Калциеви антагонисти

Брой 7/2001

Проф. Д-р Н. Беловеждов

Калциевите антагонисти се използват с успех повече от 20 години, като основно лекарство за лечение на повишеното артериално налягане и исхемичната болест на сърцето. В последно време обаче, се натрупаха факти и доказателства, които предизвикаха много широка дискусия в периодичния медицинс­ки печат относно мястото на калциевите антагонисти при лечението на сърдечно-съдовите болести.

Най-важните причини за това са:

Данните, че краткодействащите дихидропиридини и на първо място нифедипинът, увеличават риска от миокарден инфаркт вследствие повишаване тонуса на симпатикуса и големи колеба­ния на артериалното налягане по време на приема им. По този въпрос е писано достатъчно, но ще изтъкнем само преобладаващото в световната литература становище:

• Краткодействащите форми на калциевите антагонисти (и специално на дихидропиридините) не следба да се използват като основно средство за лечение на повишеното артериално наляга­не и исхемичната болест на сърцето.
• За тази цел се предпочитатат лекарства от други групи (АСЕ-инхибитори, бета-адренергични блокери и др.), както и дългодействащи препарати на калциевите антагонисти.
• Проблемът е: „Доколко употребата на калциеви антагонисти увеличава риска от развитие на неопластични заболявания?

Напоследък се натрупаха данни, въз основа на които се предполага, че при известии условия някои калциеви антагонисти могат да стимулират клетъчната пролиферация чрез блокиране на апоптозата и да действат като канцерогени. Апоптозата (програмираната клетъчна смърт) е един от естествените защитни меха­низми на организма среицу разрастването на туморите.

Лекарствени намеси, които взаимодействат с механизмите на апопто­зата, могат да стимулират или да инхибират неопластичния растеж. Така например, противораковите лекарства упражняват своя лечебен ефект главно чрез стимулиране на апоптозата, докато естрогените чрез блокирането й, могат да предизвикат рак на гърдата. Предполага се, че възможният предпазващ механизъм на нестероидните противовъзпалителни лекарства спрямо рака на червата, се обуславя главно от стимулиране на проце­нте на апоптоза.

Съвременни експериментални данни показват, че някои калциеви антагонисти, приети в лечебни дози, могат да блокират апоптозата в различни клетки и тъкани. Нифедипинът и низолдипинъпт блокират предизвиканата от оксидирани нископлътни липопротеини (LDL) апоптоза, в условия на култивирани in vitro ендотелни клетки. Гингивалната хиперплазия нежелан ефект на нифедипина, верапамила, дилтиазема и фелодипина, представлява друг пример за потиснати механизми на апоптоза. Досега са проведени осем независими проучвания относно възможния риск от развитие на неоплазии при болни, лекувани с кал­циеви антагонисти.

В хода на четири от тях е наблюдавано ста­тистически значимо увеличение на раковите заболявания при продължителната употреба на ниски или високи дози на калциеви антагонисти. Данните от останалите четири проучбания не доказват подобно „съвпадение”. Статистически значимо увеличе­ние на риска от развитие на неопластични заболявания сред болните, използващи високи дневни дози калциеви антагонисти, е установено при три от проучванията. Най-висок риск е наблюдаван при приемане на верапамил.

От установените експериментални данни могат да се напра­вят следните изводи:

• Може би дневната доза на калциевите антагонисти е най-същественият рисков фактор: рискът е статистически значим предимно при лекуваните с високи дози калциеви антагонисти и незначим при пациентите, използвали ниски дози.
• За да се прояви канцерогенен ефект са необходими поне 2-3 години. Поради това, за да се оцени потенциалният риск се изискват наблюдения за продължителен период (най-малко от 4-5 го­дини).
• Изглежда относителният риск е различен за отделните кал­циеви антагонисти: той е най-висок за верапамила и липсва при дилтиазема. Няма достатъчно данни от клинични изследвания, за да се прецени дали съществуват разлики между механизма на действие на краткодействащите и дългодействащите лекарствени форми на калциевите антагонисти.

Тъй като понастоящем милиони болни вземат калциеви антаго­нисти, дори и малко увеличение на риска би предизвикало развитието на десетки хиляди неопластични процеси.

Преди да се направят окончателни заключения обаче, дали съществува връзка между употребата на калциеви антагонисти и раковите заболявания, са необходими повече данни от продължителни рандомизирани клинични проучвания:

• Създаването на нови фармацевтични форми на нифедипина, дилтиазема и верапамила не само съществено промени фармакокинетичните, но и фармакодинамичните качества на тези лекар­ства.
• въвеждането на нови съединения, особено от групата на ди­хидропиридините, може би увеличи значително тяхната роля при лечението на повишеното артериално налягане.

Напоследък бе предложена и нова класификация на калциевите антагонисти, разработена от Тоуо-Oka и Nayler и подобрена от Mancia и Zwieten. в нея калциевите антагонисти са разпределени, както обикновено, според химическите особености на подкласовете, характеризирани чрез различния им афинитет към съдовете и сърцето. Освен това, във всеки подклас съединенията са разделени на първо, второ и трето поколение, въз основа на техните фармакокинетични и фармакодинамични свойства.

Фармакотерапевтичните качества на калциевите антагонис­ти, които определят мястото им в класификацията, включват: химическа структура и тъканна избирателност, честота на при­ложение и продължителност на действие, начало на противохипертоничния ефект, предсказуемост на отговора, тежест и чес­тота на нежеланите ефекти.

Първото поколение калциеви антагонисти верапамил, дилтиазем, нифедипин и никардипин се характеризират с бързо нача­ло на действие, водещо до активиране на нербно-хуморалните системи, особено изразено при дихидропиридините. Те са с крат­ко действие, изискват многократно приемане и притежават подчертан отрицателен дромотропен и инотропен ефект. Той е осо­бено изразен при верапамила и дилтиазема, но също така е дока­зан за нифедипина, независимо че се „маскира“ от активирането на симпатикуса. Тези действия са от съществено значение при използването на споменатите лекарства, специално при болни с левокамерна сърдечна дисфункция и при прекарали остър миокарден инфаркт.

Второто поколение калциеви антагонисти могат да бъдат разделени на две групи. Първият подклас е IIа и обхваща калциевите антагонисти, които се появяват след развитието на „бавно (SR) или удължено (ER) освобождаващи фармацевтични форми“ на известните препарати нифедипин, никардипин. Фелодипинът дихидропиридин с много висока избирателност към съдовете, се предлага само като ER форма, поради което е включен във второто поколение калциеви антагонисти. Към втория подклас IIб, принадлежат нови дихидропиридини с подобрени фармакодинамични и фармакокинетични свойства (с едно изключение галопамил). Галопамилът, независимо, че продължава да е на пазара, оче­видно не е „център“ на някакво по-нататъшно клинично развитие.

Основните преимущества на препаратите от второто поколе­ние, са подобрената им фармакокинетика и съдова изби­рателност. Те притежават по-голяма продължителност на дейс­твие и създават по-малко нежелани ефекти. Освен това, препа­ратите от IIб поколението въздействат по-слабо върху атриовентрикуларното провеждане и показват намален отрицателен хронотропен ефект. Разбира се, всички те са все още далеч от „идеалното“. Примери, в полза на тази теза, са:

• флуктуиращ противохипертоничен ефект през денонощието. Например фелодипин ER дава върхове и колебания в плазмените си концентрации, когато се прилага един път дневно.
• възможно интермитентно активиране на симпатикусовата нервна система.
• Проблеми с бионаличността, тъй като лекарството не винаги се освобождава 100%, особено при ER формите.
• Бързо намаляване на активността, причиняващо възможна бърза загуба на ефикастност.

Смята се, че калциевите антагонисти от трето поколение „преодоляват много от проблемите, характерни за първото и второто поколение, но това отново засяга само препаратите от дихидропиридиновата група.

Двете съединения амлодипин и лацидипин, взаимодействат с много висок афинитет със свързващите места на калциевите канали и поради това имат много продължително действие.

Полуживотът на амлодипина е между 40 и 50 часа. Лациаипинът. който е високолипофилен и с най-висок разделителен мембранен коефициент от дихидропиридиновите калциеви антагонисти, се отлага дълбоко в липидния слой на съдовата клетъчна мембрана, където се натрупва и бавно прониква в „резервоара на двойния ли­пиден слой“, в който са разположени калциевите канали.

Тези качества на амлодипина и лацидипина обуславят бавното начало на действие и продължителния им ефект, който те осъществяват при еднократен дневен прием. Липсата на значимо клинично стимулиране на сърдечната и периферната симпатикусова активност е може би най-важното качество на лекарствата от това поколение.

В действителност, предизвиканото от лекарствата активиране на симпатикусовата нервна система, играе основна роля в потенциално вредните ефекти на калциевите антагонисти от първо, а може би и от второ поколение при болните с левокамерна сърдечна дисфункция или прекаран сърдечен инфаркт.

Трябва да се изтъкне, че липсата на активиране на симпатику­совата система не премахва други нежелани ефекти, като напри­мер зачервяване, главоболие и оток по глезените.

Данните от изследването PRAISE (Проспективно Рандомизирано Оценяване на Преживяването при Болни със Сърдечна Недостатъчност, Лекувани с Амлодипин) и хемодинамичните показа­тели от краткотрайно проучване на болни със сърдечна недостатъчност, лекувани с лацидипин, подкрепят виждането за специфичната роля на тези лекарства при хипертонично болни с хронична сърдечна недостатъчност.

Обратно, данните от V-HefT (вазодилататоари Сърдечна Недос­татъчност опит III) показбат, че добабянето на фелодипин ER не се придружава от краткотрайно и/или продължително благоп­риятно въздействие при болните с хронична сърдечна недоста­тъчност, лекувани с еналаприл и диуретици. Смъртността и броят на постъпванията в болница са еднакви за групите, получавали допълнително плацебо или фелодипин.

Нежалани ефекти се срещат при около 30% от лекуваните, ка­то при около 10% се налага прекъсване на лечението.Те са различ­ни при отделните групи калциеви антагонисти. Като най-чести се считат нежаланите ефекти за:

Фенилалкиламините

• Запек
• Главоболие
• Отрицателен инотропен и дромотропен ефект

Противопоказани са при синдрома на „болния синусов възел“, I степен AV блок, lll-IV степен сърдечна недостатъчност по NYHA.

Дихидропиридините

• Зачервяване
• Главоболие
• Претивиални отоци
• Гингивална хипертрофия

Бензотиазепините

• Стомашно-чревни оплаквания
• Главоболие
• Зачервяване
• Нарушение в AV-проводимостта
• Периферен оток
• Брадикардия

Както вече бе изтъкнато, през последните години сме свидете­ли на големи научни спорове относно ролята на калциевите анта­гонисти при лечението на болни с повишено артериално налягане и исхемична болест на сърцето. Всеобщо е мнението, че бъдещето на калциевите антагонисти зависи от провежданите понастоящем значими проучвания, обединяващи усилията на много изследователски центрове. Независимо от това, наличните данни изискват особено внимание при употребата на краткодействащите дихидропиридини. Според Препоръките на Световната Здравна Организация (СЗО) и Международното Дружество по Хипертония (МДХ), за предпочитане са дългодействащите калциеви антагонисти, докато краткодействащите трябва место да се изключват от употреба.

Калциевите антагонисти от първо поколение трябва да се употребяват само при строго подбрани болни.