Резистентна хипертония

Брой 10/2008

Проф. Св. Торбова, д-р Ст. Найденов

Категорията „резистентна хипертония“ се въвежда за първи път през 1988 г. от Frohlich „резистентен пациент“ и „резистентен лекар“.
От 1992 з. резистентната хипертония (РХ) се дефинира като неконтролирана хиперто­ния (недостигнати прицелни норми на АН) с 2 медикамента в оптимални дози, от които единият е диуретик.
Тази дефиниция на РХ е дадена и в Европейските препоръки за поведение при АХ от месец юни 2007 г. в тях АХ се опреде­ли като резистентна на лечение или рефрактерна, когато терапевтичният план, който включва немедикаментозни способи (промяна в стила на живот) и пред­писание на 3 медикамента, включително диуретик в адекватни дози, не може да понижи систолното и диастолното налягане до определените норми.

През месец април 200в г. беше публикувано американското ста­новище за диагноза, оценка и лече­ние на РХ от Американската кардиологична асоциация и Съвета за проучвания при високо кръвно налягане.
Според американский документ, РХ се дефинира като артериално налягане (АН), което остава над нормата, въпреки едновременното прилагане на 3 антихипертензибни медикамента от различ­ии класове. Един от трите меди­камента трябва да бъде диуре­тик и всички медикаменти трябва да са предписани 6 оптимална доза. Резистентната хиперто­ния се дефинира с оглед на това, да се установят пациенти, кои­то са с висок риск да имат вто­рична хипертония и тези, които могат да бъдат подобрени със специални диагностични и терапевтични процедури.Според горепосочената дефиниция РХ включва пациенти, които се нуждаят от повече от 3 медикамента.
Така че пациентите, чието АН се контролира, но са необходими 4 или повече медикаменти трябва да бъдат категоризирани като резистентно на лечение.

Реалната честота на РХ е неизвестна. Според данни от Framingham Hearty Study 4в% от лекуваните пациенти-хипертоници са контролирани (АН < 140/90 ттНд) и по-малко от 40% от хипертониците на възраст > 75 г. са с контролирана АХ. Пациентите със захарен диабет и с хронични бъбречни заболява­ния са с още по-нисък процент на контролирана хипертония.
Счита се, че честотата на РХ е 5% в общата популация, 5-20% в специализираните центрове за АХ.
Неконтролираната хиперто­ния не е синоним на резистентна хипертония. Неконтролираната хипертония включва пациенти с непостигнат контрол, поради лош комплайанс и/или неадеква­тен терапевтичен режим, както и тези, които са с истинска резистентност спрямо лечението.
Резултатите от големите клинични проучвания дават добра информация за резистентна на лечение хипертония, тъй като лечението е с безплатни медика­менти, контролните прегледи са сравнително чести и комплайансът с лечението се наблюдава много стриктно.

В проучването ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) след около 5-годишно проследяване на антихипертензивното лечение при > 33 000 хипертоници, 34% остават с некон­тролирана хипертония със средно 2 медикамента.

Четиридесет и пет процента от участниците са контролира­ни с 1 или 2 медикамента, което означава, че около 50% се нуждаят от 3 или повече медикаменти. Тези данни всъщност подценяват честотата на РХ, тъй като в проучването не са вклю­чени хипертоници с трудна за лечение хипертония (нуждаещи се от >2 медикамента, за да достигнат АН < 160/100 ттНд). Процентът на РХ обаче може да е и надценен, поради дизайна на проучването, според който приложените 4 класа медикамен­ти тиазиден диуретик, АСЕ-инхибитор, калциев антагонист и а-блокер, не могат да бъдат комбинирани.Тези комбинации (неразрешени и неприложими в ALLHAT) се използбат в болшинстбото съб.временни проучвания. В ALLHAT в% от пациентите са с >4 медикамен­та, 15 % са с РХ.

Контрол на АХ

Причини за резистентна хипертония:
♦ Неточно изпълнение на терапевтичния план;
♦ Липса на промени в стила на живот;
♦ Прием на медикаменти, които повишават АН;
♦ Необратими или в период на начална обратимост органни увреждания;
♦ Обемно обременяване
Причини за лъжлива РХ: изолирана офис-хипертония, неадекватна маншета, псевдохипертония.
Причини, свързани с лекаря: субоптимали дози, неустановен псевдотолеранс, неустановени меди­каменти, които намаляват ефекта на АХ медика­менти. Неразпозната псевдохипертония, неизвест­ни за лекаря медикаменти, които пациентът прие­ма и намаляват ефекта на антихипертензвините медикаменти.

Характеристика на пациентите с РХ

Артериалното налягане остаба неконтролирано най-често поради трайно повишеното систолно налягане. При хипертониците, които участват във Framingham Hearty Study, 90 % достигат диастолно АН < 90 ттНд, докато само 49 % достигат систолното АН <140 ттНд. В ALLHAT резултатите са близки, като 67% постигат систолно АН (САН) < 140 ттНд, докато диастолното налягане (ДАН) <90 ттНд достигат 92% от участниците. В анализа на данните от Framingham Heart Study, най-силният предиктор за недостигнат контрол на САН е възраст >75 г., следбан от лебокамерна хипертрофия (ЛКХ) и затлъстяване (ИТМ) >30 кд/
т2. По отношение на контрола на САН най-силният негативен фактор е затлъстяването. При пациен­тите със затлъстяване контролът се постига с 50% по-малко, спрямо хипертониците с ИТМ <25 кд/т2. Генетика/фармакогенетика Тъй като РХ представлява един екстремен, необи­чаен фенотип, резонно е да се очаква, че генетичните фактори могат да играят по-голяма роля в сравнение с общата популация. Генетичните проучвания на РХ са ограничени от недостатъчно голям брой проучени пациенти. Очаква се от бъдещите проучвания на пациенти с РХ да се определят генотипове, които могат да се свържат с резистент­на на лечение АХ и с разбитието на нови терапевтични цели. Редица проучвания сочат, че една от оснобните причини за РХ е субоптималният медикаментозен режим. Най-честата причина за РХ е лошият комплайанс с предписания режим, поради това, че е сложен, свързан с нежелани лекарстбени реакции, недостатъчна информираност и образованост на пациента. Значително подобряване на комплайанса се пости­га с прилагане на фиксирани медикаментозни комби­нации на достъпни цени, които трябва да намерят необходимото място в терапевтичните схем и. Причините за резистентната на лечение хипер­тония, сбързани с лекаря, са както следва: субоптимални дози предписани медикаменти, неустановен псевдотолеранс, неустановени (пропуснати) меди­каменти, които се приемат от пациента за други заболявания, намаляващи ефекта на антихипертензибните медикаменти. В редица случаи лекарят неоснователно резистира да промени в посока на по-голяма агресибност лечението, т.е. касае се за терапебтична инерция. Хипертонията може да бъде резистентна на лече­ние, когато има изразени органни и съдови уврежда­ния, които са нереверзибилни или които са в началото на процеса на реверзибилност. Много често при пациентите с РХ се установява обемно обременяване. Псевдорезистентност Най-честите и най-значими причини за псевдоре­зистентност са: ♦ лоша (неправилна) техника за измерване на АН; ♦ дош комплайанс с предписания терапевтичен режим ♦ офис-ефект (ефект на бялата престилка). Фактори, произтичащи от стила на живот Затлъстяване Затлъстяването е чест фактор за РХ. Хипертониците със затлъстяване имат по-тежка хипертония, нуждаят се от по-еолям брой медикаменти и при тях има по-голяма бероятност да не постигнат контрол на АХ. Механизмите на АХ, сбързани със затлъстяването, са комплексни и не са напълно изяснени. включбат се нарушена натриеба екскреция, побишена активност на симпатикусовата нервна система и на ренин-ангиотензин-алдостероновата система. Прием на сол с храната Прекомерната употреба на сол с храната допринася за разбитие на РХ, както чрез директно повишабане на АН, така и като намалява понижаващия ефект на много класове антихипертензивни меди­камента Тези ефекти са no-изразени при солевочувствителните лица, включително при възразстните. Въпреки че свръхупотребата на сол с храната е обща и много широко разпространена, при пациенти с РХ специфично е документиран прием на сол с храната > 10 д/дневно.

Алкохол

Високият прием на алкохол е свързан, както с повишен риск от АХ, така и с резистентна на лечение хипертония. Прекратяването на свръхупотребата на алкохол (> 30 питиета седмично) боди до понижаване честотата на АХ от 42% на 12%, както и до понижаване систолното налягане на хипертоници­те със 72 ттНд и на диастолното с 66 ттНд.

Резистентност, свързана с медикаменти

Редица класове медикаменти могат да повишат АН и да допринесат за резистентност към лечението.
Медикаменти, които могат да намалят, да попречат на контрола на АН: ненаркотични, обезболяващи аналгетици (нестероидни противовъзпалителни, включително Aspirin и селективни СОХ-2 инхибитори); симпатикомиметични медикаменти (деконгестанти, медикаменти за отслабване, кокаин); стимуланти (amphetamine methylphenidate и др.); орални контрацептиви, Cyclosporine, Erythropoetin, някои треви (Ephedra, марихуана) и др.

Вторични причини за РХ

Чести:
♦ Обструктивна сънна апнея
♦ бъбречно-паренхимни заболявания
♦ Първичен хипералдостеронизъм
♦ Стеноза на бъбречна артерия
Не толкова чести:
♦ феохромоцитом
♦ Къшинг
♦ Хиперпаратиреоидизъм

♦ Коарктация на аортата
♦ Интракраниален тумор

Оценка на пациенту с РХ

Оценката на пациентите с РХ трябва да бъде направена след като се потвърди истинска резис­тентност към лечението (след като се изключи псевдорезистентност), включително към вторич­на причина за АХ и се документират увреждания на таргетните органи.
В редица случаи резистентността към лечение е многофакторна и свързана със затлъстяване, свръхупотреба на сол, обструктивна сънна апнея и хронични бъбречни заболявания.

Анамнеза

Анамнезата трябва да документира продължителността, тежестта и прогресията на хипертонията, комплайанса към лечението, отговора към предшестващото лечение, включително нежеланите лекарствени реакции, настоящото медикаментозно лечение, включително прием на лекарства без рецепта, синдром на вторична хипертония.

Оценка на комплайанса

Пациентите трябва да бъдат разпитани мно­го внимателно и обстойно за приема на лекарства в предписаните дози, включително за странични ефекти на лекарствата, за прием на допълнителни лекарства на свободна продажба. Членобе на семейството могат да дадат допълнителна информация, но бинаги в присъствието на пациента.

Препоръки за диагноза и лечение

Потвърди резистентност към лечението.

Измерено в лекарския кабинет АН > 140/90 или 130/в0 ттНд при пациенти с диабет или хронични бъбречни заболявания и пациенти с предписани 3 или повече антихипертензивни медикаменти, включително ако е бъзможно диуретик.
Изключи псевдохипертония. Получи данни за АН, измерено у дома или амбулаторно мониториране на налягането за изключване на ефекта на бялата престилка (офис-хипертония).

Центрирай и отстрани допринасящите фактори, свързани със стила на живот:

♦ затлъстляване;
♦ недостатъчна физическа активност;
♦ сбръхчубстбителност към алкохол;
♦ висок прием на сол и нисък прием на фибри с храната.
Прекрати иди намали повдияващите АН меди­каменти:
♦ нестероидни противовъзпалителни (НСПв);
♦ симпатикомиметици (деконгестанти, медикаменти за отслабване);
♦ орални контрацептиви.

Скрининг за вторична АХ:

Обструктивна сънна апнея (хъркане, апнея нощем, сънливост денем), първичен хипералдостеронизъм, хронични бъбречни заболявания (креа­тининов клиърънс <30 ml/min), стеноза на бъбречна артерия, млади жени, известно атеросклеротично заболяване, влошена въвречна функция, феохромоцитом (епизодична хипертония, палпитации, главоболие, изпотяване), Къшинз-синдром (лунообраз­но лице, централно затлъстяване, коремни стрии, патологични фрактури). Медикаментозно лечение Увеличи диуретичното лечение, включително с прибавяне на алдостеронов антагонист. Комбинирай медикаменти с различен механизъм. включи бримкоб диуретик при пациенти с хронично въвречно заболяване. Насочи към специалист Насочи към съотбетния специалист за известна или вероятна вторична причина за АХ. Насочи към специ­алист по клинична хипертония (кардиология), ако АН остане неконтролирано след 6-месечно лечение. фармаколозично лечение Диуретично лечение Оценката на пациенти с РХ, насочени към специализирани клиники, системно посочва, че резистентността към антихипертензивно лечение отчасти е свързана с липсата или с недостатъчно включване на диуретична терапия. След определяне на сърдечния дебит, на съдобата резистенност и вътресъдовия обем, изследователи от Mayo Clinic установяват, че пациентите с РХ често са с подлежащо обемно обременяване. Често резистентността към лечение се преодоляба чрез: добабяне на диуретик, побишабане на дозата на наличния диуретик, смяна на класа на приемания диуретик. При сравняване на ефекта на Hydrochlorothiazide 50 тд и Chlortalidone 25 тд/дневно, вторият постига по-добър 24-часов контрол на АН, като разликата е най-голяма през нощта. Тези резултати дабат предимстбо на Chlortalidone при резистентни на лече­ние хипертоници. Furosemid е показан за пациенти с подлежащи хро­нични бъбречни заболявания, с въвречна недостатъчност (креатининов клиърънс <30 ml/min), но при минимум 2 приема. Минералкортикостероидни рецепторни антагонисти В унисон със съобщенията за висока честота на първичен хипералдостеронизъм при пациенти с РХ са съобщенията, които сочат, че минералкортикоидните рецепторни антагонсти носят сигнификантно понижаване на АН, когато се прибавят към наличния мултимедикаментозен режим. Клинично наблюдение върху 76 пациенти, насочени към Университетска клиника по хипертония, поради лош контрол на АХ сочат, че Spironolacton (12,5 до 50 тд/дневно) понижава АН средно с 25 ттНд систолното и с 12 ттНд диастолното налягане. Пациентите са били лекувани с 4 медикамен­та, които включват при всички диуретик и АСЕинхибитор или АРБ. Интересното е, че отговорът на АН не е предсказан с изходния плазмен алдостерон или 24-часовия алдостерон в урината, с плазмената ренинова активност или с отношението плазмен алдостеронов режим. Amilorid е антагонист на епителните натриеви канали в дисталните бъбречни канали и следователно дейстба като индиректен алдостеронов антагонист. Продъджитедното придагане на Amilorid се свързва със сигнификантно побишаване на пдазмената ренинова активност, а на Spironolactonне се свързва. От тук може да се направи заключение, че продъджителното титриране на Spironolacton може да допринесе за допълнително понижаване на АН (или може да се очаква такова понижение). В проведените проучвания, както Spironolacton, така и Amilorid са безопасни и с добра поносимост. Най-нежеланата лекарствена реакция при Spironolacton е чувствителността на гърдите (по-рядко гинекомастия), предимно при мъже. Хиперкалиемията не е честа, но може да настъпи и затова е необходимо добро наблюдение. Рискът от хиперкалиемия се повишава при възрастни пациенти, при диабетици или пациенти с хронични бъбречни заболявания, или когато се добави към лечение с АСЕ-инхибитор, АРБ и/или НСПв медикаменти. Механизмът на минералкортикоидната рецепторна блокада в лечението на РХ вероятно води до поефективна диуреза, в сравнение с тази, която предизвикват тиазидните диуретици самостоятелно. Няма потвърждение обаче за подобен ефект, както и за такъв, който не е свързан с ефекта върху вътресъдовия обем. Дневен прием на медикаменти Анализи на данни от амбулаторно мониториране на АН за оценка на контрола на АН сочат, че паци­енти, които приемат поне един от медикаментите Вечер, имат по-добър 24-часов контрол на налягането и специално имат по-ниски стойности на систолното и диастолното налягане през нощта. Тези данни са особено значими за клиничната практика, тъй като последните проучвания сочат, че стойностите на АН през нощта по-добре предсказват сърдечносъдовия риск в сравнение с дневните стой­ности. Възможно е, двукратният прием на медика­менти (без диуретика) да подобрява честотата на контролираната хипертония при пациенти с РХ. Тази потенциална полза обаче трябва да бъде преоценена с оглед редукция на комплайанса към лечени­ето, вследствие на по-неудобния режим на двукра­тен прием на медикаменти.