Брой 1/2022
Д-р И. Александрова д.м., Проф. д-р В. Божинова, д.м.
Клиника по нервни болести за деца, УМБАЛНП „Св. Наум“
Катедра по неврология, МУ – София
Резюме
Генетичната епилепсия с фебрилни гърчове плюс (GEFS+) се определя като фамилен епилептичен синдром, при който клиничната проява включва хетерогенна група от предимно генерализирани, но и фокални епилептични пристъпи (фокални темпорални или фронтални пристъпи), включително синдром на Dravet и епилепсия с миоклонично-атонични гърчове. Фебрилните гърчове са най-честите пристъпи, следвани от фебрилните гърчове плюс, а значително по-редки са абсансите, миоклониите, атоничните. GEFS+ се унаследява автозомно доминантно с вариабилна пенетрантност, а в по-малките семейства или при спорадичните случаи унаследяването може да е полигенно или в резултат на de novo мутация. Генетичните изследвания показват, че основни са мутациите в SCN1A ген. В повечето случаи се наблюдава доброкачествено протичане, а пациентите са с нормално невропсихично и двигателно развитие. Тежко е обаче протичането при синдром на Dravet, за който са характерни терапевтична резистентност на пристъпите, интелектуален дефицит и поведенчески проблеми.
Въведение
Генетичната епилепсия с фебрилни гърчове плюс (GEFS+) се определя като фамилен епилептичен синдром, при който клиничната проява при засегнатите членове в семейството включва различни видове епилептични пристъпи. Фебрилните гърчове са най-честите пристъпи, следвани от фебрилните гърчове плюс, а значително по-редки са абсансите, миоклониите, атоничните и фокалните епилептични пристъпи (4,9,11). В повечето случаи се наблюдава доброкачествено протичане, а пациентите са с нормално невропсихично и двигателно развитие. Други възможни прояви в рамките на GEFS+ са синдром на Dravet, ранни епилептични енцефалопатии и епилепсия с миоклонично-атонични гърчове. Описани са и случаи на фокални и генетични генерализирани епилепсии без фебрилни гърчове.
За пръв път Scheffer и съавт. описват няколко семейства с „генерализирана епилепсия с фебрилни гърчове плюс“, като впоследствие наименованието е сменено на „генетична епилепсия с фебрилни гърчове плюс“ поради възможността за изява и на фокални пристъпи (12,17). GEFS+ се унаследява автозомно доминантно с вариабилна пенетрантност, а в по-малките семейства или при спорадичните случаи унаследяването може да е полигенно или в резултат на de novo мутация (4,10). Описани са и две GEFS+ семейства с вероятно автозомно рецесивно унаследяване (3). Генетичните изследвания показват, че основни са мутациите в ген SCN1A (предимно missense мутации) (3,4,8,10). SCN1A се доказва при около 20% от семействата с GEFS+ (8). Децата с SCN1A мутация и фебрилни гърчове/фебрилни гърчове плюс са с по-ранна средна възраст на изява на фебрилните гърчове (11-12-месечна възраст) в сравнение с тази на общата популация (18 месеца) (15). SCN1B е първият описан ген при семейства с GEFS+, като към настоящия момент мутации в гена се доказват при около 8% от случаите (6). При сравняване на клиничното протичане при пациентите с фебрилни гърчове/фебрилни гърчове плюс, съответно с SCN1A и SCN1B мутация, пациентите с SCN1B мутация са с по-късна изява на фебрилни гърчове. В случаите на GEFS+ семейства с SCN1B мутация и фокални пристъпи, те най-често са с характеристиката на темпорални (13). Мутации в GABRG2 са описани при 9% от GEFS+ семействата, като по-чести в тези случаи са генетичните генерализирани епилепсии (например детска абсансна епилепсия) (16). Други възможни гени в семейства с GEFS+ са STX1B, GABRD, FGF13, SCN2A, SCN2B и други (4,9).
Фебрилни гърчове
Фебрилните гърчове (прости и усложнени) са най-характерните пристъпи при GEFS+, описани са при 41% от пациентите (4,11). Характерно за простите фебрилни гърчове е, че настъпват при температура над 38 ºС, продължителността им е по-малка от 10 min, имат характеристиката на генерализирани тонично-клонични пристъпи (ГТКП) и не се появяват повторно в рамките на едно фебрилно заболяване. Фебрилните гърчове се определят като усложнени, когато са с голяма продължителност (над 15-20 min), повтарят се в рамките на едно фебрилно заболяване или са с характеристиката на фокални, хемиконвулсивни или миоклонични пристъпи (4,11). Разделянето на двата типа фебрилни гърчове има предимно прогностично значение, като рискът за изява на последваща епилепсия при децата с прости фебрилни гърчове е 2-3%, а при тези с усложнени фебрилни гърчове – 4-15% (4). При около 20-40% от децата с първи фебрилен гърч се наблюдава втори такъв, а рискът за трети е също 20-40%. Един от най-важните рискови фактори за изява на втори фебрилен гърч е възраст на детето по-малка от 12-16 месеца при изява на първи фебрилен гърч (4). Berg и съавт. определят ранната възраст на начало, фамилната анамнеза за фебрилни гърчове, субфебрилитетът при изява на фебрилните гърчове и кратката продължителност между повишаване на температурата и изявата на гърч като рискови фактори за последващи такива (1). Децата и с четирите рискови фактора са с 70% по-голям риск от рецидив на фебрилните гърчове, докато при тези без нито един, рискът спада до 20%. В изследване на Bethune и съавт. са обобщени данните при 75 деца с първи фебрилен гърч (2). Факторите, свързани с по-голям риск за последващи фебрилни гърчове, са фамилна анамнеза за фебрилни гърчове, наличие на неврологично заболяване или изоставане в невропсихичното развитие, по-дълъг престой в неонатологично отделение и посещение на детско заведение. Huang и съавт. добавят към тази група и тютюнопушене и прием на алкохол от майката по време на бременността (7). Ако едно дете е с фебрилни гърчове, рискът за поява на такива при негов брат/сестра е 10-45% (4).
Фебрилни гърчове плюс
Като фебрилни гърчове плюс се определят фебрилните тонично-клонични пристъпи, които настъпват преди 3-месечна възраст, продължават след 6-годишна възраст или се изявяват едновременно с афебрилни ГТКП (11). Афебрилни ГТКП могат да се наблюдават до 6-годишна възраст заедно с фебрилните гърчове, както и непосредствено или години след спиране на фебрилните гърчове. Най-често при фебрилните гърчове плюс пристъпите персистират след 6-годишна възраст с или без фебрилна провокация, като спират до юношеството, въпреки че много рядко са възможни и единични ГТКП при възрастни пациенти. Фебрилните гърчове плюс се наблюдават при около 20% от семействата с GEFS+ (11). Zhang и съавт. описват клиничния фенотип при 60 семейства с 477 засегнати членове (17). От тях 409 са с GEFS+ фенотип. Най-чести са фебрилните гърчове, като при 44% от случаите (178/409) те са единствена клинична изява. При 27% от пациентите (111/409) са налице фебрилни гърчове плюс.
Други видове епилептични пристъпи
Фебрилните гърчове и фебрилните гърчове плюс могат да се наблюдават заедно с други пристъпи като абсанси, миоклонии или атонични пристъпи. GEFS+ спектърът включва хетерогенна група от предимно генерализирани, но и фокални епилептични пристъпи (фокални темпорални или фронтални пристъпи), включително синдром на Dravet и епилепсия с миоклонично-атонични гърчове (9,11,13). В случаите на генерализирани епилепсии с абсанси, за разлика от детската абсансна епилепсия, пристъпите са редки, няколко през годината, а не многократни дневно (9). Описани са и случаи само на фокални епилепсии, генетични генерализирани епилепсии, както и изява на афебрилни ГТКП без фебрилни гърчове/фебрилни гърчове плюс. В изследването на Zhang и съавт. 16 деца от семейства с GEFS+ са с фокална епилепсия без предшестващи фебрилни гърчове, 6 от тях са с темпорално-дялова епилепсия, без наличие на хипокампална склероза (17). В други семейства с GEFS+ при 21 деца са налице фокални пристъпи с предшестващи фебрилни гърчове, като 13 от тях са с темпорално-дялова епилепсия и 8 са с хипокампална склероза. Двадесет и две от децата са с генетична генерализирана епилепсия (детска абсансна, ювенилна абсансна, ювенилна миоклонична епилепсия) (17).
Синдром на Dravet
Първите пристъпи при синдром на Dravet са фебрилните гърчове, които могат да бъдат хемиклонични или генерализирани тонично-клонични, а при половината от пациентите са с характеристиката на епилептичен статус (5,11,14). При хемиклоничните пристъпи обикновено се наблюдава вариация в латерализацията на пристъпите, което също може да насочи към диагнозата. Епилептичните спазми не са характерни, въпреки че епилепсията е с начало в първата година от живота. Първоначално МРТ обикновено е нормална, а ЕЕГ в повечето случаи не показва епилептиформени прояви. Впоследствие, между 1 и 5-годишна възраст се изявяват и друг тип епилептични пристъпи – абсанси, миоклонии, неконвулсивни епилептични статуси, фокални пристъпи с нарушено съзнание (5). За разлика от първата година от живота пристъпите са по-чести, но с по-малка продължителност. Ранната изява на няколко типа пристъпи, особено на миоклонични, се определя като негативен прогностичен фактор. С течение на времето намалява значението на фебрилитета за провокиране на пристъпите, като те по-често се изявяват по време на сън. В ЕЕГ се регистрират генерализирана пароксизмална активност от комплекси острие/бавна вълна и множествени острия/бавна вълна и мултифокални промени, често е налице и активация при фотостимулация. Развитието на децата е нормално в първата година от живота, но впоследствие при повечето пациенти се наблюдава интелектуален дефицит, вариращ от тежък (при около половината пациенти) до умерен (при по-голяма част от останалите), редки са случаите с леки обучителни нарушения или с нормален интелект (5,14). Много от децата са с поведенчески проблеми и аутистични елементи в поведението. Двигателното развитие може да е забавено, с прохождане след 16-18- месечна възраст, често походката е тромава, възможни са атаксия и пирамидни белези.
Епилепсия с миоклонично-атонични пристъпи
Епилепсията с миоклонично-атонични пристъпи е генетична генерализирана епилепсия с начало между 7-месечна и 6-годишна възраст, характеризираща се с различни типове пристъпи – дроп атаки (вследствие на миоклонични, атоничи, миоклонично-атонични пристъпи), абсанси, ГТКП, по-редки са тоничните пристъпи, основно при по-тежко засегнатите пациенти (11,14). Често се наблюдава и неконвулсивен епилептичен статус. ЕЕГ показва 2-4 Hz генерализирана пароксизмална активност от комплекси острие/бавна вълна и множествени острия/бавна вълна, а в париеталните отвеждания често се регистрира 4-7 Hz тета ритъм. Прогнозата варира, като някои деца са с нормален интелект и с добър контрол на пристъпите, а при други се наблюдава регрес до тежка умствена изостаналост.
Заключение
Генетичната епилепсия с фебрилни гърчове плюс представлява хетерогенна група, предимно от генерализирани епилептични пристъпи, като фебрилните гърчове и фебрилните гърчове плюс са най-честата клинична изява. В повечето случаи се наблюдава доброкачествено протичане, а пациентите са с нормално невропсихично и двигателно развитие. Тежко е обаче протичането при синдром на Dravet, за който са характерни терапевтична резистентност на пристъпите, интелектуален дефицит и поведенчески проблеми.
Литература
1. Berg, A., Shinnar, S., Darefsky, A. et al. Predictors of recurrent febrile seizures. A prospective cohort study. Pediatr Adolesc Med, 1997, 151, 371-8.
2. Bethune, P., Gordon, K., Dooley, J., Camfield, C., Camfield, P. Which child will have a febrile seizure? Am J Dis Child, 1993, 147, 35-9.
3. Brunklaus, A., Ellis, R., Stewart, H. et al. Homozygous mutations in the SCN1A gene associated with genetic epilepsy with febrile seizures plus and Dravet syndrome in 2 families. Eur J Paediatr Neurol ,2015, 19, 484-8.
4. Camfield, P., Camfield, C. Febrile seizures and genetic epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+). Epileptic Disord, 2015, 17(2), 124-33.
5. Dravet C. The core Dravet syndrome phenotype. Epilepsia, 2011,Suppl 2, 3-9.
6. Eckhaus, J., Lawrence, K., Helbig, I. et al. Genetics of febrile seizure subtypes and syndromes: a twin study. Epilepsy Res, 2013, 105, 1-2.
7. Huang, C., Wang, S., Chang, Y., Huang, M., Chi, Y., Tsai, J. Risk factors for a first febrile convulsion in children: a population study in southern Taiwan. Epilepsia, 1999, 40, 719-25.
8. Marini, C., Mei, D., Temudo, T. et al. Idiopathic epilepsies with seizures precipitated by fever and SCN1A abnormalities. Epilepsia, 2007, 48, 1678-85.
9. Marini, C., Harkin, L., Wallace, R. et al. Childhood absence epilepsy and febrile seizures: a family with a GABA(A) receptor mutation. Brain, 2003. 126. 230-40.
10. Myers, K., Burgess, R., Afawi, Z. et al. De novo SCN1A pathogenic variants in the GEFS+ spectrum: not always a familial syndrome. Epilepsia, 2017, 58, 26-30.
11. Myers, K., Scheffer, I., Berkovic, S, ILAE Genetics Commission. Genetic literacy series: genetic epilepsy with febrile seizures plus. Epileptic Disord, 2018, 20(4), 232-238.
12. Scheffer, I., Berkovic, S.. Generalized epilepsy with febrile seizures+: a genetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes. Brain, 1997, 120, 479-90.
13. Scheffer, I., Harkin, L., Grinton, B. et al. Temporal lobe epilepsy and GEFS+ phenotypes associated with SCN1B mutations. Brain, 2007, 130, 100-9.
14. Scheffer, I., Nabbout, R. SCN1A-related phenotypes: Epilepsy and beyond. Epilepsia, 2019, Suppl 3, 17-24.
15. Sijben, A., Sithinamsuwan, P., Radhakrishnan, A. et al Does a SCN1A gene mutation confer earlier age of onset of febrile seizures in GEFS+? Epilepsia, 2009, 50(4), 953-6.
16. Wallace, R., Marini, C.,, Petrou S. et al. Mutant GABA(A) receptor gamma2-subunit in childhood absence epilepsy and febrile seizures. Nat Genet, 2001, 28, 49–52.
17. Zhang, Y., Burgess, R., Malone, J. et al. Genetic epilepsy with febrile seizures plus: Refining the spectrum. Neurology, 2017, 89(12), 1210-1219.
