Брой 5/2021
Д-р М. Зортева, Д-р В. Константинов, Проф. д-р И. Петров, д.м.н.
УMБAЛ Аджибадем Сити Клиник – София
Въведение:
Сърдечната недостатъчност (СЧ) е комплексен клиничен синдром, дължащ се на структутни и/или функционални промени в сърцето, които обуславят циркулаторна хипоксия, въпреки нормалното или повишено налягане на камерно пълнене. Клиничен израз на това са умора, задух, задръжка на течности, намалена левокамерна помпена функция /ФИ<50%/. Понастоящем СН се счита за едно от най-разпространените заболявания в днешния свят, засягащо 4-8% от хората на възраст над 65 години [1]. Рисковите фактори за СН включват исхемична болест на сърцето (ИБС), миокардит, клапна сърдечна болест, тахикардия, захарен диабет, вродени сърдечни заболявания, затлъстяване, прекомерна консумация на наркотици или алкохол и други. Исторически, първоначално СН се счита за резултат от задържане на вода и сол поради нарушена бъбречна функция. По-късно е въведена хемодинамичната теория, която обяснява сърдечната дисфункция като комбинация от намален ударен обем и увеличено преднатоварване.
И двете концепции описват основни признаци на СН, които са резултат от макроскопични архитектурни промени в сърцето като прогресивна хипертрофия, кардиомегалия и повишена глобуларност на сърцето. В днешно време е известно, че основата за тези промени се основава на микроструктурните реорганизации, които се дължат най-вече на енергиен дефицит и оксидативен стрес като митохондриалната дисфункция играе основна роля и в двата процеса.
Въпреки всички налични съвременни терапии, СН се свързва с лоша прогноза при пациентите. СЗО съобщава, че 29% от смъртността е свързана с някаква форма на СН. По-голямата част от днешните терапевтични интервенции, макар да носят симптоматични и клинични ползи, са насочени към лечение на последиците от СН, а не към справяне с молекулярните аномалии, които се появяват в кардиомиоцитите и водят до систолна или диастолна дисфункция. Насочването към тези първични аномалии може да бъде особено важно, тъй като повечето пациенти със СН имат жизнеспособен миокард, чиято функция все още може да бъде коригирана с метаболитна подкрепа. Тази идея не е нова, още в миналото са правени множество опити и проучвания на метболитно активни вещества с цел повишане функцията на миокарда на клетъчно ниво. Някои от най-обещаващите метаболитни агенти, по-специално коензим Q10, Д-рибоза, креатин и вит. Е, влияещи на метаболитните процеси в клетката на ниво митохондрии, показват добри и обещаващи резултати при пациенти със СН.
На базата на информацията, събрана от проучванията при пациенти със сърдечна недостастатъчност, при които е прилагана метаболитна терапия, екипът на Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов центързапочна едноцентрово, нерандомизирано пилотно проучване. Към него бяха включени общо 34 пациента за периода от ноември 2018 г до октомври 2020 г. с хронична сърдечна недостатъчност на оптимална медикаментозна терапия, силно подтисната левокамерна помпена функция /средна ФИ – 27, 12%/ и прояви на сърдечна недостатъчност 3-4ф.к. Проследихме пациентите за период от 6 месеца като бяха проведени подробни клинични и параклинични изследвания при започване, на първия и шестия месец. Резултатите от проучването бяха изключително обнадеждаващи. Отчетохме значително подобряване във функционалния NYHA клас, подобряване качеството на живот, функционалния капацитет на пациентите и повишаване на ФИ от ехокардиографското проследяване. Резултатите ще бъдат разгледани по-подробно в хода на статията.
Митохондриите като терапевтична цел
Митохондриите са двумембранни клетъчни органели, открити в повечето еукариотни клетки, известни като „клетъчните енергийни фабрики“. Тяхната основна функция е да осигуряват химическа енергия, която се съхранява под формата на фосфатни връзки в молекулата на аденозин трифосфат (АТФ), необходим за клетъчните биосинтеза и функция. АТФ молекулата се състои от азотна основа (аденин), рибоза и три молекули фосфати. Приблизително 90% от необходимия ATФ в сърдечните клетки се генерира от митохондриите, като тяхната функция е строго регулирана от точните енергийни нужди на всяка клетка. Необходимото количество митохондрии е в зависимост от енергийните нужди на всеки тип тъкан или клетка. Кардиомиоцитите са функционално активни през цялото време и тяхното митохондриално съдържание е относително по-високо в сравнение с другите видове клетки в човешкия организъм. Освен това митохондриите участват в регулацията на други жизненоважни клетъчни процеси като клетъчен метаболизъм, калциево сигнализиране и клетъчна смърт. Митохондриите генерират реактивни кислородни радикали (ROS), които медиират инотропните и хипертрофични ефекти на симпатиковата и ренин-ангиотензин-алдостероновата система [2].
Значението на митохондриалния метаболизъм за миокардната функция е най-широко изследвано в контекста на миокардна исхемия. АТФ се счита за основен медиатор между енергосъздаващите и енергоемките процеси в миокардните клетки [3]. По време на миокардна исхемия съдържанието на АТФ и креатин фосфат, основният резервен източник на високоенергиен фосфат бързо намалява. При реперфузия във все още жизнеспособния миокард, креатин фосфатните нива се нормализират в рамките на минути, което сигнализира, че механизмите за производство на енергия са непокътнати. Според някои проучвания обаче концентрациите на АТФ се възстановяват до 96 часа след локална или глобална исхемия. Това се дължи на по-ниските концентрации на АТФ, които са в тясна корелация с пост-исхемична дисфункция като тази, наблюдавана при зашеметен миокард. Тъй като АТФ е разграден по време на исхемия, дефосфорилираните производни се разпространяват от миокардната клетка в извънклетъчното пространство, като по този начин вече не са налични като предшественици за незабавен повторен синтез на АТФ.
Независино че кръвният поток е възстановен, възстановяването на АТФ зависи изцяло от синтеза му de-novo, което отнема повече време [4]. Освен това намалената наличност на ATФ позволява калцият да остане фиксиран за тропонин по-дълго време по време на диастола, което води до нарушена релаксация на кардиомиоцитите, намаляване на миокардния комплайънс, намаляване на миокардния контрактилитет и дебит [5]. Както се вижда, първият процес, който пострадва при нарушен енергиен синтез поради метаболитен дефицит, е диастолната функция. Въпреки че патофизиологията на СН е сложен процес, митохондриалната дисфункция и дисбалансът между енергийната нужда и продукция играят важна роля за сърдечната функция и прогресията на заболяването[6].
С развитието на сърдечна недостатъчност дисфункционалните митохондрии показват променена морфология, намален капацитет за производство на АТФ, повишена продукция на хиперреактивни кисородни молекули, абнормални нива на кардиолиптин и нарушени суперкомплекси.
Потенциални терапевтични агенти
Креатин и Креалкалин
Креатинът се е превърнал в една от най-добре проучените и научно валидирани хранителни ергогенни добавки за атлети. Допълнително, креатинът е оценен като потенциално терапевтично средство при различни медицински състояния [7]. Креатинът е вещество, синтезирано ендогенно и е налично в диетата на хранещите се с месо. Съхранява се в мускулите, където съществува както в свободна, така и във фосфорилирана форма, и играе съществена роля в поддържането на високото съотношение между аденозин трифосфат и аденозин дифосфат по време на съкращение [8]. От химична гледна точка, креатинът е небелтъчен нитроген – вещество, което съдържа азот, но не е протеин [9]. Едновременното приложение на креатин и Д-рибоза показва намаляването на апоптозата ин-витро в не-необратимо наранени исхемизирани кардиомиоцити [10].
Креалкалинът е алкалирана форма на креатина, която притежава по-голяма стабилност в кисела среда и съответно по-голяма бионаличност [11]. Установено е че приложението на креатинин намалява некротичната зона след коронарна оклузия, отслабва метаболитния стрес и подобрява контрактилния резерв повреме на исхемия [12].
Д-рибоза
Д-рибозата е широко срещан в природата монозахарид. Представлява захарната част на аденозинтрифосфата и напоследък предизвиква интерес като метаболитен суплемент за сърцето. Главната хипотеза е, че при определени патологични сърдечни състояния (най-типично, от които е исхемията), нуклеотиди (в частност АТФ, АДФ и АМФ) се разпадат и се губят от сърцето. Съответно, възможността на сърцето да ресинтезира АТФ е ограничена от недостатъчната доставка на Д-рибоза, която е нужен компонент на адениновата нуклеотидна структура. В подкрепа на тази хипотеза са направени проучвания, които използват Д-рибоза, за да увеличат толеранса на сърцето към миокардна исхемия [13]. Д- рибозата подпомага сърдечната дейност като директно навлиза в пътя на пентозния фосфат за образуване на рибоза-5-фосфат, като по този начин заобикаля ограничаващите скоростта ензими 6-фосфоглюконат дехидрогеназа и глюкоза-6-фосфат дехидрогеназа, чийто нива са ниски в крайно диференцираните кардиомиоцити.
Добавянето на Д-рибоза с оптимални концентрации в кръвта може да се постигне чрез перорално приложение, тъй кото 88-100% се абсорбира лесно от стомашно-чревния тракт с малък чернодробен метаболизъм при първо преминаване. Проучвания многократно демонстрират безопасността на Д-рибозата и добавянето и към терапията показва, че попълва нивата на ATФ за миокарда с подобряване на диастолната функция след исхемия, включително при пациенти със СН. От предварителни проучвания Д-рибозата като естествена метаболитна добавка изглежда полезена при демаскиране на хиберниращия миокард и по-важното като терапевтичен “енергиен модулатор” при лечението на сърдечносъдови заболявания, включително хирургична интервенция [28].
Коензим Q10
Коензим Q10, още познат като убихинон, е мощен антиоксидант [14]. Въпреки че е често срещан компонент на клетъчните мембрани, най-основната роля на CoQ10 е да улесни продукцията на аденозин трифосфат в митохондриите, участвайки в редокс реакциите на електронната транспортна верига. Q10 увеличава бионаличността на азотен оксид, предотвратява левокамерната хипертрофия и намалява левокамерната фиброза, но също така би могъл да подобри левокамерната систолна функция, ендотелната функция както и да намали атеросклерозата [15]. Някои изследвания предполагат, че дългосрочния прием на добавки с CoQ10 намаляват значително основните неблагоприятни сърдечносъдови заболявания събития, сърдечносъдова смърт и смъртност от всички причини при пациенти със СН, като същевременно подобрява симптоми на пациентите според класификацията NYHA [16].
Витамин Е:
Витамин Е е мастноразтворим антиоксидант витамин, a алфа-токоферолът е най-естествено разпространената и активна форма. Високите дози витамин Е са свързани с по-нисък риск от коронарна болест на сърцето при мъже и жени на средна възраст до по-възрастни [17].
Проучвания, методи и резултати
Тъй като СН е едно от най-социалнозначимите заболявания в съвремието, огромен брой проучвания са проведени с цел изясняване и подобряване на подхода и терапията за лечение на тази група пациенти. Въпреки че има много противоречиви резултати, метаболитната терапия се счита за една от най-обещаващите области за подобрение на приетите до момента стратегии.
През 1992, W. Plimil et al. провеждат проучване върху 20 мъже, за да установят ефекта на Д-рибоза върху исхемията, провокирана от усилие при пациенти с доказана ИБС. Пациентите, които са били обекти на изследването, са преминали през стрес тест на бягаща пътека за два поредни дни. Тези при които е имало възпроизводимост на резултатите, са били разделени на случаен принцип на група, получаваща рибоза и друга, получаваща плацебо. След 5 дни тестът е повторен. Групата, получавала рибоза (60 гр. дневно разделена в 4 приема, за 3 дни) показва значително по-голямо време до достигане на ST депресия от 1 mm, отколкото плацебо групата. При пациенти с ИБС, оралният прием на рибоза за три дни показва увеличен сърдечен толеранс към исхемия [18].
Пилотно проучване на M. Bayram et al.-2015 г, изследва 11 пациента клас II-IV NYHA с клинични симптоми, нормална лява камерна систолична функция и ехокардиографски данни за диастолна дисфункция. Всеки от пациентите получава 5 грама рибоза за 6 седмици. Извършва се ехокардиография, кардиопулмонално тестване и въпросник в началото, на 6-та и 9-та седмица. Резултатите показват подобрение в тъканния доплер (E’) при 64% от пациентите. Пет от пациентите показват подобрение в Е/Е’. Въпреки малкия брой изследвани, проучването показва ползи от добавянето на Д-рибоза към терапията [19].
Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване от 2009 г. от Sawada at al. изследва ефекта от интравенозното добавяне на D-рибоза (180mg/kg/h) по време на добутамин стрес ехокардиография. Те открили, че D-рибозата подобрява контрактила отговор на сегменти с дисфункция в покой при инфузия на ниски дози добутамин и намалява значително ефекта на стрес-индуцирана исхемия. Тази констатация може да помогне в откриване на жизнеспособен миокард при пациентите, които са показани за коронарна реваскуларизация. Освен това, добавянето на D-рибоза може да позволи използването на по-ниски дози катехоламини (включително добутамин) за постигане на желаното хемодинамично състояние при пациенти с остра СН или влошена хронична СН [21].
Ефектът от едновременното и разделно добавяне на Д-рибоза и креатин върху in-vitro апоптоза в исхемични кардиомиоцити е изследвана в доклад за 2010 г. от Caretti at al. Техните резултати показват, че добавянето на D-рибоза или креатин увеличава жизнеспособността на кардиомиоцитите по дозозависим начин, но когато са били приложени заедно жизнеспособността е по-голяма, отколкото когато се прилага отделно [22]. Доклад от 2013 г. от същитe автори доказа откритието си in vivo, използвайки мишки, изложени на хипоксия [23]. Ефектът от добавка на креатин и Д-рибоза в комбинация с програма за физически упражнения при пациенти с исхемична болест на сърцето са изследвани през 2019 г. при рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване от DeRosa et al. Резултатите показват че след шест месеца на метаболитна суплементация (1 g креатин, 2,5 g D-рибоза, 0,33 mg витамин В1, 0,42 mg витамин В6) максимално поносимото натоварване се увеличава значително само в групата с активно лечение [24].
Едновременното използване на креатин и CoQ10 и последиците от тях при физическо натоварване (измерена чрез обща работоспособност и пик VO 2) и свързано със здравето качество на живот (оценява се от профила на въздействието на болестта) при 67 пациенти с хронична СН чрез рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване от Fumagalli et al. Те постулираха че след осем седмици добавки (320 mg CoQ10 и 340 mg креатин веднъж дневно) поносимостта към упражнения значително се подобрява при пациентите от групата на активното лечение, докато остава непроменено при тези, получаващи плацебо. Общият резултат на профила на въздействието върху болестта и психологическият подрезултат е непроменен и в двете групи, докато физическият подрезултат значително се подобрява само в групата, приемащи активните добавки. Трябва да се отбележи, че по-голямата част от пациентите в това проучване са мъже с исхемична болест на сърцето, така че са необходими допълнителни изследвания за изясняване на тези ефекти при пациенти със СН с различна етиология и профил [25].
Клиничното проучване на S. Molyneux et al., 2008 търси връзка между плазмената концентрация на коензим Q10 и преживяемостта на пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Изследвани са плазмени проби от 236 пациента и са проследени за средно 2,69 години. Средната възраст на пациентите е 77 години. От проучването се установява, че намалената плазмена концентрация на CoQ10 в действителност е називисим предиктор на смъртността при ХСН [26]. Мета-анализ на D. Fotino et al., 2012, изследващ ефектите на суплементирането на CoQ10 върху сърдечната недостатъчност, установява, че CoQ10 би могъл да подобри ФИ при пациенти с ХСН [20]. Най-обширното съвременно проучване на CoQ10 като допълнително лечение при пациенти с ХСН е Q-SYMBIO мултицентър, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, което беше завършено през 2014 г. от Mortensen et al. и изследва общо 420 пациенти.
В краткосрочната крайна точка (седмица 16) няма статистически значима разлика в подобряването на функционалния клас NYHA, визуалната аналогова скала за симптоми и 6-минутен тест за разходка между активната група за лечение (100 mg CoQ10 три пъти дневно) и плацебо групата. Междугруповите промени в N-терминала-proBNP (NT-proBNP) серумните концентрации от изходното ниво не се различават значително, но има тенденция със средно намаление от 20% в групата на активно лечение и пропорционално покачване от 12% в групата на плацебо. Също така, няма значителна разлика в сърдечната честота, кръвно налягане и ехокардиографските измервания, докато нивото на CoQ10 се повишава приблизително три пъти в сравнение с изходната стойност. На 106 седмица от лечението се наблюдава значително по-малко големи неблагоприятни сърдечносъдови събития (включително непланиран престой в болница за влошена СН, сърдечносъдова смърт, механична помощна имплантация или спешна сърдечна дейност трансплантация) в групата, лекувана с CoQ10, съответстваща на относително намаление с 43% в сравнение с плацебо групата. Освен това има значително по-голям дял от пациенти с подобрен статус на функционален клас по NYHA в групата на активно лечение в сравнение с плацебо, докато няма значителна разлика между групите в NT-proBNP серума концентрации и ехокардиографските измервания. Тези резултати показват, че ефектът от добавката CoQ10 може да бъде по-полезен при продължителна употреба в сравнение с ефекта, описан от други проучвания с по-кратки периоди на проследяване [27].
Базирайки се на цитираните научни данни, Сърдечносъдовият център на Acibadem City Clinic инициира едноцентрово нерандомизирано проучване при пациенти с влошена ФИ (под 50%), целящо да установи ефекта на пероралната комбинация от CoQ10, Д-Рибоза и Кре-Алкалин (буфериран креатин). Изследването е насочено към пациенти с исхемична и неисхемична кардиомиопатия, при които е регистрирана СН с потисната и междинна ФИ. Активната хранителна добавка се предлага под формата на капсули, съдържащи креалкалин, Д-рибоза, CoQ10 и витамин Е. Лечението се състои в приемане на 5 капсули /три пъти дневно/ с обща дневна доза, както следва: 495мг CoQ10, 5400мг Креалкалин/ креатин, 5400 мг Д-рибоза и 30 мг витамин Е. Включихме общо 34 пациента на средна възраст от 57,24 г, с известна хронична застойна сърдечна недостатъчност 3-4ф.к по NYHA, понижена левокаменрна помпена функция (средната ФИ в проследяваната от нас група е 27,12%), и оптимална медикаментозна терапия, базирана на новите клинични ръководства за лечение на пациенти със СН.
Изключващи критерии са скорошни (<3 месеца) остри коронарни синдроми, сърдечна хирургия, активен рак, серумен креатинин> 265 μmol / l, психично разстройство, бременни, планиране на бременност или кърмене и пациенти с установено алергия към някои от компонентите на продукта. Проследихме нашите пациенти за 6 месеца като извършихме подробни клинични, параклинични и ехокардиографско изследване: при започване на терапията и на шестия месец от проследяването.
На фона на метаболитната терапия регистрирахме покачване на LVEF от 27,12% на 40,11% (p: <0,001), подобряване на класа на сърдечна недостатъчност по NYHA от клас III при 50%) и 14,7% с клас IV (р: <0,001) до клас II и I NYHA по равно 44,1% на 6 месец, подобряване качеството на живот и функционалния капацитет при пациентите, оценено с въпросника на Канзас сити.
Разделихме изследваната група пациенти на две групи: група с дилатативна кардиомиопатия /ДКМП/ и група с исхемична кардиомиопатия /ИКМП/ с цел да проверим има ли разлика в наблюдавания ефект в зависимост от етиологията на СН. В двете групи докуметирахме увеличение на ФИ след шестмесечно лечение, съответно от 25,46% на 41,62% (p: <0,001) в групата на ДКМП и от 28,92% на 38, 48% (р: 0,004) в групата на ИКМП.
Много важен въпрос беше възможният ефект на взаимодействието с другите използвани лекарства и особено употребата на сокубитрил/валсартан. Разделихме изследваната група пациенти на две групи: група на лечение със сакубитрил/валсартан и група без. След шест месеца на метаболитна терапия, добавена към стандартната терапия, документирахме покачване на ФИ и в двете групи със средна базална ФИ от 25,87% до средна ФИ от 39,27% (p: <0,001) в групата пациенти на Сакубитрил/Валсартан и съответно от 29,00% до 41,37% (р: 0,004) в групата без сакубитрил /валсартан.
Заключение:
Проучванията до момента върху Д-рибоза, креатин и Коензим Q10 при пациенти със сърдечна недостатъчност показват положителен потенциал и синергично действие при тяхното комбинирано приложение, но изследваните групи са сравнително малки, а измерените показатели са несъпоставими. Нужни са по-мащабни клинични проучвания, за да бъде установен пълния клиничен капацитет на тези вещества. Въпреки доказаните въздействия на отделните компоненти и специфични комбинации между някои от тях, допълнителни проучвания биха допринесли за благоприятно развитие в сферата на лечението на пациенти със сърдечната недостатъчност.
Адрес за кореспонденция: Проф. Д-р Иво Петров, УМБАЛ Аджибадем Сити Клиник, ул. Околовръстен път № 127, 1407 София, e-mail: petrovivo@hotmail.com
Д-р Моника Зортева, УМБАЛ Аджибадем Сити Клиник, ул. Околовръстен път 127, e-mail: monika.ivanova.k@gmail.com
Референции:
1. Januzzi Jr, James L., and Douglas L Mann. “Approach to the Patient with Heart Failure.” Braunwald’s Heart Disease: a Textbook of Cardiovascular Medicine, by Robert O. Bonow et al., Elsevier/Saunders, 2019, pp. 403–404.
2. Rosca, Mariana G., Bernard Tandler, and Charles L. Hoppel. “Mitochondria in cardiac hypertrophy and heart failure.” Journal of molecular and cellular cardiology 55 (2013): 31-41.
3. Gordon EE, Morgan HE. Principles of metabolic regulation. In: Fozzard HA, Haber E, Jennings RB, Katz AM, Morgan HE, eds. The heart and cardiovascular system, 2nd ed. New York: Raven Press, 1991: 151-61.
4. Pliml, Wolfgang, et al. Effects of ribose on exercise-induced ischaemia in stable coronary artery disease.The Lancet 340.8818 (1992): 507-510.
5. Pauly DF, Pepine CJ. D-Ribose as a supplement for cardiac energy metabolism. J Cardiovasc Pharmacol Therapeut 2000;5(4):249 –58.
6. Rosca, Mariana G., Bernard Tandler, and Charles L. Hoppel. Mitochondria in cardiac hypertrophy and heart failure. Journal of molecular and cellular cardiology 55 (2013): 31-41.
7. Buford, Thomas W., et al. International Society of Sports Nutrition position stand: creatine supplementation and exercise. Journal of the International Society of Sports Nutrition 4.1 (2007): 6.
8. Greenhaff, Paul L. The nutritional biochemistry of creatine. The Journal of Nutritional Biochemistry 8.11 (1997): 610-618.
9. Brunzel, Nancy A. Renal function: Nonprotein nitrogen compounds, function tests, and renal disease. Clinical Chemistry (2003): 373-399.
10. Caretti, Anna, et al. Supplementation of creatine and ribose prevents apoptosis in ischemic cardiomyocytes. Cellular Physiology and Biochemistry 26.6 (2010): 831-838.
11. Golini, Jeff. The effect of an alkaline buffered creatine (Kre-Alkalyn®), on cell membrane behavior, protein synthesis, and cisplatin-mediated cellular toxicity. Integrative Molecular Medicine 2.3 (2015): 214-218.
12. Allard, Marc L, et al. “The Management of Conditioned Nutritional Requirements in
Heart Failure.” Heart Failure Reviews, U.S. National Library of Medicine, Mar. 2006,
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16819580.
13. Pauly DF, Pepine CJ. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2000 Oct;5(4):249-58. Review.
14. Bentinger, Magnus, Kerstin Brismar, and Gustav Dallner. The antioxidant role of coenzyme Q. Mitochondrion 7 (2007): S41-S50.
15. Sharma, Abhinav, et al. Coenzyme Q10 and heart failure: a state-of-the-art review. Circulation: Heart Failure 9.4 (2016): e002639.
16. Mortensen, Svend A, et al. “The Effect of Coenzyme Q10 on Morbidity and Mortality
in Chronic Heart Failure: Results from Q-SYMBIO: a Randomized Double-Blind
Trial.” JACC. Heart Failure, U.S. National Library of Medicine, Dec. 2014,
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25282031.
17. Saremi, Adonis MS; Arora, Rohit MD, FACC, Vitamin E and Cardiovascular Disease.
18. Pliml, Wolfgang, et al. Effects of ribose on exercise-induced ischaemia in stable coronary artery disease. The Lancet 340.8818 (1992): 507-510.
19. Bayram, Melike, J. A. St. Cyr, and William T. Abraham. D-ribose aids heart failure patients with preserved ejection fraction and diastolic dysfunction: a pilot study. Therapeutic advances in cardiovascular disease 9.3 (2015): 56-65.
20. Fotino, A. Domnica, Angela M. Thompson-Paul, and Lydia A. Bazzano. Effect of coenzyme Q10 supplementation on heart failure: a meta-analysis. The American journal of clinical nutrition 97.2 (2012): 268-275.
21. Sawada, Stephen G, et al. “Evaluation of the Anti-Ischemic Effects of D-Ribose
during Dobutamine Stress Echocardiography: a Pilot Study.” Cardiovascular
Ultrasound, BioMed Central, 7 Feb. 2009, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19200398.20. Sander, Stephen, et al. The impact of coenzyme Q10 on systolic function in patients with chronic heart failure. Journal of cardiac failure 12.6 (2006): 464-472.
22. Sumimoto, T, et al. “Importance of Left Ventricular Diastolic Function on
Maintenance of Exercise Capacity in Patients with Systolic Dysfunction after Anterior
Myocardial Infarction.” American Heart Journal, U.S. National Library of Medicine,
Jan. 1997, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9006295.
23. Derosa, Giuseppe, et al. “A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to
Evaluate the Effectiveness of a Food Supplement Containing Creatine and D-Ribose
Combined with a Physical Exercise Program in Increasing Stress Tolerance in Patients
with Ischemic Heart Disease.” Nutrients, MDPI, 17 Dec. 2019,
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31861049.
24. Cornelissen, V A, et al. “Effect of Creatine Supplementation as a Potential Adjuvant
Therapy to Exercise Training in Cardiac Patients: a Randomized Controlled Trial.”
Clinical Rehabilitation, U.S. National Library of Medicine, Nov. 2010,
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20576665.
25. Caretti, Anna, et al. Supplementation of creatine and ribose prevents apoptosis and
right ventricle hypertrophy in hypoxic hearts. Current pharmaceutical design 19.39
(2013): 6873-6879.
26. Molyneux, Sarah L., et al. Coenzyme Q10: an independent predictor of mortality in chronic heart failure. Journal of the American College of Cardiology 52.18 (2008): 1435-1441.
27. Mortensen, Svend A, et al. “The Effect of Coenzyme Q10 on Morbidity and Mortality
in Chronic Heart Failure: Results from Q-SYMBIO: a Randomized Double-Blind
Trial.” JACC. Heart Failure, U.S. National Library of Medicine, Dec. 2014,
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25282031.
28. Bayram M, Perkowski D, St Cyr JA, Abraham WT (2018) Clinical Significance and Applications of D-Ribose in Cardiovascular Disease. Int Arch Cardiovasc Dis 2:013. 10.23937/iacvd-2017/1710013
