mg/dL (<3.4 mmol/L) възможно <100 mg/dL (<2.6 mmol/L) ♦ Умерен риск: 2+Рф, 10 г. риск < 10 %; ХОА-АНП <130 mg/dL (<3.4 mmol/L) ♦ Нисък риск: 0-1+Рф ХОА-АНП <160 mg/dL (<4.1 mmol/L) NCEP ATP III препоръчва прицелни нива на ХОА-АНП <100 mg/dL (<2.6 mmol/L) при пациенти с висок риск и <70 mg/dL ( <1.8 mmol/L) при случаи с много висок риск, както е посочено по-горе. При всички тези пациенти, с приложените дози на липидопонижаваща терапия ( simvastatin в проучването Heart Protection Study и atorvastatin в проучването CARDS) ,е постигнато 30-40% понижаване на ХОЛЛНП. Постигането на екстремно ниски стойности на ХОА-АНП се счита за ефективно и безопасно, като не се налага намаление на дозировката на статина, дори когато нивата на ХОА-АНП са под тези ,на приетите в момента стандарти (TNT, IDEAL). Втора стъпка: промяна на начина на живот (диета, повишена физическа активност, редуциране на теглото). Трета стъпка: медикаментозна терапия. Проспективните мета-анализи на данните от голям брой проучвания показват, че увеличените ТГ са неза­висим рисков фактор за КБС.Това предполага, че някои богати на ТГ-липопротеини са атерогенни. Те се наричат „отломъчни“ (remnant) и представляват частично разградени ЛМНП. В клиничната практика повишеният ХОЛ-ЛМНП найточно отразява атерогенните „отломъчни“ АП и трябва да бъде цел на липидопонижаваща терапия. Според ATP III сумата ХОА-АНП + ХОЛ-ЛМНП (наре­чена не-ЛвП-ХОЛ (ОХОЛ-ХОЛ-ЛвП) е вторична цел на терапия при всички пациенти с високи ТГ (>200 mg/dL (>2.3 mmol/L).
Американската сърдечна асоциация (АНА) смята, че „не-ХОЛ-ЛвП“ включва всички атерогенни липопротеини, които съдържат Апов ЛНП, Ап (а), ЛМП и ЛМНП, и препоръчва при пациенти с нива на ТГ 200-499 тд/ dL (2.3-5.7 mmol/L) да се постигне като допълнителна цел ниво на „не-Хол-ЛвП“ <130 mg/dL (<3.4 mmol/L). При ТГ >500 mg/dL (>5.7 mmol/L), като терапевтични решения да се използва фибрат или никотинова киселина (niacin), преди да се назначи терапия със статини за понижаване на ХОА-АНП.

Американската диабетна асоциация (ADA) съветва да се постигне намаляване на ТГ <150 mg/dL (< 1.7 mmol/L) и повишаване на ХОЛ-ЛвП. Въпреки обединеното становище на двете друже­ства (АНА и ADA) за увеличаване на ХОЛ-ЛвП при паци­енти с намалено ниво и висок СС-риск, между препоръките им има известии разлики: ADA посочва специфична таргетна стойност за ХОЛЛвП > 40 mg/dL (> 1.0 mmol/L) при мъже, като при жени­те целта е по-висока >50 mg/dL (> 1.3 mmol/L), докато АНА подкрепя усилията за увеличаване на ниския ХОЛ-ЛвП, но не конкретизира прицелно ниво.
Както посочихме по-горе, нивата на ТГ >150 mg/dL (> 1.7 mmol/L) са предпоставка за увеличена субфрак­ция на т.н. „малки, плътни“ ЛНП-частици, които са поатерогенни. в резултат на това, тези пациенти, дори да имат леко повишени концентрации на ХОА-АНП, имат повишен СС-риск.

Фибратите (PPAR alpha агонисти) са фармакологична терапия на първи избор при пациенти със значителна ХТГ като понижават нивата на ТГ по-ефективно от статините и са подходящи при концентрация наТГ >500 mg/dL (>5.7 mmol/L) и стойности на ХОА-АНП от порядъка на прицелните нива.

При едно от най-големите проучвания за първична и вторична профилактика на КБС при хора с диа­бет с fenofibrate FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) не се установява значима полза от лечението с fenofibrate.
Post hoc анализ на данните от FIELD показва сигнификантно намаление с 19% на коронарните инциден­ти при пациенти, без анамнеза за КБС, но липса на протективен ефект при бодни, с предшестващо заболяване.

Една от вероятните причини за това неочакбано действие на fenofibrate е, че повечето пациенти в групата на плацебо са получавали преди това статини, в сравнение с тези, лекубани само с fenofibrate. Може да се предполага, че терапията със статини е маскирала слабо по-големите терапебтични ползи от фибрата.

Друго обяснение може да бъде по-слабият ефект на fenofibrate върху ХОЛ-ДвП, въпреки че обикнобено nog влияние на терапията с фибрати се постига умерена редукция на ХОЛ-ДвП (+10-20%).
Сега се приема, че статините са с високоефективни предимстба пред фибратите за пърбична и вторична профилактика на ССЗ при болни с диабет, особено при нибо на ТГ < 500 mg/dL (< 5.7 mmol/L). Важно за клиничната практика Показания за интензивна антилипидемична тера­пия: 1. всички възрастни пациенти с ОХОЛ >200 mg/dl (> 5.2 mmol/L) трябва да бъдат наблюдавани, а тези с побишени ниба на ХОЛ-ЛНП да бъдат лекубани.
2. Независимо от възрастта, пациенти с КБС или с рискоби екбибаленти на КБС трябва да провеждат антилипидемична терапия.
3. NCEP-ATP III разшири показанията за интензивна антилипидемична терапия 8 клиничната практика,след като се установи, че 1/3 от мъжете и 1/2 от жените в зряла възраст имат повишено нибо на ХОД.
4. При пациенти с висок и умерено висок риск, с прилаганите дози на липидопонижабаща терапия се препоръчва да се достигне поне 30-40% понижабане на ХОЛ-ЛНП.
5. Побишените ТГ са самостоятелен рискоб фак­тор за разбитие на КБС, след увеличения ХОЛ-ЛНП. Главната сърдечно-съдоба значимост на ХТГ е тази, че са компонент на т.н. „атерогенна“ дислипидемия, най-често срещана при метаболитен синдром и захарен диабет тип 2.
6. фибратите не трябва да се използбат като алтернатиба на статините при пациенти с диабет, независимо от липидния профил.
7. вероятно е подходящо да се използба комбинацията от фибрат + статин при случайте на нисък ХОЛЛвП и увеличен „не-ХОЛ-ЛвГГ.

Четвъртата ребизия на Европейските указания за профилактика на ССЗ (European Guidelines on CVD Prevention, 2007 г.) предстабляба актуализиран вари­ант на версията, публикубана през 2003 г.
Оценката на риска се избършба като се използбат данни от диаграмата SCORE, която има дба вариан­та: за нисък и висок риск (вкл. България).

Същността на модела е определянето на риска като абсолютна 10-годишна вероятност за получабане на фатален инцидент от ССБ.
За определянето на относителния риск на пациен­та, трябва да се срабни негобата рискова категория с тази на лицата, които са на същата възраст и пол, имат RR < 140 ттИд, ОХОЛ <190 mg/dL (<5.0 mmol/L). Общи препоръки за намаляване на СС-риск (по отношение на липидите): ♦ ОХОЛ < 190 mg/dL (< 5.0 mmol/L); ♦ ХОЛ-ЛНП <115 mg/dL (< 3.0 mmol/L). Цели при пациенти с висок риск за ССБ: (хора с висок риск са: тези с устанобена атеросклероза, асимптоматични пациенти, които имат побишен риск за ССБ, поради множество Рф (10 год. риск >10%), захарен диабет тип 2, висока степен на единични Рф, близки родстбеници на болни с преждевременна атеросклеротична болест).

♦ ОХОЛ <175 mg/dL (< 4.5 mmol/L) или дори <155 mg/dL (<4.0 mmol/L), ако е възможно; ♦ ХОЛ-ЛНП < 100 mg/dL (< 2.5 mmol/L) или дори < 77 тд/ dL (<2.0 mmol/L), ако е възможно. На пациентите с нисък риск се дават съвети за промяна 8 стила на живот. Медикаментозно лечение се започва при болни, които имат СС-риск > 10% или имат увреждане на краен орган.

На възрастни хора, които имат риск < 10% не се препоръчва медикаментозно лечение, осбен ако няма специални указания. На пациенти с устанобена ССБ или наличието на многобройни Рф се налага контрол на всеки отде­лен Рф. При тези пациенти, ако се установи тежка ДЛП, целта е да се понижат нибата на: ♦ ОХОЛ <175 тд/dL (<4.5 mmol/L) и дори на < 155 тд/ dL (<4.0 mmol/L), ако това е възможно; ♦ ХОЛ-ЛНП < 100 тд/dL (<2.5 mmol/L) и дори на <77 тд/dL (<2.0 mmol/L), ако това е възможно. Този подход налага лечение със статини при всички случаи, с изявена ССБ и при голяма част от диабетно болните, независимо от изходните нива на липидите. При останалите хора, контролът на ХОЛ забиси от общия риск, определен с помощта рискобата диаграма SCORE: ♦ ако рискът е > 5% промяна 8 стила на живот за 3 м., след което повторно определяне нивата на серумните липиди и липопротеини;
♦ когато рискът продължава да е >5% започва се терапия със статини;
♦ ако ОХОЛ е < 190 тд/dL (<5.0 mmol/L), ХОЛ-ЛНП <115 тд/dL (<3.0 mmol/L), при ново изчисление на SCORE-риска < 5 %, пациентите получават събети за промяна на начина на живот. Новите препоръки не посочват специфични терапевтични цели за ХОЛ-ЛвП и ТГ, но стойности на ХОЛ-ЛвП < 40 тд/dL (< 1.0 mmol/L) при мъже и ХОЛ-ЛвП < 50 тд/ dL (< 1.2 mmol/L) при жени, както и ТГ на гладно > 150 тд/dL (> 1.7 mmol/L) са посочени като маркери за пови­шен сърдечно-съдов риск.

Важно за клиничната практика

При всички: прилагане на статини при ОХОЛ >190 тд/dL (>5.0 mmol/L), или ХОЛ-ЛНП >115 тд/dL (>3.0 mmol/L).
При пациенти с установена ССБ: статини.
При пациенти с диабет: статини, независимо от изходното ниво на ХОЛ.
При възрастни пациенти: обикновено не се препоръчва медикаментозно лечение при изчислен SCOREриск < 10%, освен ако няма съответните показания.