Брой 7/2019
Д-р А. Боризанова, доц. д-р Е. Кинова, д-р Б. Кръстев, проф. д-р А. Гудев, д.м.н.
Клиника по Кардиология, УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ”
РЕЗЮМЕ
Новият клас противодиабетни медикаменти – глюкагон-подобни пептиди- 1 рецепторни агонисти ( GLP-1 RAs) са част от проглюкагон инкретиновата фамилия и са познати от 1970 г. Ползите от лечението с тях се дължат на плейотропните им ефекти: глюкозо- зависеща инсулинова секреция, потисната глюкагонова секреция и намален апетит. Освен това, GLP-1 RAs проявяват благоприятни ефекти върху няколко органи и системи, притежаващи GLP-1 рецептори. Сърдечно-съдовите ефекти са от особен интересq поради нарастващите случаи на сърдечносъдови заболявания сред диабетиците, независимо от стриктния гликемичен контрол и съвременните терапевтични стратегии за лечение на сърдечносъдови заболявания.
ВЪВЕДЕНИЕ
Сърдечносъдовите заболявания (ССЗ) са основната причина за смъртност при пациентите със захарен диабет (ЗД), поради което ЗД често е наричано ССЗ¹. Въпреки значителния напредък в лечението на пациентите със ЗД през последните декади, намаляването на сърдечносъдовите събития остава предизвикателство отвъд гликемичния контрол². Съвременните ръководни правила препоръчват поддържане на оптимално телесно тегло и стриктен липиден контрол в допълнение на гликемичния контрол³. Това създава необходимост от нов клас противодиабетен медикамент с предимства пред останалите, който да намалява нивата кръвната захар чрез неутрални и протективни ефекти върху сърдечносъдовата система. Защо е тази необходимост?
На 21 май 2007 г кардиологът Steve Nissen публикува мета-анализ, според който лечението с rosiglitazone, сравнен с контролна група, показва статистически значим висок риск от миокарден инфаркт и близка до статистически значима повишена смъртност. Откакто през 2010 г rosiglitazone е оттеглен от пазара, поради потенциални вредни сърдечносъдови ефекти, съвременните проучвания са насочени да демонстрират сърдечносъдова безопасност за всички нови медикаменти за лечение на ЗД⁴.
В тази връзка, GLP-1 RAs са не само безвредни по отношение на ССЗ, но дори демонстрираха сърдечносъдови ползи извън гликемичния контрол.
Глюкорегулаторен ефект на GLP-1 RAs
GLP-1 RAs подобряват хипергликемията чрез увеличаване на инсулиновата секреция чрез повишаване на β- клетъчния цитоплазматичен cAMP⁵, който активира протеинкиназа А (PKA) и по този начин увеличава вътреклетъчния калций и тригерира инсулиновата екзоцитоза по глюкозо-зависим механизъм⁶. GLP-1 RAs запазват достатъчно от инсулинотропната си активност, за да стимулират инсулино-секреторен отговор, дори и при пациенти със ЗД⁷. В допълнение, те имат потенциала да запазват и подобряват панкреасната β- клетъчна функция⁸´⁹.
Терапията с GLP-1 RAs инхибира глюкагоновата секреция, транзиторно забавя стомашното изпразване и редуцира апетита и приема на храна¹°´¹¹. Лечението с Liraglutide 3mg/дн за 20 седмици редуцира апетита и приема на храна и води до сигнификантна загуба на тегло – 7.2 кг в големи рандомизирани проучвания при пациенти със затлъстяване и без ЗД¹².
ДИРЕКТНИ ЕФЕКТИ НА GLP-1 RAs ВЪРХУ СЪРДЕЧНОСЪДОВАТА СИСТЕМА
Анти-атеросклеротични ефекти
В животински модели триседмичното лечение с рекомбинантен аденовирус, експресиращ GLP-1, намалява съотношението интима-медия и сигнификантно намалява експресията на матриксните металопротези-2 ( MMP2) в увредените съдове¹³. Пациентите със ЗД с висок риск от коронарни събития имат повишени нива на MMP2, както и склонност към руптура или тромбоза на атерослеротичната плака¹⁴. По този начин, редуцирайки нивата на MMP2 чрез лечение с GLP-1 RAs, се счита за потенциален механизъм за превенция на съдово увреждане.
Антиинфламаторен ефект
Намаляването на възпалителния процес в съдовата стена чрез лечение с GLP-1 RAs е друг механизъм на кардиопротекция. Нивата на mRNA на GLP-1 RAs се понижават значително, когато моноцитите се диференцират в макрофаги¹⁵. Лечението с exendin-4 намалява акумулирането на моноцити/макрофаги и експресията на mRNA на инфламаторните маркери като тумор некротизиращ фактор α (TNFa) и моноцит- хемоатрактантен протеин-1 (MCP1) в артериалната стена на ApoE–/– мишки¹⁶.
Намаляване на Артериалното налягане
Лечението с GLP-1 RAs намалява систолното АН. В мета-анализи на 6 проучвания лечението с exenatide намалява систолното АН с 2-4mmHg, сравнен с инсулин или плацебо¹⁷. Анализ от проучването LEADER демонстрира подобна редукция на АН¹⁸. Намаляването на стойностите на АН се регистрира рано в лечението и този ефект е независим от редукцията на телесно тегло.
Подобряване на ендотелната функция
GLP-1 RAs подобрява поток-медиираната вазодилатация на брахиалните артерии при пациенти с диабет и коронарна болест¹⁹. Лечението с Exenadin- 4 увеличава продукцията на азотен окис и намалява продукцията на реактивните кислородни радикали в ендотелните клетки²°. Тази информация предполага, че GLP-1 RAs може да подобри съдовата ендотелна функция.
Ефект на GLP-1 RAs върху сърдечносъдовите рискови фактори
Намаляването на телесното тегло при лечение с GLP-1 RAs е доказано в много проучвания. При 18-месечно лечение с Liraglutide се намаляват нивата на триглицеридите, LDL-холестерола, както и дебелината на интима-медия на каротидните артерии²¹.
GLP-1 RAs и ИБС
Терапията с GLP-1 RAs намалява зоната на инфаркта и запазва сърдечна функция в миши и свински модели, вероятно като последица на подобрен миокарден глюкозен метаболизъм²²´²³. Но са необходими големи и продължителни проучвания с GLP-1 RAs, за да се докаже ролята им при ИБС.
Ефекти при Сърдечна недостатъчност
Въпреки че първоначалните данни за потенциални ползи при лечението с GLP-1 RAs при сърдечна недостатъчност (СН) в животински модели бяха обнадеждаващи, тези резултати на този етап не се потвърдиха в проучванията с хора. Lixisenatide, liraglutide, semaglutide, exenatide, приложени веднъж седмично, показаха неутрален ефект върху хоспитализациите за СН²⁴⁻²⁷.
НЕБЛАГОПРИЯТНИ ЕФЕКТИ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ С GLP-1 RAs
Риск от панкреатит или рак на панкреаса
Притесненията по отношение на риска от развитие на панкреатит, или рак на панкреаса, са значителни²⁸´²⁹. GLP-1 RAs се експресират от панкреасните дуктуси в зони, където островчетата „ изпъкват” от тези канали. Следователно, частична оклузия, причинена от дуктална хиперплазия и пролиферация, е предполагаем механизъм за GLP-1 RAs-тригериран панкреатит или карцином³°. Тази хипотеза на този етап не е потвърдена от големите проучвания.
Заболявания на жлъчните пътища
Неочаквано се появиха спекулации за влиянието на GLP-1 RAs върху физиологията на билиарната система. Остро приложение на Exenatide намалява холецистокин-стимулираното жлъчно изпразване до 40% при здрави индивиди³¹. Това действие може да инициира или акцелирира формирането на жлъчни конкременти и може да обясни докладваните случаи на холелитиаза и холецистити³². В проучването LEADER лечението с liraglutide повишава риска от остра холелитиаза в сравнение с плацебо (3.1% vs. 1.9%, P < 0.001)²⁵. В контраст на това, в проучването SUSTAIN-6 няма разлика по отношение на жлъчно-каменната болест между semaglutide и плацебо. Ново проучване доказва, че лечението с liraglutide не променя изпразването на жлъчния мехур при пациенти със ЗД³³.
Медуларен тиреоиден карцином
В предклиничните проучвания се докладва риск от възникване на тиреоиден карцином при мишки, лекувани с GLP-1 RAs³⁴´³⁵. Тези резултати не се потвърдиха в големите проучвания с хора. Медуларният тиреоиден карцином е много рядък в повечето проучвания за GLP-1 RAs, при които пациентите с индивидуален и фамилен риск от медуларен карционом или множествена ендокринна неоплазия-2 са изключени. Това всъщност се оказва ефективна стратегия за предпазване от медуларен карцином.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Съвременните сърдечносъдови проучвания ни дават информация за ползите и безопасността при лечение с GLP-1 Ras (фиг.1). Американската диабетна асоциация и European Association for the Study of Diabetes дават препоръки за избор на втора линия противодиабетна терапия след начално лечение с Метформин, като част от индивидуалния процес³⁶. Изборът на GLP-1 RAs е препоръчителен и ползите са безспорни при пациенти с висок сърдечносъдов риск. Според American Association of Clinical Endocrinologists и American College of Endocrinology , лечението с GLP-1 RAs е строго препоръчително и подлежи на включване в интензифицираните режими при ЗД³⁷.
Библиография:
1. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL, Chait A, Eckel RH,
Howard BV, et al. Diabetes and cardiovascular disease: a
statement for healthcare professionals from the American
Heart Association. Circulation 1999;100:1134-46.
2. Mannucci E, Dicembrini I, Lauria A, Pozzilli P. Is glucose
control important for prevention of cardiovascular disease
in diabetes? Diabetes Care 2013;36 Suppl 2:S259-63.
3. American Diabetes Association. 8. Cardiovascular disease
and risk management. Diabetes Care 2016;39 Suppl 1:S60-
71.
4.US Department of Health and Human Services FaDA and
Center for Drug Evaluation and Research (CDER), “Guidance
for industry: diabetes mellitus-evaluating cardiovascular risk
in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes,” 2008,
https://www.fdagov/downloads/drugs/guidancecompliance
regulatoryinformation/guidances/ucm071627pdf
5. Nauck, M.A. and Meier, J.J. (2016) The incretin effect in healthy
individuals and those with type 2 diabetes: physiology, pathophysiology, and response to therapeutic interventions. Lancet
Diabetes Endocrinol. 4, 525–536
6.. Lovshin, J.A. and Drucker, D.J. (2009) Incretin-based therapies
for type 2 diabetes mellitus. Nat. Rev. Endocrinol. 5, 262–269
7.Nauck, M.A. et al. (1993) Preserved incretin activity of glucagonlike peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric
inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J.
Clin. Invest. 91, 301–307
8. Salehi, M. et al. (2008) Targeting beta-cell mass in type 2 diabetes: promise and limitations of new drugs based on incretins.
Endocr. Rev. 29, 367–379
9. Yusta, B. et al. (2006) GLP-1 receptor activation improves beta
cell function and survival following induction of endoplasmic
reticulum stress. Cell Metab. 4, 391–406
10. Nauck, M. (2016) Incretin therapies: highlighting common features and differences in the modes of action of glucagon-like
peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Diabetes Obes. Metab. 18, 203–216
11.. van Can, J. et al. (2014) Effects of the once-daily GLP-1 analog
liraglutide on gastric emptying, glycemic parameters, appetite
and energy metabolism in obese, non-diabetic adults. Int. J.
Obes. (Lond.) 38, 784–793
12.. Pi-Sunyer, X. et al. (2015) A randomized, controlled trial of 3.0 mg
of liraglutide in weight management. N. Engl. J. Med. 373, 11–22
13. Lim, S. et al. (2017) Attenuation of carotid neointimal formation
after direct delivery of a recombinant adenovirus expressing
glucagon-like peptide-1 in diabetic rats. Cardiovasc. Res. 113,
183–194
14. Derosa, G. et al. (2007) Evaluation of metalloproteinase 2 and 9
levels and their inhibitors in diabetic and healthy subjects. Diabetes Metab. 33, 129–134
15. Nagashima, M. et al. (2011) Native incretins prevent the development of atherosclerotic lesions in apolipoprotein E knockout
mice. Diabetologia 54, 2649–2659
16. Arakawa, M. et al. (2010) Inhibition of monocyte adhesion to
endothelial cells and attenuation of atherosclerotic lesion by a
glucagon-like peptide-1 receptor agonist, exendin-4. Diabetes
59, 1030–1037
17. Okerson, T. et al. (2010) Effects of exenatide on systolic blood
pressure in subjects with type 2 diabetes. Am. J. Hypertens. 23,
334–339
18. Blonde, L. and Russell-Jones, D. (2009) The safety and efficacy of
liraglutide with or without oral antidiabetic drug therapy in type 2
diabetes: an overview of the LEAD 1-5 studies. Diabetes Obes.
Metab. 11 (Suppl 3), 26–34
19. Nystrom, T. et al. (2004) Effects of glucagon-like peptide-1 on
endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 287,
E1209–E1215
20. Erdogdu, O. et al. (2013) Exendin-4 protects endothelial cells
from lipoapoptosis by PKA, PI3K, eNOS, p38 MAPK, and JNK
pathways. J. Mol. Endocrinol. 50, 229–241
21. Rizzo, M. et al. (2016) Liraglutide improves metabolic parameters
and carotid intima-media thickness in diabetic patients with the
metabolic syndrome: an 18-month prospective study. Cardiovasc. Diabetol. 15, 162
22. Ban, K. et al. (2008) Cardioprotective and vasodilatory actions of
glucagon-like peptide 1 receptor are mediated through both
glucagon-like peptide 1 receptor-dependent and -independent
pathways. Circulation 117, 2340–2350
23. Timmers, L. et al. (2009) Exenatide reduces infarct size and
improves cardiac function in a porcine model of ischemia and
reperfusion injury. J. Am. Coll. Cardiol. 53, 501–510
24. Pfeffer, M.A. et al. (2015) Lixisenatide in patients with Type 2
diabetes and acute coronary syndrome. N. Engl. J. Med. 373,
2247–2257
25. Marso, S.P. et al. (2016) Liraglutide and cardiovascular outcomes
in Type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 375, 311–322
26. Marso, S.P. et al. (2016) Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with Type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 375,
1834–1844
27. Holman, R.R. et al. (2017) Effects of once-weekly exenatide on
cardiovascular outcomes in Type 2 diabetes. N. Engl. J. Med.
377, 1228–1239
28. Elashoff, M. et al. (2011) Pancreatitis, pancreatic, and thyroid
cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies. Gastroenterology 141, 150–156
29. Singh, S. et al. (2013) Glucagonlike peptide 1-based therapies
and risk of hospitalization for acute pancreatitis in type 2 diabetes
mellitus: a population-based matched case-control study. JAMA
Intern. Med. 173, 534–539
30. Gier, B. et al. (2012) Chronic GLP-1 receptor activation by exendin-4 induces expansion of pancreatic duct glands in rats and
accelerates formation of dysplastic lesions and chronic pancreatitis in the Kras(G12D) mouse model. Diabetes 61, 1250–1262
31. Keller, J. et al. (2012) Effect of exenatide on cholecystokinininduced gallbladder emptying in fasting healthy subjects. Regul.
Pept. 179, 77–83
32. Pizzimenti, V. et al. (2016) Incretin-based therapy and acute
cholecystitis: a review of case reports and EudraVigilance spontaneous adverse drug reaction reporting database. J. Clin.
Pharm. Ther. 41, 116–118
33. Smits, M.M. et al. (2016) Biliary effects of liraglutide and sitagliptin,
a 12-week randomized placebo-controlled trial in type 2 diabetes
patients. Diabetes Obes. Metab. 18, 1217–1225
34. Bjerre Knudsen, L. et al. (2010) Glucagon-like peptide-1 receptor
agonists activate rodent thyroid C-cells causing calcitonin release
and C-cell proliferation. Endocrinology 151, 1473–1486
35. Madsen, L.W. et al. (2012) GLP-1 receptor agonists and the
thyroid: C-cell effects in mice are mediated via the GLP-1 receptor
and not associated with RET activation. Endocrinology 153,
1538–1547
36. American Diabetes Association (2017) 8. Pharmacologic
approaches to glycemic treatment. Diabetes Care 40 (Suppl
1), S64–S74
37. Garber, A.J. et al. (2017) Consensus statement by the American
Association of Clinical Endocrinologists and American College of
Endocrinology on the Comprehensive Type 2 diabetes management algorithm – 2017 executive summary. Endocr. Pract. 23,
207–238
