Брой 5/2023
Д-р П. Колев, Д-р А. Боризанова, Проф. д-р Е. Кинова,
Чл. Кор. Проф. д-р А. Гудев, д.м.
Клиника по кардиология към УМБАЛ
”Царица Йоанна – ИСУЛ”, Медицински Университет – Сoфия
Въведение:
Сърдечната недостатъчност ( СН) засяга приблизително 2% от възрастното населения в развитите страни, което се равнява на 64,3 млн. пациенти по света. Въпреки оптималното лечение, много от пациентите със СН имат обезпокоителни симптоми като диспнея и лесна умора. СН се свързва с повишена смъртност и заболеваемостта и има значителни ефекти върху функционалният капацитет и качеството на живот на хората (1).
Причината за сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване (HFpEF) е слабо разбрана и липсват специфични терапии. В момента се провеждат проучвания(2) проследяващи пациенти с данни за такъв тип сърдечна недостатъчност, при които се проследява дали по-високото плазмено ниво на интерлевкин 6 (IL-6) е свързано с повишен риск от развитие на сърдечна недостатъчност с течение на времето. Към днешна дата сърдечната недостатъчност с леко редуцирана фракция на изтласкване и сърдечната недостатъчност със запазена фракция на изтласкване представляват около половината от случаите на сърдечна недостатъчност, като честота на тази със запазена фракция на изтласкване (ФИ) се е увеличила значително през последното десетилетие, за сметка на пациентите с редуцирана ФИ.
Дефиниция:
Сърдечната недостатъчност не е единична патологична диагноза, а клиничен синдром, състоящ се от кардинални симптоми (напр. задух, отоци по долните крайници и умора), които могат да бъдат придружени от признаци (напр. повишено югуларно венозно налягане, белодробни хрипове и периферен оток). Дължи се на структурно и/или функционално сърдечно увреждане, която води до повишено вътресърдечно налягане и/или недостатъчен сърдечен дебит в покой и/или по време на усилие. Сърдечната недостатъчност се дължи най-често на миокардна дисфункция: систолна, диастолна или и двете. Въпреки това, патологията на клапите, перикарда и ендокарда и нарушенията на сърдечния ритъм и проводимост също могат да причинят или да допринесат за сърдечна недостатъчност. Пациенти с несърдечно заболяване, напр. анемия, белодробно, бъбречно, тирeоидно или чернодробно заболяване, могат да имат симптоми и признаци, много подобни на тези при сърдечната недостатъчност, но при липса на сърдечна дисфункция, те не отговарят на критериите за сърдечна недостатъчност. Тези патологии обаче могат да съществуват съвместно със сърдечната недостатъчност и да доведат до нейното обостряне.
Класификация: Една от класификациите за поставяне на диагноза сърдечна недостатъчност е на база левокамерната ФИ (фракция на изтласкване) (1):
HFrEF (ФИ<40%)- сърдечна недостатъчност с редуцирана ФИ.
HFimpEF- сърдечна недостатъчност с подобрена ФИ: предишна ФИ<40%, която е подобрена във времето >40%.
HFmrEF (ФИ 41%-49%)- сърдечна недостатъчност с леко понижена ФИ.
HFpEF (ФИ>50%) – сърдечна недостатъчност със запазена ФИ.
Естествена еволюция и прогноза: Прогнозата при пациенти със сърдечна недостатъчност се е подобрила значително след публикуването на първите проучвания(2) за лечение преди няколко десетилетия. Въпреки това прогнозата на такива пациенти остава неблагоприятна, а качеството на живот също е значително намалено. Подобрението в прогнозата е ограничено главно до тези пациенти със сърдечна недостатъчност с редуцирана ФИ.
Ключови стъпки в диагностиката на сърдечната недостатъчност: За поставяне на диагнозата на СН се изисква наличието на симптоми и/или признаци на СН и обективни доказателства за сърдечна дисфункция (Фигура 1). Типичните симптоми включват задух, умора и отоци по глезените (Таблица 1). Симптомите и признаците нямат достатъчна точност, за да се използват самостоятелно за поставяне на диагнозата СН.
За оценка на пациенти със съмнение за хронична СН се препоръчват следните диагностични тестове: 1. Електрокардиограма (ЕКГ). Нормалната ЕКГ прави диагнозата СН малко вероятна. ЕКГ може да разкрие аномалии като ПМ, патологични Q-зъбци, левокамерна хипертрофия и разширен QRS комплекс, които увеличават вероятността за диагноза СН. 2. Препоръчва се измерване на натриуретичните пептиди, ако са налични. Плазмени концентрации на B-тип натриуретичен пептид (BNP). Плазмените концентрации на натриуретичните пептиди се препоръчват като начални диагностични тестове при пациенти със симптоми, предполагащи СН, за да се изключи диагнозата. Повишените концентрации подкрепят диагнозата СН, полезни са за прогнозиране и могат да насочат към по-нататъшно сърдечно изследване. Въпреки това, трябва да се отбележи, че има много причини за повишени нива на натриуретичните пептиди – могат да бъдат както сърдечни, така и несърдечни причини – които могат да намалят тяхната диагностична точност. Тези причини включват предсърдно мъждене (ПМ), нарастваща възраст и остро или хронично бъбречно заболяване. Обратно, концентрациите на натриуретичните пептиди може да са непропорционално ниски при пациенти със затлъстяване.
Диагностициране на сърдечна недостатъчност със запазена и леко намалена фракция на изтласкване Диагнозата на тези състояния изисква наличие на симптоми и/или признаци на СН и запазена или леко намалена ФИ (41–49%) Наличие на повишени натриуретични пептиди (BNP ≥35 pg/mL или NT-proBNP ≥125 pg/mL) и други доказателства за структурно сърдечно заболяване [напр. увеличен размер на лявото предсърдие (ЛП) – ЛП обемен индекс >34ml/m2, левокамерна хипертрофия или ехокардиографски измервания на левокамерно пълнене E/E`>15] правят диагнозата по-вероятна (1).
Патофизиология на сърдечната недостатъчност със запазена фракция на изтласкване (HFpEF).
Патофизиологията на HFpEF остава неизяснена. Напоследък няколко проучвания идентифицираха връзка между ендотелна дисфункция, хронично нискостепенно системно възпаление, диастолна дисфункция и сърдечната недостатъчност със запазена ФИ.
Връзката между възпалението, ендотелната функция и сърдечната недостатъчност със запазена ФИ е интригуваща и доведе до предложението за нова парадигма(3) при този тип сърдечна недостатъчност, която включва верига от събития, водещи до миокардно ремоделиране и диастолна дисфункция.
Накратко, честите придружаващи заболявания при сърдечната недостатъчност със запазена ФИ., като затлъстяване, хипертония, захарен диабет, ХОББ и дефицит на желязо, предизвикват проинфламаторно състояние. Това системно възпалително състояние кара коронарния микроваскуларен ендотел да произвежда ROS/ реактивни кислородни радикали/, което намалява бионаличността на NO /азотен оксид/ и увеличава пероксинитрита. Това предизвиква намаляване на стимулирането на производството на Цикличен гуанозин монофосфат (cGMP) от разтворима гуанилат циклаза, което води до по-ниска активност на протеин киназа G (PKG). Тъй като PKG функционира като ограничение за хипертрофия на миокарда, по-ниската активност на PKG на миокарда, причинява ремоделиране, нарушена релаксация и повишена ригидност на миокарда. Накрая настъпва формиране на фиброза, дължаща се на микроваскуларно възпаление. Последващия приток на възпалителни клетки и повишената ригидност на кардиомиоцитите заедно водят до диастолна дисфункция (фиг. 2). Освен това, автокринни и паракринни фактори, трансформиращ растежен фактор-β и ендотелин-1, от ендотела имат ефект върху развитието на сърдечна хипертрофия (4).
В момента се провеждат проучвания(5) проследяващи пациенти с данни за сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване, при които се проследява дали по-високото плазмено ниво на интерлевкин 6 (IL-6) е свързано с повишен риск от развитие на новопоявила се сърдечна недостатъчност с течение на времето. Установено е, че поради хроничното възпалително състояние, което включва СН, настъпва повишена регулация на възпалителните цитокини, които са свързани с неблагоприятни ефекти провокиращи сърдечно ремоделиране. Един от основните цитокини с повишена регулация е интерлевкин 6 (IL-6). Той е многофункционален провъзпалителен цитокин, който медиира както имунния, така и възпалителния отговор. Установени са повишени нива на IL-6 при пациенти със СН в сравнение с пациенти без СН и интересното е, че нивата на IL-6 продължават да нарастват прогресивно, с влошаване на функционалния клас по NYHA( New York Heart Association Functional Classification).
Има доказателства, че повишени нива на IL-6 присъстват при повече от половината от популацията пациенти със СН, по-специално при пациенти със сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване и че повишените нива на IL-6 са били независимо свързани със смърт и/или хоспитализация при пациенти със СН.
Един от възможните механизми (фиг. 3) , лежащи в основата на свързването на IL-6 със СН е, че IL-6 има плейотропни ефекти върху кардиомиоцитите. Доказано е, че инфузията на IL-6 индуцира сърдечна хипертрофия, фиброза и диастолна дисфункция, което в крайна сметка може да доведе до сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване. Освен това в редица проучвания (PREVEND, BIOSTAD-CHF) e доказано, че пациентите с този тип сърдечна недостатъчност имат по-високи нива на IL-6 от контролите и че IL-6 и тумор некрозисфактор-α понижават експресията на Ca2+ ATPase-канали на саркоплазмения ретикулум в кардиомиоцитите на пациенти със сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване. Ca2+ ATPase на саркоплазмения ретикулум медиира реабсорбцията на калций в саркоплазмения ретикулум, което от своя страна засяга диастолната релаксация на кардиомиоцитите (6).
Тези открития корелират с ехокардиографските индекси на диастолна дисфункция. Няколко проучвания (5) показват също, че повишени нива на IL-6 са наблюдавани при пациенти с левокамерна дисфункция дори при липса на клиничен синдром на СН. Взети заедно, тези данни предполагат, че IL-6 може да участва в прогресията от асимптоматична или субклинична левокамерна дисфункция до симптоматична левокамерна дисфункция. Следователно, IL-6 може да бъде използван биомаркер за пациенти с риск от прогресия на сърдечната недостатъчност, главно засягаща типът със запазена ФИ.
Заключение:
Въпреки ,че лечението на СН с редуцирана фракция на изтласкване е добре установено, понастоящем няма основана на доказателства терапевтична стратегия при тази със запазена ФИ. Тъй като е открита силна връзка между IL-6 и СН със запазена фракция на изтласкване, изглежда оправдано да се изследва дали моноклоналните антитела срещу IL-6 рецепторите може потенциално да бъде от полза при лечението на този тип сърдечна недостатъчност. Съединение, използвано в момента за ревматоиден артрит, като тоцилизумаб, моноклонално антитяло срещу IL-6 рецептора, може да бъде възможен терапевтичен агент, когато се прилага в ниска доза. Разбира се, благоприятният ефект от намаляването на нивата на IL-6 трябва да се съобрази спрямо увеличения теоретичен шанс за инфекции и злокачествени заболявания.
Въпреки това, резултатите от проучването STREAM при пациенти с ревматоиден артрит са обещаващи, тъй като тоцилизимаб се счита за дългосрочно безопасно и ефикасно лечение, при което почти не се наблюдават инфекции или злокачествени заболявания.Освен това, скорошен мета-анализ показа, че тоцилизумаб е свързан с по-нисък риск от инфаркт на миокарда в сравнение с други модифициращи заболяването биологични средства срещу ревматоиден артрит. Независимо от всичко това, използването на такава терапия трябва да бъде тествана в добре проектирани рандомизирани контролирани клинични проучвания. Освен това в момента се провеждат няколко проучвания (7 ), които се опитват да разработят редица таргетни терапии с обещаващи резултати за ефикасност при сърдечната недостатъчност със запазена фракция на изтласкване. Настоящата силна връзка между IL-6 и този тип СН, може да формира основата за изследване дали IL-6 може да бъде потенциална терапевтична цел при превенцията и лечението на такъв тип сърдечна недостатъчност.
Източници:
(1) 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure
(2) Проучване, комбиниращо кохортите от Framingham Heart Study (FHS) (https://www.nhlbi.nih.gov/science/framingham-heart-study-fhs) и Cardiovascular Health Study (CHS) (https://www.nhlbi.nih.gov/science/cardiovascular-health-study-chs),
(3) Walter J. Paulus , Journal of the American College of Cardiology, 23 July 2013, Pages 263-271, A Novel Paradigm for Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: Comorbidities Drive Myocardial Dysfunction and Remodeling Through Coronary Microvascular Endothelial Inflammation
(4) S. Greene. M. Gheorghiade, J. Butler Published 1 December 2013 Medicine Journal of the American Heart Association: Cardiovascular and Cerebrovascular Disease, Connecting heart failure with preserved ejection fraction and renal dysfunction: the role of endothelial dysfunction and inflammation
(5) Eur J Heart Fail 2016 Jun;18(6):716-26 A systems Biology Study to Tailored Treatment in Chronic Heart Failure: rationale, design, and baseline characteristics of BIOSTAT-CHF ,PREVEND ,,
(6) Alfredo Parra Lucares, Biomedicines 2023, 11(1),70; https://doi.org/10.3390/biomedicines11010070
(7) Nicola Riccardo Pugliese, Cardiovascular Research, Volume 118, Issue 18, December 2022, Pages 3536–3555, Inflammatory pathways in heart failure with preserved left ventricular ejection fraction: implications for future interventions
Адрес за кореспонденция:
Д-р П. Колев
Клиника по Kардиология към
УМБАЛ,, Царица Йоанна – ИСУЛ”,
Медицински Университет – Сoфия
ул. ,,Бяло море”, 8
1527, София
e-mail: peturkolev211@abv.bg
