Брой 1/2018
Проф. д-р Св. Хараланов д.м., клин. псих. Ев. Хараланова, д.кл.пс., докторант клин. псих. Д. Богданова, ас. клин. псих. Р. Димитров
Катедра по психиатрия и медицинска психология, УМБАЛНП „Св. Наум“,
Първа психиатрична клиника, Медицински университет – София
Проблемът за субективизма в психиатрията
Дори и в наши дни (в епохата на невероятен технологичен прогрес) психиатрията все още не разполага с обективен инструментален метод за количествено измерване на терапевтичния ефект, за разлика от останалите области на медицината. Разчита се на субективната клинична оценка, чиито резултати при определени случаи (научни проучвания, клинични изпитвания на нови медикаменти и пр.) се измерват с помощта на оценъчни скали. Но независимо от така въведения количествен (психометричен) елемент, в измерването на терапевтичния ефект в психиатрията се наслагват няколко нива на субективност. Може да се каже, че едно първоначално субективно оценено състояние се съпоставя субективно с последващо субективно оценено състояние и разликата между тях също се оценява субективно. Като прибавим и честото разминаване между „вътрешната” субективност на психиатричния пациент (силно повлияна от липса за съзнание за болест и безкритично отношение към собственото състояние) и „външната” субективност на психиатъра (силно повлияна от теоретични идеи, професионална квалификация и натрупан клиничен опит), ясно е, че измерването на терапевтичния ефект в психиатрията продължава да е твърде отдалечено от стандартите в другите клинични специалности.
Същност на терапевтичните цели при ендогенни депресии
Необходимостта от обективна и количествена оценка на ефекта от терапията в психиатрията е особено очевидна при ендогенните депресии, най-вече поради съществената разлика в лечението на техните униполярни и биполярни варианти, на фона на клинично сходство (до степен на практическа неразграничимост) между самите депресивни епизоди. Депресивният епизод в рамките на рекурентно депресивно разстройство (РДР) по подразбиране се лекува с антидепресанти. Обаче лечението на клинично неразграничимия от него депресивен епизод в рамките на биполярно афективно разстройство (БАР) е коренно различно и дори противоположно: с атипични антипсихотици и/или тимостабилизатори. В такива случаи антидепресантите са противопоказани, защото водят до влошено протичане, превключване в мания, честа смяна на полярността (rapid cycling), удължаване на депресивните епизоди, скъсяване на ремисиите, терапевтична резистентност и драстично нарастване на суицидния риск. Понастоящем се счита за установено, че невробиологичните механизми в основата на униполярните и биполярните депресивни епизоди, както и тяхната терапия, са радикално различни и в много отношения противоположни, независимо от феноменологичното сходство на самите епизоди. Разликата в терапията им е тясно свързана с различните цели, които тя трябва да постигне.
Докато при униполярните депресии терапевтичната цел е пряко овладяване на самия депресивен епизод и предотвратяване на следващи такива епизоди, то при биполярните целта е овладяване и предотвратяване на епизоди и от двата афективни полюса чрез стабилизиране на настроението, а не чрез еднопосочно въздействие върху актуалното депресивно настроение. Ето защо международни консенсуси препоръчват антидепресивна терапия само при униполярни депресии (в рамките на РДР), докато при биполярни депресии (в рамките на БАР) тази терапия се счита за противопоказана и вместо нея се препоръчва лечение с атипични антипсихотици и/или тимостабилизатори. Оттук следва, че депресивният полюс се разглежда като терапевтичен таргет само при РДР, докато при БАР терапевтичен таргет всъщност е манийният полюс, независимо от клиничната симптоматика на актуалния епизод. Съответно може да се приеме, че при униполярни депресии терапията е насочена към депресивния полюс, а при биполярни – към манийния. Именно парадоксалността на антиманийната терапия при биполярни депресии поражда необходимостта те да бъдат своевременно идентифицирани и разграничени от униполярните, за да бъдат лекувани адекватно и успешно.
Трудности при разграничаване на биполярни от униполярни депресии
На практика разграничаването между двата вида ендогенни депресии не се базира на клиничната картина на отделния депресивен епизод, а на протичането на заболяването във времето. Съгласно съвременните международни класификации (европейската МКБ-10 и американската DSM-5), за да се диагностицира „биполярна депресия“ (БАР) е необходимо преди това да е бил идентифициран поне един маниен (БАР тип I) или хипоманиен епизод (БАР тип II). Проблемът е, че епизод от манийния полюс може да не е бил идентифициран преди актуалния депресивен епизод, а неговото идентифициране да стане на много по-късен етап, понякога след 10-15 години. Ретроспективни и проспективни проучвания установяват, че около 50% от ендогенните депресии, диагностицирани като „униполярни“ (РДР), всъщност се оказват биполярни (БАР), тъй като впоследствие при тях се идентифицира и епизод от манийния полюс. Следователно в около половината от случаите, според сега действащите критерии, диагностицирането на „униполярни“ депресии (РДР) е само преходен етап, който отлага разкриването на латентната биполярност (БАР), респективно отлага и избора на адекватна терапия.
Междувременно пациентите се лекуват погрешно с антидепресанти, които водят до дестабилизиране на настроението с всички произтичащи негативни последствия. Проучванията показват, че значителна част от въпросните латентно биполярни (псевдо-униполярни) депресивни състояния са били разглеждани като терапевтично резистентни, протичали са по-злокачествено и пациентите по-често са правили опити за самоубийство. Заслужава да се отбележи, че освен данни за латентна (клинично непроявена) биполярност, целенасочените проучвания нерядко разкриват и данни за клинично проявена, но останала неразпозната биполярност, най-вече при БАР тип II. Хипоманийните епизоди често се пропускат не само от пациентите и техните близки, но и от общопрактикуващи лекари, невролози, психолози и дори психиатри.
Проявите на добро настроение, лесно установяване на контакти с непознати и с представители на другия пол, повишена работоспособност и творческо вдъхновение, бързина на мисълта, остроумие, намалена нужда от сън, повишена сексуалност, свръхактивност, липса на умора при справяне с обичайните дейности и други подобни хипоманийни прояви при депресивни пациенти в повечето случаи не се възприемат като симптоми на превключване в мания (т.е. като нежелан страничен ефект от терапията), а като резултат от успешно антидепресивно лечение (т.е. като желан терапевтичен ефект). По време на следващия си депресивен епизод пациентите нямат актуален спомен за миналите си хипоманийни преживявания и не ги съобщават спонтанно. Ако не им бъде зададен изрично въпрос за конкретни хипоманийни прояви, те обикновено отричат да са имали епизоди от манийния полюс в миналото. Ето защо, практическото разкриване не само на латентна, но и на клинично проявена биполярност при рекурентно протичащи ендогенни депресии в голяма част от случаите е затруднено. Погрешната диагноза, респективно базираната на нея неадекватна терапия, дълго време остават непроменени, поне докато не се стигне до суицидни действия, които в такива случаи създават най-голямата опасност за живота на пациента.
Антидепресанти, биполярност и суицидни действия
Ако суицидното действие е успешно, преразглеждането на диагнозата и терапията разбира се е излишно, но ако то е неуспешно и пациентът оживее, тогава се създават предпоставки за обсъждане post factum. От литературата е известно, че при депресивно болни наличието на латентна или неразкрита биполярност е най-честата причина за суицидни действия на фона антидепресивна терапия. Известно е още, че при биполярни депресии (дори и когато са погрешно диагностицирани и лекувани като униполярни) антидепресантите имат парадоксален просуициден (нежелан) страничен ефект вместо обичайния си антисуициден (желан) терапевтичен ефект. При наличие на латентна или манифестна биполярност те водят до преждевременно стимулиране на действената активност, още преди да е повлияно депресивното настроение, респективно преди да са повлияни суицидните идеи. Наличната биполярност е основната причина депресивната двигателна потиснатост да премине в манийно двигателно активиране, което позволява на пасивните дотогава суицидни идеи да се реализират в активни суицидни действия с възможен фатален край. Затова своевременното разкриване на латентна биполярност при привидно униполярно протичащи ендогенни депресии може да се окаже животоспасяващо.
Субклинични поведенчески биомаркери при ендогенни депресии
Клиничното сходство между униполярни и биполярни депресивни епизоди, на фона на различните им невробиологични механизми, поражда необходимостта да се търсят субклинични (инструментални) обективни и количествени методи за тяхното разграничаване, с оглед на различната им и дори противоположна терапия. Правени са много опити за пряко изследване на мозъчната структура и функция с помощта на невроизобразяващи и неврофункционални методи, но нито един от тях досега не е успял да открие различия на нивото на отделния пациент. Установените различия са само статистически, при сравняване на групи от пациенти с групи от здрави контроли. Използваните методи все още са в рамките на научно-изследователски програми, а внедряването им в реалната клинична практика остава в бъдеще неопределено време. От друга страна, има единични публикации за пряко разкриване на характерни особености в мозъчните функции на нивото на отделния пациент, но използваните за целта методи са толкова скъпи, технологично сложни и труднодостъпни, че внедряването им в ежедневната практика също е отложено за неопределеното бъдеще.
Друг възможен методичен подход към мозъчните нарушения в психиатрията е тяхното непряко изследване, чрез регистриране и измерване на поведенческите им (невромоторни и психомоторни) корелати. Още от средата на 19-ти век е известно, че мозъчните и психичните функции и дисфункции в крайна сметка намират външна изява в движенията и поведението на човека и животните. По такъв начин се изучават мозъчните механизми на дадено психиатрично заболяване с помощта на животински модели, които всъщност моделират определени обективни поведенчески прояви, позволяващи да бъдат изследвани и лежащите в основата им мозъчни механизми, без да се разчита на паралелно изследване на субективни преживявания. Локомоторните движения (локомоцията или локомоторното поведение), респективно техните нарушения, са основен обект на измерване при животински модели в психиатрията. Проследяването на техните промени по влияние на различни медикаментозни въздействия е в основата на съвременната психофармакология. Именно така са разкрити основните мозъчни механизми на повечето от използваните в психиатрията медикаменти.
С напредването на компютърните технологии вече стана възможно да се обработва огромно количество от данни и тази възможност все повече се използва за експериментална регистрация и измерване на спонтанната локомоторна активност не само при животни, но и при хора. При депресивни пациенти регистрацията и измерването се осъществяват с помощта на обективни инструментални методи като актиграфия, актометрия и акцелерометрия. Получените резултати позволяват да се извършва обективна и количествена съпоставка между групи от пациенти с униполярни и биполярни депресии, съпоставени с групи от здрави контроли, но и тук засега не е възможно разграничаване на нивото на отделния пациент. От своя страна липсата на обективно измерими индивидуални промени под влияние на психотропната терапия не позволява приложението на разработените нови инструментални методи за обективно измерване на терапевтичния ефект в ежедневната клинична практика, което по презумпция би трябвало да е на нивото на индивидуалния пациент. За практическо разграничаване на пациенти с униполярни и биполярни депресии, както и за индивидуално проследяване на ефекта от терапията при тях, е необходим принципно нов инструментален субклиничен метод, които да дава възможност за обективно измерване на поведенческите нарушения, респективно на тяхната динамика под влияние на терапията, не само на групово ниво, но и на нивото на отделния пациент.
Нов тип субклиничен поведенчески биомаркер при ендогенни депресии
За да отговорим на посочената необходимост, преди повече от 20 години разработихме оригинален (международно патентован) метод за обективен и количествен анализ на психомоторни нарушения при психиатрични и неврологични пациенти. Той е базиран на радароподобна регистрация чрез компютърна ултразвукова кранио-корпо-графия и измерване чрез специален софтуер на пространствено-времевите еквилибриометрични патерни на движенията на главата и тялото по време на изпълнение на едноминутния локомоторен степинг-тест на Unterberger (стартиращ от стандартна позиция на Romberg с протегнати напред ръце и затворени очи). С помощта на този метод се измерват паралелно, но независимо един от друг, поне три отделни показателя на психомоториката, респективно техните субклинични отклонения в посока на потискане или активиране: 1) съзнателна (волева) локомоторна активност; 2) несъзнавана (неволна) антеропулсия; 3) несъзнавана (автоматизирана) сензомоторна реактивност за съхраняване на равновесието в монопедната (swing) фаза на локомоторния цикъл. Натрупаните данни ни позволиха да разкрием, че при ендогенни депресии условно могат да бъдат разграничени два противоположни полюса на психомоторни отклонения от нормата.
Единият отразява общо психомоторно потискане, а другият – общо психомоторно активиране. Първият полюс включва хиполокомоция, проявяваща се чрез отслабена локомоторна активност, скъсена антеропулсия и забавена сензомоторна реактивност, а вторият – точно обратното – хиперлокомоция, проявяваща се чрез засилена локомоторна активност, удължена антеропулсия и ускорена сензомоторна реактивност. Чрез прецизно компютърно измерване на трите психомоторни показателя всеки индивидуален депресивен пациент може да бъде отнесен към единия от двата полюса, независимо дали резултатите от измерванията са в рамките на статистическата норма за здравите контроли или излизат извън тях. За да улесним количествената оценка на психомоторните нарушения в двете посоки на отклонение от нормата, ние изчислихме специален психомоторен индекс, който интегрира стойностите на трите психомоторни показателя в една обобщена стойност, която дава възможност актуалното депресивно състояние на даден пациент да се категоризира веднага след проведеното едноминутно изследване. Анализът на резултатите от изследванията на стотици депресивни пациенти и съпоставими с тях здрави контроли установи, че в норма стойността на психомоторния индекс варира между 20 и 80, с медиана около 50.
Оттук изведохме, че стойности под 50 указват за психомоторно потискане, а стойности над 50 – за психомоторно активиране. При значителна част (34.5%) от изследваните депресивни пациенти стойностите на индекса са под долната граница на нормата (< 20). При тези пациенти може да се говори за абнормно психомоторно инхибиране (хиполокомоция), което според нашите данни се явява прототипно за депресивния полюс на абнормното локомоторно поведение. Обратно, при сравнително малка част (9%) от изследваните депресивни пациенти стойностите на индекса надвишават горната граница на нормата (> 80).
В такива случаи може да се говори за абнормно психомоторно активиране (хиперлокомоция), което според нашите данни се явява прототипно за манийния полюс на локомоторното поведение. Следователно, при въпросните пациенти депресивно потиснатото настроение се съчетава с манийно активирано локомоторно поведение. Теоретичният ни анализ показа, че депресивната хиполокомоция по всяка вероятност се обуславя от стриатална хиподопаминергия (подобно на паркинсонова брадикинезия и на шизофренна психомоторна бедност), докато манийната хиперлокомоция най-вероятно се обуславя от стриатална хипердопаминергия (подобно на психотична психомоторна възбуда). Ето защо може да се приеме, че терапията на депресивните пациенти от двете субклинично разграничени психомоторни субгрупи (с абнормно инхибирано и с абнормно активирано локомоторно поведение) би трябвало да е диаметрално противоположна. И наистина, обективното проследяване на психомоторния индекс при депресивни пациенти от двете субклинични субгрупи категорично установи, че наличието на манийноподобна хиперлокомоция (индекс над 80) преди започване на терапията предопределя допълнително отклонение от нормата под влияние на антидепресанти (със значително нарастване на суицидния риск), респективно се явява предиктор за терапевтично потискане на хиперлокомоцията (с тенденция към нормализация) под влияние на антиманийна терапия с атипични антипсихотици и тимостабилизатори.
Имаме основание да подозираме, че в такива случаи депресивното състояние има смесен характер (смесена депресия) и се включва в биполярния спектър (БАР), а би било неправилно да се разглежда като униполярна депресия (РДР), дори и да липсва предходен маниен или хипоманиен епизод. Що се отнася до наличието на депресивна хиполокомоция (индекс под 20), проучванията ни показват, че влиянието на антидепресантите зависи от нозологичната принадлежност на депресивното състояние. При клинично идентифициран предходен маниен или хипоманиен епизод (биполярни депресии в рамките на БАР), както и при значителна част (38%) от униполярно протичащите депресии в рамките на РДР, антидепресантите предизвикват бързо преодоляване на хиполокомоцията с тенденция за денормализация към манийна хиперлокомоция и рязко нарастване на суицидния риск, докато при преобладаващата част (62%) от униполярно протичащите депресии в рамките на РДР те водят до постепенно нормализиране на хиполокомоцията с паралелна редукция на суицидния риск.
Въз основа на тези данни може да се приеме, че от изследваните депресивни пациенти с униполярно протичане и обективно измерена депресивна хиполокомоция само 62% са действително униполярни и са показани за лечение с антидепресанти, докато 38% са с латентна биполярност и би следвало да се лекуват като такива: с атипични антипсихотици и тимостабилизатори. Ако добавим и депресивните пациенти с униполярно протичане и обективно измерена манийна хиперлокомоция, тогава излиза, че преобладаващата част от ендогенните депресии не би трябвало да се лекуват с антидепресанти, а с антиманийни медикаменти, каквито са повечето атипични антипсихотици и тимостабилизатори. За по-добрата преценка в кои случаи е подходящ единият или другият терапевтичен подход, конкретният депресивен пациент би трябвало да бъде изследван с разработения нов обективен и количествен подход, при който измерването в статика и динамика с помощта на въведения интегративен поведенчески биомаркер (психомоторния индекс) би подпомогнало избора на адекватна терапия и би предотвратило неадекватното лечение с антидепресанти, увеличаващо риска от влошаване на протичането и активиращо суицидното поведение.
Заключение
Разработеният и внедрен в реалната клинична практика интегративен поведенчески биомаркер позволява обективно и количествено диференциране на субклинични субгрупи от пациенти с ендогенни депресии, които следва да бъдат лекувани с диаметрално противоположна терапия, независимо от клиничното им сходство и феноменологична неразграничимост. В крайна сметка този принципно нов тип биомаркер дава уникалната възможност за прецизно отчитане и прогнозиране на терапевтичния ефект на нивото на индивидуалния депресивен пациент, а неговото внедряване в ежедневната практика може да се разглежда като първа стъпка към идеала на прецизната (персонализирана) медицина в психиатрията: индивидуален подход към терапията въз основа на транснозологични патофизиологични механизми, които се разграничават помежду си в рамките на диагностичната категория. От по-прагматична гледна точка обективното измерване на биомаркера допринася както за избора на адекватна персонализирана терапия, така и за по-ефективна суицидна превенция.
Литература
1. Хараланов С, Димитров Р, Хараланова, Е. При кои депресии антидепресантите са безполезни и дори опасни. GPNews, 2018; 19(1): 5-10
2. Хараланов С, Терзииванова П. Субклинична психомоторна хетерогенност при униполярна и биполярна депресия: обективно измерване с компютърна ултразвукова кранио-корпо-графия. Българска неврологична и психиатрична практика, 2010; 3-4: 22-31
3. Хараланов С, Терзииванова П, Хараланова, Е. Афективност и психомоторика при биполярно афективно разстройство. Неврология и психиатрия (МедикАрт), 2016; 6: 25-32
4. Хараланов С, Терзииванова П, Хараланова, Е. Разкриване на латентна биполярност при униполярни депресии: диагностично и терапевтично значение. GPNews, 2016; 17(3): 5-8
5. Хараланов С, Шкодрова Д, Клаусен К-Ф, Хараланова Е. Обективна регистрация и количествен анализ на психомоторни нарушения чрез кранио-корпо-графия. Psychiatric News, 2000; 8: 1-8
6. Akiskal HS, Benazzi F, Perugi G, Rihmer Z. Agitated „unipolar“ depression re-conceptualized as a depressive mixed state: implications for the antidepressant-suicide controversy. J Affect Disord, 2005; 85(3): 245-258
7. Ashok AH, Marques TR, Jauhar S, Nour MM, Goodwin GM, Young AH, Howes OD. The dopamine hypothesis of bipolar affective disorder: the state of art and implications for treatment. Mol Psychiatry, 2017; 22: 666-679
8. Benazzi F. Mixed depression, suicidality, and antidepressants. J Clin Psychiatry, 2006; 67(10): 1650-1651
9. Berk M, Dodd S. Are treatment emergent suicidality and decreased response to antidepressants in younger patients due to bipolar disorder being misdiagnosed as unipolar depression? Med Hypotheses, 2005; 65(1): 39-43
10. Haralanov S, Claussen C-F. Method and device for evaluating a movement pattern. Canadian Patent Publication CA2322638А1, 1999
11. Haralanov S, Claussen C-F, Haralanova E, Shkodrova D. Computerized ultrasonographic cranio-corpo-graphy and abnormal psychomotor activity in psychiatric patients. Int Tinnitus J, 2002; 8(2): 72-76
12. Haralanov S, Haralanova E, Milushev E, Shkodrova D. Locomotor movement-pattern analysis as an individualized objective and quantitative approach in psychiatry and psychopharmacology: clinical and theoretical implications. In: Psychiatry and Neurosciences. Update 2018, Vol. III. Chapter 32. Gargiulo PA & Mesones HL (Eds.). Heidelberg-New York- Dordrecht -London: Springer Nature, 2018
13. Haralanov S, Terziivanova P. Psychomotor and dopaminergic bipolarity in unipolar depression: experimental findings, conceptual analysis and implications for treatment strategies. In: Advances in Psychology Research. Vol. 107. Columbus AM (Ed.). New York, USA: Nova Science Publishers, Inc., 2015, pp.145-160
14. Haralanov S, Terziivanova P, Haralanova E. Objective quantification of psychomotor disturbances in patients with depressive episode. Am J Psychiat Neurosci, 2017, 5(6): 64
15. Liu X, Jiang K. Should major depressive disorder with mixed features be classified as a bipolar disorder? Shanghai Arch Psychiatry, 2014; 26(5): 294-296
16. Rihmer Z, Gonda X. Antidepressant-resistant depression and antidepressant-associated suicidal behaviour: the role of underlying bipolarity. Depress Res Treat, 2011; 2011: 906462.
17. Sharma V, Khan M, Smith A. A closer look at treatment resistant depression: is it due to bipolar diathesis? J Affect Disord, 2005; 84(2–3): 251-257.
18. Terziivanova P, Haralanov S. Quantitative monitoring of psychomotor activity during pharmacological treatment of depressive episodes. J Biomed Clin Res, 2014; 7(Suppl 1): 15.
19. Terziivanova P, Haralanov S, Haralanova E, Dzhupanov G. Objective quantification of psychomotor dynamics during pharmacological treatment of bipolar depression. Eur Psychiatry, 2017; 41: 212-213.
