Брой 1/2023
Д-р Е. Хараланова, Проф. д-р Св. Хараланов
УМБАЛНП „Св. Наум”, Първа психиатрична клиника – София
Резюме
След кратък исторически анализ на основните концепции за същността на шизофренията обосноваваме, че доминиращият засега подход при диагностика и лечение на заболяването интегрира класическите подходи на Schneider и Kraepelin, фокусирайки се върху относително късни (психотични и постпсихотични) позитивни и негативни симптоми, но игнорира по-фундаменталния подход на Bleuler, фокусиран върху по-ранните (препсихотични) негативни симптоми на болестния процес в мозъка. В светлината на най-новите открития в областта на психиатричната генетика и невронауките аргументираме необходимостта от радикална преоценка на досегашния подход и смяна на фокуса му. Новият подход разглежда шизофренията като болестен процес в мозъка, който включва препсихотична, психотична и постпсихотична фаза. По аналогия с останалите области на медицината, диагностиката и лечението се изместват към най-ранната фаза на заболяването, с оглед профилактика на по-късни нежелателни последствия. От такава гледна точка своевременното идентифициране на препсихотичните негативни симптоми би позволило тяхното лечение с антишизофренни медикаменти (насочени към мозъчните механизми на самия шизофренен процес), докато антипсихотиците (насочени към мозъчните механизми на шизофренната психоза) биха запазили своето място в лечението на психотичните епизоди и в превенцията на бъдещи психотични рецидиви. В заключение изтъкваме предимствата на новия подход и перспективите за въвеждането му в ежедневната клинична практика.
Въведение
Шизофренията е най-значимата болест в психиатрията, но и до днес все още е до голяма степен енигматична и неразгадана [1,2]. Тя е обособена и описана за първи път от родоначалника на съвременните психиатрични класификации Emil Kraepelin (1896), който й дава названието „dementia praecox”, но малко по-късно я концептуализира и като ендогенна психоза (Kraepelin, 1899). Поради двойствения му подход остава неясно дали същността на заболяването е в трайната когнитивна редукция (деменция) или в преходната когнитивна продукция (психоза) [3,4]. Съвременното название „шизофрения” (раздвоена психика) е дадено от Eugen Bleuler (1911), който оспорва неизбежността на крайния изход в деменция и изтъква значението на раздвояването (разцепването) на психичните функции [1-4].
Според концепцията му болестният процес в мозъка пряко обуславя фундаментални (първични) дефицитни симптоми, а косвено активира допълнителни (вторични) психодинамични защитни механизми, лежащи в основата на психотичните симптоми [3-5]. Тази Блойлерова дихотомия в най-общи линии би могла да се приеме за първообраз на съвременната биполярност между негативни (дефицитни) и позитивни (продуктивни) шизофренни симптоми. В нея се обосновава, че диагнозата се определя от фундаменталните дефицитни симптоми, а психотичните симптоми не са задължителни и липсват при латентна и проста шизофрения [6-9]. Напълно различен е атеоретичният, но лесен за прилагане (прагматичен) подход на представителя на феноменологичната психиатрия Kurt Schneider (1939). В противоречие с Kraepelin и Bleuler той пренебрегва дефицитните шизофренни симптоми и извежда на преден план параноидните психотични симптоми, които разделя на такива от I-ви и от II-ри ранг в зависимост от приписваната им диагностична специфичност [1-9].
Schneider съставя списък от стриктно дефинирани феноменологични критерии за първоранговите симптоми и твърди, че установяването дори на един от тях е достатъчно за поставяне на диагноза и за диференциална диагноза с манийно-депресивните психози (дори и от общопрактикуващи лекари). Той приема, че първият психотичен епизод е начало на болестта, а предшестващите го фундаментални симптоми на Bleuler разглежда като преморбидни (предболестни). Когато се откриват първите невролептици и става ясно, че те лекуват именно психотичните симптоми, фокусът на теоретичното мислене трайно се измества към тях и към техните механизми. Критериите на Schneider започват повсеместно да се прилагат в клиничната практика и в научните изследвания, а концепцията на Bleuler остава в историята.
Доминиращ подход при диагностика и лечение на шизофрения
Центрираният върху психозата подход (разглеждащ шизофренията като ендогенна психоза) продължава да доминира и досега. Аргументът е, че психотичните симптоми определят както диагнозата, така и лечението на болестта, а ефективността на самото лечение се измерва чрез степента на трайното им потискане. Фактът, че клиничните им прояви успешно се потискат от медикаментозна терапия подсказва за лежащи в основата им невробиологични механизми. Ранен опит за обяснение на тези механизми е класическата допаминова хипотеза за шизофренията [1-5], предложена от Arvid Carlsson (1967), който през 2000 г. е удостоен с Нобелова награда за медицина и фармакология.
Хипотезата му се базира на факта, че всички невролептици са допаминови антагонисти, а лечебният им ефект нерядко се съпътства от медикаментозен паркинсонизъм, разглеждан като резултат от невролептично индуцирана хиподопаминергия в стриатума. Друг негов важен аргумент е наблюдението, че антипаркинсонови медикаменти (които са допаминови агонисти) могат да предизвикват шизофреноподобни психози при психично здрави лица или да провокират психотичен рецидив при шизофренно болни в ремисия. Оттук той извежда логически (ex juvantibus), че в основата на шизофренията лежи хипердопаминергия в мозъка, която се потиска от допаминови антагонисти, но може да бъде провокирана от допаминови агонисти. По-късно се уточнява, че такава е налице само в мезолимбичната допаминергична система, която е и основният таргет на антипсихотиците [1-9].
Трябва да изтъкнем, че тези медикаменти се използват не само по време на психоза, но и по време на клинична ремисия като поддържаща терапия за превенция на психотични рецидиви [10,11]. Теоретичното основание е в нео-Крепелиновата концепция за невродегенерацията, според която по време на психотичен епизод при шизофрения се отключват абнормни неврохимични взаимодействия в мозъка, завършващи с ускорена програмирана клетъчна смърт (апоптоза) на корови неврони [1,2,10,11]. Вече е известно, че тези субклетъчни и клетъчни патологични процеси водят до корова атрофия, засилваща се прогресивно след всеки пореден психотичен рецидив и проявяваща се клинично чрез постепенно задълбочаваща се апатико-абулична промяна на личността (dementia praecox по Kraepelin) [1,2.10,11].
Ето защо противорецидивното използване на антипсихотиците може да се разглежда и като метод за предотвратяване развитието на постпсихотични (Крепелинови) негативни симптоми [10,11]. От своя страна самата възможност за превантивен ефект емпирично подкрепя и разширява обхвата на доминиращия днес подход, разглеждащ шизофренията като психотично заболяване на мозъка, което може да доведе до вторична постпсихотична невродегенерация. Въпросният разширен подход всъщност интегрира подходите на Schneider и Kraepelin, но игнорира този на Bleuler.
Проблеми на доминиращия подход
Терминът „ендогенна психоза“ фактически означава, че първопричината за развитието на психотичните симптоми е в генетично обусловена уязвимост на определени мозъчни структури и функции, която за известно време може да бъде компенсирана от паралелно активирани защитно-компенсаторни механизми, но рано или късно се стига до нейната декомпенсация под формата на първи психотичен епизод [1-9]. Ендогенната предразположеност предполага продължителен предклиничен (латентен) период, през който е налице компенсирана (клинично непроявена) мозъчна патология преди първите клинични прояви на болестния процес [6-10]. Доминиращият засега подход разглежда препсихотичния период като предболестен, тъй като приема, че първите болестни прояви на шизофренния процес са психотичните позитивни симптоми. По тази причина предшестващите ги фундаментални (Блойлерови) негативни симптоми не се приемат за част от болестта, а за проява на генетичната предразположеност към нея. По същата логика и останалите субклинични и клинични прояви на мозъчни дисфункции, предшестващи първия психотичен епизод, се разглеждат като маркери на уязвимост, а не като маркери на заболяването [6-10].
Дългогодишното им изучаване все пак послужи за основа на влиятелната днес нео-Блойлерова концепция за патологията в невроразвитието като базисен мозъчен механизъм при шизофрения [1,2,6-10]. Според тази концепция генетичната предразположеност (взаимодействайки с патогенни фактори на средата) нарушава нормалната онтогенеза и обуславя най-ранните (препсихотични) прояви на болестния процес в мозъка, включващи и препсихотичните (Блойлерови) негативни симптоми. Последните са известни и като „а“-симптоми, тъй като названията им започват с буквата „а“. От съвременна гледна точка най-важните от тях са 5: апатия (афективно нивелиране), анхедония, амотивация (абулия, анергия, астения), аутизъм (асоциалност) и алогия (асоциативно блокиране). Наред с тях в препсихотичната фаза при шизофрения са описвани и когнитивни дефицити, както и други по-редки и по-дискретни невропсихологични и неврологични дефицити (също „а“-симптоми) като агнозия, апраксия, атаксия, афазия, амнезия, алекситимия, амимия, апросексия, астазия-абазия, асинхронност, аритмичност и асиметрия на функциите [1,2,7,10].
Доколкото тези субклинично разкрити или клинично проявени функционални дефицити предшестват началото на първия психотичен епизод, обяснението им от гледна точка на доминиращия досега подход е проблематично. Разглеждането им като прояви на генетичната предразположеност към шизофрения не може да обясни защо и по какъв критерий те се считат за предболестни, а психотичните симптоми − за болестни. Липсата на ясен критерий доведе до нарастване влиянието на алтернативната (нео-Блойлерова) гледна точка, според която препсихотичните негативни, когнитивни и неврологични симптоми също са клинични прояви на шизофренния процес, като дори са по-близо до мозъчния му субстрат (следователно са по-фундаментални) в сравнение с проявите на психозата [6-10,12-15]. С натрупването на опит в последните години става все по-ясно, че шизофренните психози са само преходна и относително краткотрайна част от развитието на шизофренния процес, а успешното им лечение в по-голямата част от случаите не е достатъчно за връщане на болните към нормален живот. Вече е установено, че основна причина за тяхната трайна функционална и социална (семейна, битова и трудова) дезадаптация са персистиращите (препсихотични и постпсихотични) негативни симптоми. Тези симптоми не просто не се подобряват от антипсихотичната терапия, но дори се влошават от нея [10,13-15]. Осмислянето на подобни данни от клиничната практика и от многобройни проучвания постепенно доведе до подновяване на интереса към негативните шизофренни симптоми и до тенденция за много по-задълбоченото им изучаване с оглед на евентуалното им ефективно лечение [10,13-15].
Нов подход при диагностика и лечение на шизофрения
Емпиричните и теоретичните проучвания, провеждани в рамките на концепцията за патология в невроразвитието, постепенно доведоха до преоценка на доминиращия засега подход при диагностика и лечение на шизофрения [6-10,12-15]. С напредването на технологиите за изследване на мозъчните структури и функции все повече се изяснява, че най-ранните нарушения, предшестващи първия психотичен епизод, са свързани със структурни и функционални дефицити в областта на челната кора (хипофронталност), а не толкова с хиперактивирани подкорови кръгове, за които отдавна се знае, че обуславят психотичните симптоми [1,2,7,12,13]. Тези препсихотични обективни находки при лица с повишен генетичен и клиничен риск за развитие на шизофрения стимулираха нови хипотези за мозъчните механизми на болестта. Направена беше радикална ревизия и на класическата допаминова хипотеза [1-3,5-10,12-15]. Според ревизираната й версия, хипердопаминергията в мезолимбичната система е вторично следствие от първична хиподопаминергия в мезокортикалната система, която нормално упражнява инхибиторен контрол върху мезолимбичната [1,2,5-10,12-15]. Оттук се извежда, че болестният процес в мозъка пряко засяга структурата и функцията на челната кора, а хиперактивирането на подкорови кръгове е резултат от вторичната им преходна дезинхибиция. Самият Carlsson (2006) ревизира хипотезата си и също започна да разглежда първичното нарушение при шизофрения като резултат от генетично обусловена хиподопаминергия в мезокортикалната система [1,2,11-15].
Нашият екип разработи интегративна хипотеза, според която шизофренният процес пряко обуславя трайни препсихотични сензомоторни, когнитивни, афективни и социални дефицити („а“-симптоми), но от друга страна може да доведе и до дефицит на инхибиторен контрол върху мезолимбичната система, предизвиквайки в нея преходна хипердопаминергия, обуславяща психотичните симптоми [3,6-9]. Следователно същността на заболяването е в първичните трайни процесни дефицити, а не във вторичната преходна психотична продукция. Изводът ни е, че разглеждането на шизофренията като ендогенна психоза е анахронизъм, защото премества акцента от първопричината към вторичното (незадължително) следствие, тъй като първопричината се проявява с процесните дефицити (включващи и персистиращите препсихотични негативни симптоми), а следствието − с преходните психотични позитивни симптоми, които се дължат на дезинхибиция на подкорови кръгове, останали незасегнати от шизофренния процес.
Този извод се потвърждава и от последните открития на психиатричната генетика. След разгадаването на човешкия геном започна системно идентифициране на конкретни гени, обуславящи повишен риск за шизофрения, които вече са повече от 100. Анализът на функционалните им ефекти обаче показа, че повечето от тях в крайна сметка водят до дисбаланс между възбуда и инхибиция в челната кора и/или до хиподопаминергия в мезокортикалната система, а не до хиперактивиране в подкорови кръгове или до хипердопаминергия в мезолимбичната система, както би следвало да се очаква от гледна точка на доминиращия засега подход [1,2,6-9]. С течение на времето става все по-очевидно, че шизофренният процес пряко предизвиква трайни увреждания в челната кора (включващи и мезокортикална хиподопаминергия), които са в основата на препсихотичните персистиращи негативни симптоми, а изтъкваното досега преходно подкорово хиперактивиране (включващо и мезолимбична хипердопаминергия), което е в основата на психотичните позитивни симптоми (и се повлиява терапевтично от антипсихотиците), е само вторичен резултат от загубата на инхибиторен контрол от челната кора. От своя страна, антипсихотичната терапия просто компенсира загубения инхибиторен контрол, но не лекува първичните процесни дефицити (дори ги влошава), тъй като тя не е антишизофренна и не подобрява базисната хипофронталност. Може да се обобщи, че вместо като ендогенна психоза шизофренията би трябвало да се разглежда като болестен процес в мозъка, който първично обуславя трайни процесни дефицити, а едва вторично (и то не задължително) − преходна психотична продукция [1-3,6-9].
Тази нова гледна точка изисква принципни промени в диагностиката и лечението на заболяването. Диагностиката следва да се пренесе към значително по-ранни клинични (и даже субклинични) прояви на шизофренния процес и да се фокусира върху препсихотичните персистиращи негативни симптоми, към които да бъде насочено бъдещото антишизофренно лечение. Така към вече утвърдените подходи на Schneider и Kraepelin ще се интегрира и подходът на Bleuler, включващ посочените непсихотични шизофренни симптоми. Трябва изрично да се подчертае, че утвърждаващият се нов (нео-Блойлеров) подход по никакъв начин не отрича стария, а само се надстроява над него, премествайки акцента на диагностиката и лечението към по-базисни болестни прояви, но без да изключва или пренебрегва диагностиката и лечението на шизофренните психози, когато вече е налице първи психотичен епизод [3-5,16-20].
Перспективи пред новия подход
Новият подход превъзхожда доминиращия засега именно с фокуса си върху ранната диагностика и превантивното лечение на заболяването още преди да се стигне до първата му психотична декомпенсация, която може да отключи и вторична (постпсихотична) невродегенерация. Идеята е навреме да се блокира развитието на шизофренния процес и така да се предотвратят неговите психотични и постпсихотични последствия. Тъй като (според концепцията за невродегенерацията) постпсихотичните мозъчни механизми на шизофренията са принципно различни от препсихотичните, при ранна (препсихотична) диагностика би следвало да се използва и принципно различно превантивно лечение.
С други думи, препсихотичната антишизофренна терапия би трябвало да е насочена директно към персистиращите негативни симптоми на шизофренния процес (чрез пряко или косвено активиране на допаминовата невротрансмисия в мезокортикалната система) [13-15], а не само към евентуалните бъдещи вторични позитивни симптоми на шизофренната психоза (чрез потискане на допаминовата невротрансмисия в мезолимбичната система), както е при постпсихотичната поддържаща (противорецидивна) антипсихотична терапия [4,11]. Антишизофренната терапия би могла в перспектива да се комбинира с антипсихотичната, която както и досега да се използва в психотичната и в постпсихотичната фаза, респективно за потискане на актуална психотична продукция и за превенция на бъдещи психотични рецидиви [4,11,17,18].
Заключение
Доминиращият засега подход разглежда шизофренията като ендогенна психоза и поставя акцента върху диагностиката и лечението на шизофренните психози. В последните години обаче той постепенно отстъпва място на нов алтернативен подход, разглеждащ шизофренията като болестен процес в мозъка и поставящ акцента върху диагностиката и лечението на самия шизофренен процес, който се проявява пряко (чрез персистиращи негативни) и косвено (чрез преходни позитивни симптоми). От новата гледна точка антипсихотичната терапия компенсира дефицита на инхибиторен контрол от мезокортикалната върху мезолимбичната допаминергична система, но не подобрява (а даже влошава) първичната патология в самата мезокортикална система. Ето защо бъдещата антишизофренна терапия (насочена пряко към болестния процес в мозъка) трябва да е фокусирана върху този първичен дефицит в челната кора. Разработването на такава терапия допълнително ще стимулира ранната (препсихотична) диагностика на шизофренията и ще създаде предпоставки за превенция както на първия й психотичен епизод, така и на вторичната й постпсихотична невродегенерация.
Литература
1. Хараланов С. Шизофрения. В: Психиатрия: учебник за студенти и специализиращи лекари (п/р В. Миланова). София: Изд. „Медицина и физкултура“, 2013, с.171-197
2. Хараланов С, Хараланова Е. Шизофрения, шизотипни и налудни разстройства. В: Психопатология: казуси. Първа част (п/р Н. Маджирова). Пловдив: Изд. „Лакс бук“, 2018, с.304-318
3. Хараланова Е. Афективна и социално-когнитивна дисрегулация при шизофрения. Докторска дисертация по клинична/медицинска психология. Медицински университет – София, Катедра по психиатрия и медицинска психология, 2016.
4. Haralanova E. Cognitive-affective dysregulation in paranoid schizophrenia during and after psychosis: clinical and theoretical perspectives. Master Thesis in Cognitive Neuropsychology; Ludwig Maximilian University, Department of Psychology; Munich: Germany, 2006
5. Хараланова Е, Хараланов С. Емоции и шизофрения: нов подход към афективността при „неафективни“ психози. София: Изд. „Изток-Запад“, 2017
6. Хараланов С, Хараланова Е, Шкодрова Д. Процес и психоза при шизофрения: различни нива на мозъчна и психична патология. Rp/Неврология и психиатрия, 2006; 3: 26-30
7. Haralanov S, Haralanova E. Dissecting schizotaxia from psychosis in schizophrenia: clinical and theoretical implications. Arch Philos Ment Health, 2009; 1: 63-64
8. Хараланова Е, Хараланов С. Нов подход към аутизма при шизофрения: биполярност на процесен и психотичен аутизъм. Неврология и психиатрия (МедикАрт), 2017; 7: 58-65
9. Хараланова Е, Хараланов С. Разграничаване между болестен процес и психоза при шизофрения: ключ към загадките на раздвоената психика. GPNews. 2022; 23(1): 30-37.
10. Хараланов С, Хараланова Е, Шкодрова Д. Отвъд психозата: нови цели в терапията на шизофренията. Rp/Неврология и психиатрия, 2005; 2: 8-9
11. Хараланов С, Шкодрова Д, Хараланова Е. Механизми на психотичните рецидиви и тяхната превенция с поддържаща антипсихотична терапия. Rp/Неврология и психиатрия, 2009; 4: 20-22
12. Хараланов С. Видове негативни и псевдонегативни симптоми при шизофрения: невробиологични и психологични механизми. Българско списание за психиатрия, 2017; 2(1): 32-41
13. Хараланов С, Хараланова Е. Негативни симптоми при шизофрения: механизми и възможности за лечение. Неврология и психиатрия (Pro Medic), 2019; 1(1):46-54
14. Хараланов С, Хараланова Е, Шкодрова Д. Смяна на парадигмата в терапията на шизофренията. Rp/Неврология и психиатрия, 2007; 4: 22-26
15. Хараланов С, Хараланова Е, Шкодрова Д. Възможности за лечение на негативни симптоми при шизофрения. Medinfo, 2019; 11: 56-61
16. Haralanova E, Beraldi A, Haralanov S, Fast K. Neuropsychological measures for cognitive-affective dysregulation in paranoid schizophrenia: implications for functional neuroimaging research. Eur Neuropsychopharmacol, 2006; 16(Suppl. 4): S388
17. Haralanova E, Fast K, Haralanov S, Beraldi A. Treatment-responsive emotional over-arousal in paranoid schizophrenia psychosis. Int J Neuropsychopharmacology, 2008; 11(Suppl.1): S250
18. Haralanova E, Gur RC, Gründer G. Treatment-responsive arousal misattribution to neutral faces in psychosis: implications for psychopharmacology studies. Eur Neuropsychopharmacol, 2009; 19(Suppl.3): S493
19. Haralanova E, Haralanov S, Beraldi A, Fast K. Emotional over-arousal to neutral social scenes in paranoid schizophrenia. Schizophr Res, 2008; 102 (Suppl.2): 225-226
20. Haralanova E, Haralanov S, Beraldi A, Mőller H-J, Fast-Hennig K. Subjective emotional over-arousal to neutral social scenes in paranoid schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2012; 262(1): 59-68
Адрес за кореспонденция:
Проф. д-р С. Хараланов
УМБАЛНП „Св. Наум“ – IV км. Първа психиатрична клиника
ул. „Любен Русев“,1
1113, София
тел.: 02 9702 251
e-mail: haralanovsvet@yahoo.com
