Брой 11/2012
Доц. д-р Ирина Николова, Проф. д-р Николай Данчев
Катедра „Фармакология, фармакотерапия и токсикология”, Фармацевтичен Факултет, МУ-София
Митохондриите са отговорни за поддържане на клетъчния енергиен баланс, тъканно-специфични метаболитни процеси и за процеса на апоптоза (програмирана клетъчна смърт), следствие на оксидативен стрес. В допълнение, митохондриите са място където се извършват различни трансдукционни процеси, необходими за поддържане на клетъчната хомеостаза следствие на различни ендогенни или екзогенни стимули. Важно е да се знае как лекарствата повлияват митохондриалната биохимия не само от токсикологична гледна точка, но и като потенциални терапевтични цели. Патогенетичната роля на митохондриалната дисфункция се свързва с все по-голяма, но и хетерогенна група от заболявания – от диабет през неврологични заболявания до рак. Това наложи в последните няколко години, да се обърне специално внимание на токсикологичните и фармакотерапевтичните аспекти на взаимовръзката лекарство-митохондриална функция.
От структурна гледна точка 3 са нещата, които отличават тези органели:
- наличие на различни субкомпартименти
- наличие на собствено ДНК, което обаче не е протектирано от хистонови протеини и съответно 10-20 пъти по-податливо на мутации от ядреното ДНК
- всички митохондрии имат двойна липидна мембрана, въпреки, че се различават структурно в зависимост от органа и тъканта
Основната роля на митохондриите да доставят енергия за клетките чрез производството на АТФ по пътя на окислителното фосфорилиране. По този начин, всяка клетка или тъкан зависима от аеробната енергия, ще бъде засегната при митохондриална дисфункция. В допълнение в митохондриалния матрикс се произвеждат редица ензими необходими за различни метаболитни процеси. В резултат тъканите зависими от тези процеси също ще бъдат увредени. Поради тези причини редица чести синдроми, като млечна ацидоза, миопатия, невропатия, ретинопатия, ототоксичност, ентеропатия, панкреатити, диабет, чернодробна стеатоза и хематотоксичност се свързват с митохондриалната дисфункция. Често се наблюдава комбинация от тези ефекти (различно проявени при различните индивиди), независимо, че е приемано едно и също лекарство.
Това не е изненада за учените, тъй като митохондриалната токсичност е хронична като проява. Също така трябва да се има предвид, че клетките в зависимост от тъканта, съдържат различно количество митохондрии – от стотици до хиляди, което позволява запазване на функцията дотогава, докато достатъчен брой митохондрии не са необратимо увредени и клетките не могат да поддържат адекватен енергиен баланс. Например човешкият сперматозоид съдържа фиксирано 16 митохондрии, докато ооцитите – до 10000. Органите, в които се извършва активен метаболизъм, като мускули, черен дроб, мозък, сърце, съдържат най-голям брой митохондрии и са с най-висок риск от увреждане от лекарствата повлияващи митохондриалната функция.
|
Ксенобиотици, |
||
|
Етанол, флуорохинолони, тетрациклини, |
Кетоконазол |
Амиодарон,
|
Симптоми свързани с мутации в митохондриалната ДНК, са: гърчове, атаксия, миоклонус, психомоторна ретардация, хемипареза, мигрена, дистония, периферна невропатия, мускулна слабост, хронична умора, офталмоплегия, атрофия на оптичния нерв, катаракта, сидеробластна анемия, диабет, хипопаратироидизъм, проводен блок, кардиомиопатия, екзокринна панкреатична дисфункция, сензорневрална загуба на слуха, синдром на Фанкони, млечна ацидоза.
Митохондриалната теория на стареенето датира от 1972 година, според която мутации в митохондриалната ДНК, водят до производство на повече свободни радикали и по-нататъшно увреждане на метохондриалната ДНК. Въпреки, че тази теория не обяснява физиологичния процес на стареенето, нито свързаните с възрастта невродегенеративни заболявания, тя играе известна роля и при двете състояния, заедно с други генетични фактори. Класическите митохондриални заболявания, причинени от мутации в митохондриалния или ядрения геном, предизвикват остра или субакутна клинична симптоматика в ранна възраст. Като правило, генетични дефекти, които не нарушават директно митохондриалната функция, се проявяват като възраст-зависими спорадични невродегенеративни заболявания (паркинсонова болест, амиотрофична латерална склероза, хорея на Хънтигтън, болест на Алцхаймер). Невроналната клетъчна смърт обикновено се дължи на повишено производство на свободни радикали, активиране на каспаза 9 и апоптоза (програмирана клетъчна смърт).
Все повече научни проучвания сочат за намаляване на митохондриалната функция с възрастта. Установен е намален енергиен митохондриален метаболизъм при пациенти с болест на Алцхаймер. Тъй като ЦНС е до голяма степен зависима от продукцията на АТФ, то потискането на окислителното фосфорилиране ще засегне тази система преди всички останали. Например, ЦНС изисква голямо количество АТФ за провеждането на невроналната трансмисия. Така потиснатата митохондриална функция допринася за невроналния метаболитен контрол, водещ в последствие до невродегенерация.
Митохондриална протекция може да се осъществи на ниво:
- повишаване интрацелуларното ниво на глутатион
- модулиране на митохондриалната респираторна функция
- подобряване флуидитета на митохондриалната мембрана
- модулиране на калциевата хомеостаза
- модулиране на митохондриалния липиден бислой
Лекарства, протектиращи митохондриалната функция
Антиоксиданти
Първият клас лекарства, разработен за протектиращи митохондриалната функция са антиоксидантите и по-специално coenzyme Q10 (CoQ10), мастно-разтворим хинон. Интересно е, че положителни ефекти са наблюдавани при невродегенеративни заболявания, като например болест на Алцхаймер и Паркинсон. Както първичният дефицит на CoQ10, така и вторичният водят до редица синдроми, като автозомно рецесивната церебрална атаксия и миопатичната форма на глутаринова ацидурея тип II (GAII). Тези пациенти добре се повлияват от CoQ10. Витамин С, Витамин Е, бета-каротен, ресвератрол, берберин, L-carnitine и алфа-липоева киселина, също действат като интрацелуларни антиоксиданти. Екстракт от Ginkgo biloba, се използва от много години за лечение на свързани с възрастта когнитивни заболявания, включително и болест на Алцхаймер. Екстрактът съдържа 24% флавоноиди и 6% терпени. Главно флавоноидната фракция е отговорна за антиоксидантните свойства на екстракта, но е доказано, че редица терпени (като гинколиди и билобалид) проявяват значителни митохондрия-протективни свойства.
Подобряващи мембранния флуидитет и производството на АТФ
Пирацетам спада към групата на ноотропните лекарства, които са лекарства с хетерогенна структура и различни химични свойства. Установено е, че той не се метаболизира, екскретира се непроменен с урината, не се свързва директно с никой от известните до сега рецептори и не повлиява директно никой невротрансмитер или ензим, т.е. ефектът на пирацетам е нито орган-специфичен, нито клетъчно-специфичен. От друга страна е доказано, че пирацетам повишава ефикасността на невромедиаторите (норадреналин, допамин, ацетилхолин, глутамат, аспартат), както и на стероидите върху процесите на обучение и памет. Пирацетам проявява неспецифични стабилизиращи ефекти върху липидната клетъчна мембрана, които са по-изразени в условия на повишена липидна пероксидация. Пирацетам повишава флуидитета както на синаптозомалната, така и на митохондриалната мембрана. При хора е доказано, че повишава глюкозната утилизация и подобрява кръвотока, вероятно благодарение на реологичните му свойства, водещи до намалена тромбоцитна агрегация. Като цяло ефектът на пирацетам се обяснява с повишаване продукцията на енергия за клетките, чрез повишаване вътреклетъчното ниво на калциеви йони и синтеза на АТФ и подобряване флуидитета на клетъчната мембрана. Този уникален механизъм на действие на пирацетам се обяснява със специфично свързване с полярния край на мембранните фосфолипиди, което води до по-гъвкаво разпределение на страничните вериги на мастните киселини, които от своя страна са по-ригидни в случаите на повишен оксидативен стрес и в процеса на остаряване. Това неспецифично действие на пирацетам обяснява ефикасността му при различни заболявания – от деменция и вертиго, до миоклонус и инсулт. Възстановяването на мембранният флуидитет подобрява функцията на мембранните протеини, каквито са рецепторите, подобряване на невротрансмисията и невропластичността и съответно невропротективен ефект. В клиничната практика, пирацетам е ефективен при слаба до умерена форма на деменция и пациенти с болест на Алцхаймер, дислексия,вертиго, потенцира антиконвулсантните ефекти на антиепилептичните лекарства, ефективен е и при паркинсонизъм и при психотичното състояние при шизофрения. Пирацетам се понася много добре от пациентите и не води до сериозни нежелани лекарствени реакции. Пирацетам бавно преминава през кръвно-мозъчната бариера, поради високата си хидрофилност. Времето на полу-живот в мозъка е 7.7 часа, което е по-високо в сравнение с това в плазмата – 5 часа, водейки до известно кумулиране в мозъка с времето. Бионаличността на пирацетам е 100%. Предклиничните данни сочат, че пирацетам е практически нетоксичен.
Други невропротективни
Цитиколин проявява невропротективен ефект, като възстановява нивата на фосфатидилхолин и стимулира синтеза на глутатион и глутатион редуктивната активност.
Намалявайки фосфолипазната стимулация, цитиколин намалява нивата и на свободни радикали. Повишава ефикасността на невротрансмитери, като ацетилхолин, норадреналин и допамин. Подобно на пирацетам, и цитиколин повишава АТФ концентрацията, глюкозния метаболизъм в мозъка и церебралния кръвоток.
Заключение
Основната функция на митохондриите е производството на енергия, но също така и контрола на клетъчната смърт, калциевата хомеостаза, интрацелуларното предаване на сигнала и метаболизъм. Редица ксенобиотици и лекарства имат потенциал да увредят митохондриалната функция и особено органите с високи енергийни нужди, като мускули (вкл. сърдечният) и ЦНС. От друга страна, все по-голяма актуалност придобиват средствата, подобряващи митохондриалната функция.
Използвана литература
Jorge J. Palop1, Jeannie Chin1 & Lennart Mucke. A network dysfunction perspective on
neurodegenerative diseases. NATURE 2006;443:768-773.
Finsterer J. Central nervous system manifestations of mitochondrial disorders. Acta Neurol Scand 2006: 114: 217–238
Moreira PI, Cardoso SM, Pereira CM, Santos MS, Oliveira CR. Mitochondria as a Therapeutic Target in Alzheimer’s Disease and Diabetes. CNS & Neurological Disorders – Drug Targets, 2009, 8, 492-511
Scatena R, Bottoni P, Botta G, Martorana GE, Bruno G. The role of mitochondria in pharmacotoxicology: a reevaluation of an old, newly emerging topic. Am J Physiol Cell Physiol 2007;293:C12-C21.
Szewczyk A, Wojtczak L. Mitochondria as a Pharmacological Target. Pharmacol Rev 54:101–127, 2002
DiMauro S, Schon ЕА. Mitochondrial Disorders in the Nervous System. Annu. Rev. Neurosci. 2008.31:91-123.
Lagouge M, Argmann C, Gerhart-Hines Z. Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-1alpha. Cell. 2006 Dec 15;127(6):1109-22.
Leuner K, Kurz C, Guidetti C, Orgogozo J-M, Müller WE. Improved mitochondrial function in brain aging and Alzheimer disease – the new mechanism of action of the old metabolic enhancer piracetam. Frontirs in neuroscience 2010;4(44):1-11.
Keil U, Scherping I, Hauptmann S, Schuessel K, Eckert A, Muller WE. Piracetam improves mitochondrial dysfunction following oxidative stress. British Journal of Pharmacology (2006) 147, 199–208
Malykh AG, Sadaie MR. Piracetam and Piracetam-Like Drugs. From Basic Science to Novel Clinical Applications to CNS Disorders. Drugs 2010; 70 (3): 287-312.
