Дегенерация на макулата, свързана с възрастта

Брой 9/2007

Т. Хергелджиева,
П. Василева

Макулната дегенерация, свързана с възрастта (МДСВ), е сред водещите причи­ни за намалено зрение и слепота в света. Относителният дял на заболяването се различава значително в зависимост от икономическото раз­витие: в САЩ, в повечето европейски страни и в Югоизточна Азия МДСВ е на първо място с 50 % (а катарактата 5%), докато в по-слабо развитите страни е установено обратното съотношениене оперирането е причина за слепота при 50 % от хората с намалено зрение, а МДСв при 6 % от тях. С увеличаване продължителността на живота, значимостта на заболяването се очаква да нараства. С повишаване на хирурзическата активност при катаракта у нас и доближаването ни до средните проценти за Европа ,броят на болните с МДСв, които се нуждаят от лечение непрекъснато се увеличава.

Последните доклади на СЗО върху проблемите на слепотата показват, че при повече от 3 милиона души слепотата се дължи на МДСв, което представлява общо 10% от слепотата в света. Единствено катарактата, глаукомата и усложненията на трахомата са по-чести в световен мащаб.1 Дегенерация на макулата означава увреждане на участъка в задния полюс на окото, наречен макула. Тя представлява малка област в центъра на ретината, където има оптични и функционални условия за най-висока зрителна острота и възможност да виждаме ясно най-малките подробности от заобикалящия ни свят. Пациентите, страдащи от това заболяване, имат оплаквания от замъглено зре­ние, разкривяване или начупване на правите линии, тъмни петна в центъра на зрението, намалена способност да виждат както наблизо, така и надалече. Някои дейности като четене, писане, рисуване и други, свързани с наблюдаване на дребни обекти, могат да станат силно затруднени или дори невъзможни.

Заболяването се проявява в две основни форми: неексудативна (суха) и ексудативна (влажна или необаскуларна). Сухата форма на макулна дегене­рация е по-честа и засяга 90 % от хората с МДСв. Загубата на зрение настъпва за по-продължителен период от време, отколкото при влажната фор­ма. Неоваскуларната (ексудативна) форма на забо­ляването е no-рядка, диагностицира се при 10% от пациентите със заболяването, като загубата на зрение може да е по-тежка, да настъпи за по-кратък период от време и бързо да прогресира.

В САЩ ежегодно се диагностицират около 200 000 нови случаи на ексудативна макулна дегенерация2,
в Германия 50 000, а във Великобритания 26 000, т.е. 430-610 нови случая на заболяването на милион население годишно.3 У нас още няма проучване относно честотата на макулната дегенерация, както и съотношението между двете й форми.
МДСв засяга хора над 50-годишна възраст. Средната възраст на пациентите с неоваскулар­ната форма на заболяването, е около 70 години. Рядко МДСв има начало преди 50-годишна възраст. Заболяването е по-често в бялата раса.
Неоваскуларната форма на макулна дегенерация в болшинството случаи се свързва с възрастта, но се установява и свързана с други заболявания като: дегенеративна миопия, вътреочни възпаления (хистоплазмоза), ангиоидни стрии. Употребата на някои медикаменти (тиоридазин, хлорокбин) също могат да причинят образуване на хориоидална нео­васкуларна мембрана субмакуларно.

Дегенерацията на макулата не е част от естествения процес на стареене на организма, а отделно заболяване, независимо че е свързана с напредване на възрастта. Клиничната картина се характеризира с широк спектър от субективни оплаквания и патологични промени. В очното дъно се наблюдават бледо-жълти петна, наречени друзи, нарушения в пигментния епител на ретината и в мембраната между този външен слой и хориокапиляриса, образуване на хороидална неоваскуларизация. В късен ста­дий може да настъпи дисциформена макулна деге­нерация. Друзите са характерните изменения за сухата форма, а необаскуларизацията е типична за влажната форма. Патологичните кръвоносни съдове водят началото си от хориокапиляриса и за разлика от съдовете на ретината пропускат серумна течност или кръв, което води до замъгляване на зрението, поява на тъмни петна и деформация на образа. Дисциформената макулна дегенерация представлява фибротичния стадий на неоваскулар­ната форма. На този етап зрението на пациенти­те е много ниско броене на приети или движение на ръката.
Най-ранният симптом на заболяването е разкривяване на правите линии. Рамките на вратите или прозорците изглеждат наклонени или начупени този симптом се нарича метаморфопсия. Причинява се от натрупване на малко количество течност под макулата. Тези симптоми се изследват с тест на Амслер. Контрастната сбетлочувствителност е също нарушена при МДСв. По-късно настъп­ва намаление на централното зрение и зрителната острота отслабва значително. За разлика от катарактата и глаукомата, при МДСв е засегнато единствено централното зрение и пациентите могат да се придвижват и ориентират в пространството сами.

При преглед на паци­ент с МДСв е възможно да се установи надигане в областта на макулата, субретинален кръвоизлив, както и нали­чие на твърди ексудати. Изследването се провежда със специални лещи за оглед на очното дъно при биомикроскопия. Методът предоставя възможност за стереоскопично наблю­дение на макулата.
Флуоресцеиновата ангиография (фА) е основен и незаменим метод за диагностика на МДСв, посредс­твом който in vivo се наблюдават болестните изме­нения в очното дъно. Методът се състои във фотографиране на изпълнените с флуоресцеин съдове на очното дъно и евентуалното изтичане на багрилото в тъканите на ретината. При фА се използват фосфоресциращите свойства на натриевата сол на флуоресцеина при приложение на синя светлина. В кубиталната вена се въвежда флуоресцеин натриум 20 % 6 количество 5 ml за 2-4 s. Чрез фундус камера се наблюдаба и документира проникването и движението на багрилото в съдовете на ретината. За разлика от нормалните кръвоносни съдове, хориоидалната необаскуларна мембрана (ХНМ) пропуска свързания с кръвните белтъци флуоресцеин. При ангиографските снимки това изтичане на багрилото от съдовете се проявява като участъци на хиперфлуоресценция (по-светли зони). фибробаскуларните мебрани се класифицират най-общо като „класически“ и „окултни” (установяба се „изтичане”, но мебраната не е ясно отграничена. При сухата форма на МДСв се наблюдават зони на атрофия на пигментния епител в областта на макулата.

Оптичната кохерентна томография (ОСТ) е диагностичен метод при заболявания на ретината и зрителния нерв. С негова помощ се получават „cross sectional” образи на ретината (като срез) с висока резолюция. Методът е особено подходящ за измерване на дебелината и промените в слоевете на ретината и граничния участък с хориокапиляриса. Образите могат да се представят във вид на срез, както и като топографска карта, което улеснява интерпретацията. Апаратът притежава програма за анализ и сравнителни оценки на патологичните промени. Чрез ОСТ при пациентите с МДСв може да се наблюдават болестните изменения в макулната облает. Методът има важно значение за проследяване и оценка на ефекта от приложената терапия при ексудативната форма на заболяването.

Рискови фактори
Етиологията на заболяването не е напълно изяснена, но 8 последните години се работи интензивно по този проблем. възрастта е основен рисков фак­тор. С нарастването й броят на засегнатите индивиди се увеличава многократно. МДСв е значително по-честа при хора над 80-годишна възраст.

Няколко епидемиологични проучвания показват, че тютюнопушенето е важен рисков фактор за развитие на МДСв, който може да бъде избегнат. Връзката на заболяването с хроничната никотинова интоксикация е добре известна и по цял свят се отправят ясни обществени послания, включително и чрез законови мерки, за ограничаване на тютю­нопушенето. Пушенето на една кутия цигари дневно за период от 40 години е свързано с трикратно увеличаване на риска от МДСв. Пасивните пушачи са също застрашени. Изчислено е, че около 15% от случайте на МДСв се дължат на тютюнопушене.
Значение за развитие на заболяването имат и генетични фактори. Проучват се определени гени и техни вариации, наличието на който се свързват с около 40-50% от случайте на МДСв.
При комбиниране на два рискови фактора тютю­нопушене и наследствена обремененост, рискът от заболяване нараства многократно. Съществуват методи за определяне на наличния риск при конкретните индивиди.

Профилактика
Понастоящем не е известен профилактичен метод, който да предпазва от развитие на заболяването. Спирането на цигарите намалява рис­ка, но не предотвратява вероятността от МДСв. Обширно проучване в САЩ е показало, че при при­ем на високи дози витамини А, С и Е 8 комбина­ция с цинк значимо се понижава рискът от прогресия на МДСв. Лечението не е показало обаче ясен ефект върху напредване на географската атрофия. Хранителните добавки са полезни, особено когато съществува по-висок риск за развитие на ексудативна форма на МДСв, например при пациенти, на който едното око е засегнато от заболяването.

Лечение
Не съществува ефективно лечение за сухата фор­ма (географската атрофия) на МДСв.
В продължение на много години лазерната фото­коагулация е била единственият метод за лечение на хориоидалната неоваскуларна мембрана (ХНМ). Чрез лазера се унищожават патологичните съдо6е под макулата, но тъй като се уврежда и надлежащата ретина, може да последва необратима загуба на централното зрение. Ето защо лазерна­та фотокоагулация е подходяща за едва 10-15% от пациентите с ексудативна форма на МДСв, при които ХНМ е извън областта на макулата. Изследователите от Macular Photocoagulation Study Group (MPS) ca провели многоцентрово рандомизирано проспективно изследване, чрез което е дока­зано, че при малки, добре ограничени ХНМ, лежащи под фобията (които отговарят на определени анги­ографски критерии) лазерното отстраняване на мембраните довежда до подобрение на зрителната острота в сравнение с контролите. Третираните с лазер очи, непосредствено след манипулацията, губят три реда от зрителната таблица, но след период от две години имат по-добро зрение от контролните. Парадоксално е, че терапията, разрушаваща структурите, отговорни за централното зрение, е по-добра от естествения ход на болестта. Рецидивите на заболяването при пациентите, лекувани с лазер, са чести 6 около 70 % за пери­од от 5 години. Средната зрителна острота 3 годи­ни след лечението е ниска 0.1 -0.05.5 Основният недостатък на лазерната фотокоагулация е, че уврежда виталната ретинна тъкан във фобията над ХНМ. важно е да се отбележи, че много от юкстафобеоларните или екстрафовеоларните случаи се проявяват като субфобеоларни след лазер.

Фотодинамичната терапия (РОТ) с вертепорфин е метод на избор в лечението на субфобеоларната ХНМ от 2000 г. Използва се комбинация от медикамент, наречен Verteporfin, който се активира от светлина с определена дължина на вълната чрез лазерно облъчване. Багрилото, което се инжектира интравенозно, се захваща и поема от липопротеините с ниска плътност (LDL) в новообразуваните патологични кръвоносни съдове. Няколко минути по-късно областта на мембраната се третира с много ниска доза лазерна радиация, която активира вертепорфина и разрушава неосъдовете. Надлежащата ретина остава интактна. Ефективността на РОТ е доказана в клинични проучвания6 и е одобрена за лечение на ексудативната форма на МДСв в САЩ, Европа и други страни. Терапията с успех се прилага и 6 България. Независимо от първоначалния ентусиазъм този метод се оказва по-малко ефективен, отколкото се е очаквало да бъде. РОТ е най-ефективна при „класическата“ форма на ХНМ, по-малко ефективна при смесените форми и без зна­чим ефект при „окултната“. Резултатите от клиничните проучвания показват, че рискът от загуба на зрение се понижава наполовина при пациентите с „класическа“ ХНМ. Недостатък на метода е високата му цена и необходимостта от повторение на

терапията на всеки 3-4 месеца. Независимо от благоприятното повлияване, методът не води до повишаване на зрителната острота, а се постига само забавяне на процеса.

Нов ефективен метод за лечение на пациенти­те с неоваскуларна МДСв*.
Лечението на неоваскуларната скорма на макулна дегенерация се променя в последните ня колко годи­ни. Офталмолозите, включително и у нас, изоставят лазерната фотокоагулация и лекуват хори­оидалната неоваскуларизация с нови технологии. Нараства интересът на офталмологичните фармацевтичните компании в областта на МДСв поради нуждата от ефективно лечение и увеличаване броя на пациентите с това заболяване.
Нов ефективен подход в лечението на ексудативната форма на макулна дегенерация е употребата на фармакологични агенти, насочени срещу ново­образуваните кръвоносни съдове. Тъй като неоваскуларизацията е основен фактор при злокачествените заболявания, офталмолозите ползбат постиженията в областта на лечението на онкологичните заболявания. Специфичен белтък, наречен съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), има ключова роля в ангиогенезата и съдовата пропускливост. VEGF-А стимулира съдовия растеж чрез индукция на пролиферация на ендотелни клетки и образуване на нови съдове. VEGF-А има няколко изоформи, които се различават по броя на аминокиселините. VEGF-А се намира във високи нива в очите на пациенти с МДСв. Това откритие е довело до разработване и създаване не различни очни медикаменти за приложение в стъкловидното тяло, които се свързват с патологичния протеин, неутрализират го в екстрацелуларното пространство и предотвратяват необаскуларизацията.

Масидеп (pegaptanib)
Масидеп е първият медикамент, одобрен за лече­ние на ексудативната форма на макулна дегене­рация през декември 2004 г. Проучбането VISION показва, че интравитреалната инжекция на 0.3 мг Масидеп на всеки шест седмици значимо понижава вероятността от умерена и тежка загуба на зре­ние в сравнение с плацебо при проследяване до 54та седмица. При част от пациентите настъпва и подобрение на зрителната острота. Медикаментът е ефективен при всички форми на ХНМ. При по-мал­ко от 1 % от пациентите, лекувани с Масидеп, са установени сериозни странични ефекти отлепване на ретината и ендофталмит.

Lucentls (ranibizumab)
Lucentis е одобрен за лечение на ексудативна­та форма на макулна дегенерация през юни 2006 г. Lucentis се прилага като интравитреална инжек­ция в засегнатото око веднъж месечно в доза 0.5 мг. През първите три месеца на терапията се поставя по една инжекция месечно, след което зрението на пациента се изследва периодично и ако се
* Публикацията няма претенциите да изчерпва всички методи на изследване и лечение на дегенерацията на маку­лата, свързана с възрастта. Авторите нямат финансови интереси от представянето на цитираните фармако­логични агенти.
Интервалът между апликациите не трябва да е по-малко от един месец. Активното вещестбо в Lucentis (ranibizumab) е мал­ка част от моноклоналното антитяло bevacizumab. Ranibizumab е предназначен да блокира съдовия ендотелен растежен фактор A (VEGF-A). Като бло­кира този фактор, ранивизумав понижава растежа на кръвоносните съдове и изтичането на течност от тях. Трите главни проучвания върху Lucentis (ANCHOR, MARINA, PIER) включват 1322 пациенти с блажна форма на МДСв. всички пациенти са на възраст над 50 години и не са били лекувани от влажна форма на макулна дегенерация преди това.Тествани са две дозировки на Lucentis: 0.3 тд и 0.5 тд, като бтората е с доказан по-добър ефект. Две от проучванията сравняват Lucentis с плацебо. Третото проучбане сравнява Lucentis с фотодинамичната тера­пия с бертепорфин. Оснобният критерий за ефективност е промяна в зрението на засегнатото око – една година след лечение, като се използва стан­дартен тест за изследване на зрението с таблица с букви. Пациентите са класифицирани като неизпитали значително влошаване на зрението, ако броят на буквите, които могат да видят, се е увели­чил, останал същият или паднал с по-малко от 15. Подобрението на зрителната острота при терапията с ranibizumab е значително. Докато само 11 % от контролите са успели да демонстрират зре­ние 0.5 или по-високо в края на клиничните проуч­вания, то 40% от пациентите, получили лечение с ranibizumab, са успели да постигнат тези резултати. В проучванията около 1/3 от пациентите са подобрили зрението си.

Avast in (bevacizumab)
Avastin (bevacizumab) e медикамент, одобрен за лечение на колоректален рак, който се употребява масово от ретинните специалисти за лечение на неоваскуларната МДСв като „off label“ (избън основното предназначение) терапия от няколко години. Bevacizumab е хуманизираното моноклонално анти­тяло, което също понижава вътреочната концентрацията на VEGF и потиска разрастбането на нови кръбоносни съдобе при пациентите с МДСв.
Лечението с Avastin е широко достъпно 6 много страни по света, включително и в България, като нов ефективен метод за подобрение или стабилизиране на зрението на пациентите, страдащи от това тежко социално значимо заболяване. Ранните резултати от приложението му (на базата на едногодишни наблюдения и проучвания) показбат, че медикаментът е не само икономически по-изгоден, но и безопасен по отношение на локалните и системни ефекти.7’8

Понастоящем се провежда многоцентрово контролирано проучване за сравнение на действието на специално създадения за очна употреба медика­мент Lucentis с това на Avastin при пациенти с ексудативна форма на МДСв.
Интрабитреалното приложение на избрания за лечение медикамент се осъществява след предварителна подготовка с антибиотични капки за 3 дни, според правилата за добра клинична практика. В условията на операционна зала, като се спазват всички изисквания за стерилност, след стандартна обработка на хирургичното поле, медикаментът се инжектира в стъкловидното тяло на окото на 3.54.0 мм от лимба в областта на парсплана в долно темпоралния квадрант. След манипулацията,по преценка на лекуващия офталмолог, се назначава локална антибиотична терапия за няколко дни. Пациентът се инструктира да съобщава незабав­но за поява на зачервяване, дразнене, намаление на зрението или болка в оперираното око. В редки слу­чаи, след вътреочното приложение на медикаментите, изброени по-горе, могат да възникнат услож­нения: развитие на катаракта или напредване на съществуваща такава, повишаване на вътреочно­то налягане, кръвоизливи в ретината или стъкло­видното тяло, отлепване на ретината, нараняване на роговицата, възпаление (развитие на увеит или ендофталмит). Лечението не може да бъде прове­дено при свръхчувствителност към дадения препа­рат, наличие на инфекция на окото или тежки общи инфекции.

Друг метод на лечение на ексудативната фор­ма на макулна дегенерация е комбинацията от фотодинамична терапия и antiVEGF медикамен­ти която (според краткосрочно клинични наблюде­ния) освен стабилизиране и подобрение на зрение­то дава възможност за намаляване на броя и удължаване на интервала между интрабитреалните инжекции.