Брой 5/2021
Доц. д-р Л. Владимирова-Китова
Клиника по кардиология, Медицински факултет, Медицински университет – Пловдив Университетска болница „Свети Георги“ – Пловдив
Модулирането на HDL-холестерола (HDL-C) се оказва голямо предизвикателство и в момента е нерешен терапевтичен проблем. Свидетели сме на експлозия от теоретични научни проучвания за физиологията и патофизиологията на HDL-C, която провокира създаването на нови терапевтични подходи. Самоцелното повишаване на HDL-C с медикаментозни средства на този етап не се приема, с изключение на статините до 10-20 %. (1-5)
Базовата концепция в терапевтичното таргетиране на HDL-холестероловия метаболизъм е обратният холестеролов транспорт и HDL-функция. (3-6)
Клиничната стратегия за повишаване на HDL-C включват нефармакологични и фармакологичен подход. Възможността да се повишават нивата на HDL-C с немедикаментозни средства е с голяма клинична значимост за ежедневната практика. Намалението на телесното тегло, диета, продължителни аеробни упражнения и спиране на тютюнопушенето са важни, но недостатъчни за оптимизиране на HDL -нивата. (4-7)
Намалението на теглото и диетата са важни, но недостатъчни за оптимизиране на HDL-нивата. Оптималният индекс на телесната маза за постигане на оптимални HDL-C нива за мъже е 22.6 кг/м 2, а за жени 21.1 кг/м 2. Няма магическа диета за повишаване на HDL-C. При активна диета може да настъпи транзиторна редукция на HDL-C нива, но със стабилизиране на теглото HDL се повишава. При диета с намаляване на теглото HDL-C се повишава с 12.5% , но резистират малките и плътни LDL-частици. Отворен остава въпросът: Дали ненаситените мастни киселини като зехтина могат да повишат HDL-C?
Най-важният нефармакологичен метод си остават аеробните упражнения, като е важна тяхната продължителност, а не интензитет. За всеки 6.5-8 км на седмица HDL-C се повишава с 0.025 mmol/l. Установено е слабо покачване при изходно по-ниски нива на HDL-холестерола /под 0.9 mmol/l/. Силно покачване при по-високи изходни нива. (8-9)
От друга страна, умерената консумация на алкохол от 30-60 грама/дн води до 5-10% увеличаване на HDL-C. Доказано е, че половината от ползите на умерената консумация на червено вино се дължат на повишаване с до 5-10 % на нивата на HDL-C. Основно увеличава и HDL 2 и HDL 3 субфракциите. Увеличеният HDL медиира антиоксидантната активност и обратния транспорт на холестерола. Допълнителни ефекти на алкохола са редуциране на тромбоцитната агрегация, увеличаване на фибринолизата и подобряване на ендотелната функция. (10-11)
Фармакологичните подходи за повишаване на HDL-C са в няколко основни направления:
1. Промяна на HDL-функционалността
2. Промяна на HDL-композицията
3. Промяна на HDL-метаболизма
4. Повишаване нивата на Аполипопротеин-А1
Основната стратегия, на която много се залагаше в началото, е повлияване на обратния холестеролов транспорт чрез инхибиране на холестерол-естер трансферния протеин (CETP). Резултатите с първия СЕТР – Torcetrapib бяха разочароващи. Приложението на Torcetrapib с atorvastatin доведе до 60% увеличение на HDL-C и 20% намаление на LDL-C спрямо монотерапия с atorvastatin. Установиха се повече сърдечносъдови смъртни случаи в ILLUMINATE. Няма значима промяна в процентния обем на атерома в IVUS проучването ILLUSTRATE. Няма сигнификантна промяна в максималния размер на интима-медия комплекса на каротидната артерия в RADIANCE. От друга страна се установи с 5 mmHg повишаване на артериалното налягане. След този неуспех с Torcetrapib се заложи цяла програма с Dalcetrapib, но вече не инхибитор, а модулатор на СЕТР – DAL-HEART PROGRAM. Доказа се намалява на CETP дейност с около 49%, увеличение на HDL-C нива от около 31%. Но в крайна сметка липсва ефект върху сърдечносъдовите събития. Проучването DEFINE с Anacetrapid при 1623 пациента с исхемична болест на сърцето или висок риск за исхемична болест на сърцето, LDL-ниво 1.6 mmol/l, редуциране на LDL-нивото с 39%, увеличаване на HDL-нивото с 138%, Не се отчитат странични ефекти, силен клиничен ефект от първичните данни, но липсва в крайна сметка намаляване на смъртността. (12-16)
Анализирайки причините за неуспеха на тази терапевтична линия могат да се обсъдят няколко такива:
1.Липсва причинна връзка?
2.Таргетиране на грешния пациент?
3.Използване на грешния биомаркер?
4.Използване на грешното лекарство?
Тези негативни клинични резултати станаха движеща сила на преосмисляне на физиологията и патофизиологията на HDL-C. Вероятно проблемът идва от недостатъчното детайлно познание на механизмите на обратния холестеролов транспорт и ролята на HDL-C в него. Прибързването с терапевтичните линии ни показа дефицита в познанието за HDL-C. (17-18). Най-доброто, с което разполагаме в момента за повишаване на HDL-C, са статините. За тях съществуват клинични доказателства, че модулирайки HDL-C това води до клинични ползи и до намаляване на сърдечносъдовата и обща смъртност. Различните статини се различават както по ефекта върху LDL-C, така и по ефекта върху HDL-C. Реално в клиничната практика ние работим с двата статина – Rosuvastatin и Atorvastatin. Ще имаме и възможността вече да работим и с Pitavastatin. Новите поколения статини не се различават в ефекта си върху LDL-C. Това е логично, защото този ефект в един момент се лимитира и по-силният статин не води до допълнително понижаване на LDL-C.
Въпреки че статините имат скромен ефект върху HDL-C (5-10%), това рефлектира в клиничен ефект. Множество метаанализи на проучвания са доказали този факт. (19-20)
Механизъм на увеличаване на HDL-C чрез намаление на богатите на триглицерид-атерогенни липопротеини. Активността на СЕТР се модулира впоследствие. От това правило изключение прави Atorvastatin. При високи дози се наблюдава неблагоприятен ефект върху HDL-C, в частност при Atorvastatin. (21-21)
Механизми на повишаване на HDL-С от статините:
1.Увеличена продукция в черния дроб
1.1. Чрез Аполипопротеин–А1
1.2. Чрез ABCA1
1.3. Чрез LCAT
2.Увеличение на холестероловото извличане от периферните тъкани
2.1. АВСА1 в макрофагите
2.2. АВСG1 1
2.3. Периферни Scavenger receptors –B1
Основният въпрос е могат ли статините да повлияят функционалността на HDL-C? Изследвани са и са доказани механизмите, по които статините биха могли да променят функционалността на HDL-C. (23-25)
Като цяло статините инхибират СЕТР-активносттта чрез продукция на pre-β HDL от Апо-А1 и АВСА1. Това е много важно за обратния холестеролов транспорт. От клинични проучвания има данни, че Atorvastatinа не променя скоростта на продукция на Апо-А1 и катаболната скорост на Апо-А1. В експериментален модел с Atorvastatin се установява, че не се променя чернодробната експресия на Апо-А1 и се редуцира АВСА1 и СЕТР експресията в черния дроб. Това се демонстрира от факта, че Atorvastatinа увеличава HDL-С чрез СЕТР инхибиране. Същото е установено и за Osuvastatinа. Той обаче не променя pre-β HDL концентрацията и намалява активността и масата на СЕТР чрез намаляване на възможността за обратен холестеролов транспорт от макрофаги към плазма. Pravastatin повишава Апо-А1 концентрацията чрез повишаване скоростта на продукция и чрез намаляване на катаболизма. При Pitavastatin в ниски дози се увеличава Апо-А1 секрецията повишава и АВСА1 експресията в чернодробната клетка. Така има анти-атерогенен ефект. (25-26)
В обобщение на всичко казано дотук, на този етап на познанието най-доброто, което имаме за модулиране на HDL-C са статините. Последните са обаче различни в своя ефект на повишаване на HDL-C. Затова и изборът на статин става много важен, особено при пациенти с атерогенен тип дислипидемия. Последната е част от ежедневната клинична практика в контекста на инсулинова резистентност, затлъстяване, метаболитен синдром, захарен диабет и т.н.
Литература
1. Gordon, DJ, Probstfield, JL, Garrison, RJ, Neaton, JD, Castelli, WP, Knoke, JD, Jacobs, DR, Jr, Bangdiwala, S, Tyroler, HA. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies. Circulation. 1989;79:8–15
2. Voight, BF, Peloso, GM, Orho-Melander, M, et al. Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study. Lancet. 2012;380:572–580
3. Zhang, L, Reue, K, Fong, LG, Young, SG, Tontonoz, P. Feedback regulation of cholesterol uptake by the LXR-IDOL-LDLR axis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32:2541–2546.
4. Cuchel, M, Rader, DJ. Macrophage reverse cholesterol transport: key to the regression of atherosclerosis? Circulation. 2006;113:2548–2555.
5. Westerterp, M, Murphy, AJ, Wang, M, et al. Deficiency of ATP-binding cassette transporters A1 and G1 in macrophages increases inflammation and accelerates atherosclerosis in mice. Circ Res. 2013;112:1456–1465.
6. Son, SH, Goo, YH, Choi, M, Saha, PK, Oka, K, Chan, LC, Paul, A. Enhanced atheroprotection and lesion remodelling by targeting the foam cell and increasing plasma cholesterol acceptors. Cardiovasc Res. 2016;109:294–304.
7. Ghosh, S. Early steps in reverse cholesterol transport: cholesteryl ester hydrolase and other hydrolases. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012;19:136–141.
8. Yamashita S et al. Molecular mechanisms of HDL-C elevation by statins and its effects on HDL functions. J Atheroscler Thromb 2010; 17: 436-451
9. Rothblat, GH, Phillips, MC. High-density lipoprotein heterogeneity and function in reverse cholesterol transport. Curr Opin Lipidol. 2010;21:229–238.
10. Kennedy, MA, Barrera, GC, Nakamura, K, Baldán, A, Tarr, P, Fishbein, MC, Frank, J, Francone, OL, Edwards, PA. ABCG1 has a critical role in mediating cholesterol efflux to HDL and preventing cellular lipid accumulation. Cell Metab. 2005;1:121–131.
11. Hafiane, A, Genest, J. HDL, Atherosclerosis, and Emerging Therapies. Cholesterol. 2013;2013:891403.
12. Rader, DJ, Tall, AR. The not-so-simple HDL story: is it time to revise the HDL cholesterol hypothesis? Nat Med. 2012;18:1344–1346.
13. Hewing, B, Moore, KJ, Fisher, EA. HDL and cardiovascular risk: time to call the plumber? Circ Res. 2012;111:1117–1120.
14. Rohatgi, A, Khera, A, Berry, JD, Givens, EG, Ayers, CR, Wedin, KE, Neeland, IJ, Yuhanna, IS, Rader, DR, de Lemos, JA, Shaul, PW. HDL cholesterol efflux capacity and incident cardiovascular events. N Engl J Med. 2014;371:2383–2393.
15. Annema, W, Tietge, UJ. Regulation of reverse cholesterol transport – a comprehensive appraisal of available animal studies. Nutr Metab (Lond). 2012;9:25.
16. Weibel, GL, Hayes, S, Wilson, A, Phillips, MC, Billheimer, J, Rader, DJ, Rothblat, GH. Novel in vivo method for measuring cholesterol mass flux in peripheral macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011;31:2865–2871.
17. Cuchel, M, Raper, AC, Conlon, DM, et al. A novel approach to measuring macrophage-specific reverse cholesterol transport in vivo in humans. J Lipid Res. 2017;58:752–762.
18. Kontush, A, Lindahl, M, Lhomme, M, Calabresi, L, Chapman, MJ, Davidson, WS. Structure of HDL: particle subclasses and molecular components. Handb Exp Pharmacol. 2015;224:3–51.
19. Feig, JE, Hewing, B, Smith, JD, Hazen, SL, Fisher, EA. High-density lipoprotein and atherosclerosis regression: evidence from preclinical and clinical studies. Circ Res. 2014;114:205–213.
20. Heinecke, J. HDL and cardiovascular-disease risk–time for a new approach? N Engl J Med. 2011;364:170–171.
21. Investigators, A.-H, et al. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. 2011;365:2255–2267.
22. Armitage, J, Holmes, MV, Preiss, D. Cholesteryl ester transfer protein inhibition for preventing cardiovascular events: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol. 2019;73:477–487.
23. Barter, PJ, Caulfield, M, Eriksson, M, et al.; ILLUMINATE Investigators. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med. 2007;357:2109–2122.
24. Shaw, JA, Bobik, A, Murphy, A, Kanellakis, P, Blombery, P, Mukhamedova, N, Woollard, K, Lyon, S, Sviridov, D, Dart, AM. Infusion of reconstituted high-density lipoprotein leads to acute changes in human atherosclerotic plaque. Circ Res. 2008;103:1084–1091.
25. Nissen, SE, Tsunoda, T, Tuzcu, EM, Schoenhagen, P, Cooper, CJ, Yasin, M, Eaton, GM, Lauer, MA, Sheldon, WS, Grines, CL, Halpern, S, Crowe, T, Blankenship, JC, Kerensky, R. Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA. 2003;290:2292–2300.
26. Tardif, JC, Grégoire, J, L’Allier, PL, Ibrahim, R, Lespérance, J, Heinonen, TM, Kouz, S, Berry, C, Basser, R, Lavoie, MA, Guertin, MC, Rodés-Cabau, J; Effect of rHDL on Atherosclerosis-Safety and Efficacy (ERASE) Investigators. Effects of reconstituted high-density lipoprotein infusions on coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA. 2007;297:1675–1682.
