Брой 8/2018
Акад. д-р П. Василева, д.м.н.
СОБАЛ “Акад. Пашев” – София
Венозните оклузии в съдовете на ретината са второ по честота и значение съдово заболяване на ретината (след диабетната ретинопатия), като засяга повече от 16 милиона пациенти годишно. Патофизиологията на това заболяване не е напълно изяснена, но все още е валидна концепцията на Рудолф Вирхоф от преди повече от 150 години: той приема, че възникването на венозния съсирек се дължи на увреждане на съдовата стена, забавяне на кръвния ток и/или на колагулопатии. Честотата на венозните оклузии нараства с възрастта, като в същото време се наблюдава и в значително по-млада възраст. Клоновите оклузии са 3-4 пъти по-често срещани в клиничната практика, в сравнение с оклузиите на централната ретинална вена.
Тромбозата на централната ретинна вена е тежко заболяване, което обикновено се диагностицира късно, едва след развитие на пълната клинична картина и/или при настъпване на усложнения. Извeстни са многобройни рискови фактори1,2, като оклузията най-често се развива в следствие на тромбоза, възпаление или атеросклероза. Най-често венозната оклузия се свързва с придружаващо съдово заболяване или нарушение на коагулационния статус. Съдовите заболявания включват артериална хипертензия, диабет, васкулити, дислипидемия, докато наблюдаваните нарушения в кръвосъсирването са тромбозитоза, полицитемия, макроглобулинемия и други3. Допълнителен рисков фактор е употреба на орални контрацептиви, както и развитието на васкулити при системни колагенози или рецидивираща херпетична инфекция4. Симптомите на стволова тромбоза включват постепенна (часове, дни) безболезнено, едностранно намаление на зрението, развитие на метаморфопсии и увреждане на централното зрение.
В редки случаи в клиниката може да се диагностицира стадия на претромбоза на централната ретинална вена: състояние, при което има оплаквания от преходни нарушения на зрението (тъмни петна пред окото), чиято продължителност е от дни до седмица3. Но дори при търсенето на офталмологична помощ с такива оплаквания и установяване на клинична картина на претромбоза, най-често очният лекар не може да спре процеса на ретиналната оклузия. Въпреки приложението в този стадии на различни форми на хемодилуция (препоръчително изоволемична), в нашата практика наблюдаваме многобройни случаи на напредване на тромботичния процес с развитие на пълна венозна оклузия и последващи тежки усложнения, неоваскуларна глаукома и загуба на зрението. Поради липса на ефективно лечение, прилаганата стратегия при това заболяване е наблюдение и изчакване. При появата на макулен оток се прилага лазерно лечение.
Навлизането на анти-VEGF препарати в офталмологията доведе до промяна в парадигмата и в лечението на венозните тромбози в ретината. След одобрението на aflibercept за приложение при централни и клонови венозни тромбози на ретината (2014 г.) стана възможно да натрупаме клиничен опит, главно по отношение на овладяването на макулния оток – основното усложнение при това заболяване, водещо до увреждане на зрението. Понастоящем приложението на анти-VEGF е само част от лечението на макулния оток, едновременно с приложението на стероидни препарати, както и лазерно лечение (при исхемична форма). Напоследък се натрупват данни в литературата за извънредно благоприятно повлияване от анти-VEGF на това заболяване, без да е уточнена схема за приложение на различните терапевтични възможности10. Освен това, при отчитане на резултатите от лечението, отделната роля на анти-VEGF медикаментите е трудно да бъде оценена.
Представяме клиничен случай на 66-годишна жена с оплакване от инцидентно замъгляване на образа, предимно вечер от около една-две години. Пациентката използва очила за близо, с които се чувства добре. Преди около месец и половина за пръв път забелязала сутрин белезникави петна пред дясното око. При първия преглед при нас (30.05.2017 г.) са наблюдавани разширени, нагънати вени и множество перести хеморагии в централните участъци и перипапиларно, с наличие на предимно точковидни хеморагии в четирите квадранта (фиг.1). При извършването на ФА бе установено забавяне на венозната фаза с множество хипофлуресцентни зони (хеморагии), без данни за оток в макулата и периферна исхемия. Пациентката е насочена веднага за консултация с кардиолог (за изследване на сърдечно-съдовата система), хематолог (за проучване на коагулационния статус), както и за доплерово изследване на магистрални съдове. Поради гранично ВОН (19-21mmHg) и установен начален ексфолиативен синдром, бе назначен Офтан Тимолол. Бе предписана корекция на наличната хиперметропия и пресбиопия и Аспирин протект.
След около една седмица (08.06.2017 г.) пациентката се яви на преглед с резултатите от специализираното изследване на кръвната коагулация. При проучването на генетичните маркери за тромбофилии е диагностицирано наличие на хомозиготно носителство на мутантен алел C677T и комбинирано наличие на хетерозиготно носителство и на двата генетични дефекта MTHFR C677T и MTHFR A1298C. В резултат на тази аномалия са намерени и повишени плазмени концентрации на хомоцистин и плазмени нива на фолат. Заключението на хематолога е, че при пациентката клинично значение има само хомозиготното носителство на мутантния алел C677T. При консултацията с кардиолог е установено наличие на висок общ холестерол, а при доплеровото изследване – леко стеснение на магистрални съдове в дясно. От този преглед на пациентката е назначено лечение с Прадакса. Поради леко повишеното ВОН (въпреки лечението с Офтан Тимолол) и установяването на плитки предни камери, в двете очи бяха извършени допълнителни изследвания: гониоскопия и предно ОСТ. Бе диагностициран тесен закриващ се ъгъл и на двете очи.
При тази клинична находка бе взето решение за интравитреално приложение на Aflibеrcept, все още при липса на изявен макулен оток. В деня на инжекцията (13.06.2017 г.) е извършена нова фотодокументация, която показва влошаване на състоянието на ретината с увеличаване на стазата и кръвоизливите, а на ОСТ – наличие на начален оток на макулата (дебелина на макулата 324 µm) (фиг.2) . На контролния преглед пациентката съобщи за значително подобрение с намаляване на „петната” пред окото още на следващата сутрин. Поради гранични стойности на ВОН и находката от предното ОСТ по време на проследяването, бе назначено извършването на YAG иридотомии в планов порядък и на двете очи (направени на 18.07.2017 г. на лявото око и на 26.09.2017 г. – на дясното). За компенсиране на налягането бе включен допълнително простагландинов препарат. В периода на проследяването след първата инжекция са установени ексудати, предимно по горната съдова дъга, дилатирани вени и все още наличие на перести хеморагии (фиг.3). Направена е втора апликация на Аflibеrcept на 21.08.2017 г (фиг.4). При контролните прегледи на 15.09.2017 г. И 25.10.2017 г. се установи нормална офталмоскопична и ОСТ картина на ретината с напълно възстановено зрение на дясното око.
Представеният случай насочва клиничното ни поведение към възможностите за лечение на началната тромбоза (претромбоза) на централната ретинална вена, преди да са настъпили увреждания от това тежко съдово заболяване на ретината. Напоследък, приложението на анти-VEGF препарати при редица заболявания на ретината (свързани с нарушен съдов пермеабилитет, развитие на оток и неоваскуларизация) доведе до революционно подобрение на клиничното протичане и прогнозата. Докато стандартното лечение при тромбоза на централната ретинална вена беше лазерната фотокоагулация, днес водещо приложение имат анти-VEGF препарати11. Нашият опит включва приложение на анти-VEGF препарати при настъпили усложнения на венозните оклузии на ретината с добри резултати. Доказано е, че ЦРВО, оставена без лечение, води до задебеляване и оток на макулата с нарушен пермеабилитет и по-късно до развитие на вторична глаукома. Повечето публикации са свързани с приложението на анти-VEGF в стадии на развит макулен оток в резултат на венозни оклузии14.
Известно е, че колкото по-дълго трае макуления оток, толкова по-лоша е прогнозата за зрението. Тъканната хипоксия при венозна оклузия предизвиква повишена синтеза на VEGF – индикация за приложение на анти-VEGF препарати. Въпреки това, в литературата няма консенсус относно определянето на оптималния момент за приложение на анти-VEGF. Досега нашите клинични наблюдения показват, че интравитреалното приложение на анти-VEGF подобрява зрението, намалява дебелината на централната макула, спира прогресията на неоваскуларизация, без да се наблюдават странични ефекти и усложнения от лечението. В литературата са описани рядко срещани усложнения на Аflibercept свързани с: инжекционната процедура (по-малко от 1 на 1000)13, с действия на активните съставки, както и с риск от сърдечно-съдови усложнения. Понастоящем се търсят клинични маркери при конкретния пациент за оптимизиране на индивидуализираното лечение. Предлагат се формули с въвеждане на нано частици и нови начини на приложение на анти-VEGF препарати10. За определяне на най-подходящото време за прилагане на анти-VEGF в литературата се обсъждат предиктивни фактори за развитие на оток на макулата за ранно приложение на анти-VEGF.
Негативни предиктивни фактори за лоши зрителни резултати са: напреднала възраст, по-значително задебеляване на макулата4, наличие на интраретинална течност. Задължително е, едновременно с прилагането на най-добрите методи за лечение при пациентите, да се проучат и рисковите фактори за развитие на тромбоза – глаукома, нарушения в коагулационен статус, наличие на сърдечно-съдово заболяване и други. Основание да приложим анти-VEGF в стадии на претромбоза при описаната пациентка бе сравнително младата и възраст (колкото пациентът е по-млад, толкова по-малко странични ефекти има лечението), продължителният период от първите оплаквания, бързото влошаване, установените генетични фактори за тромбофилия, закриващ се преднокамерен ъгъл, висок холестерол и повишено кръвно налягане, както и развитието на начален оток на макулата при проследяването.
Отличният незабавен резултат от приложеното лечение на пациентката ни изненада приятно и ни насърчи да търсим възможности за провеждане на лечение в ранните стадии на това заболяване преди настъпване на тъканно увреждане и усложнение. Смятаме, че патофизиологичните механизми на този благоприятен резултат са анти-VEGF действието за възстановяване на съдовия пермабилитет и на антиплацентарния фактор за потискане на възпалението и подобряване на циркулацията. Съвременното състояние на знанията ни относно рисковете за възникване на венозни оклузии и патофизиологията на съдовите и тъканни промени предлагат значителна яснота както относно превенцията, така и за диагностицирането и оптималното лечение. Тези нови възможности е желателно да навлязат по-широко в клиничната практика.
Литература:
1. Yasuda M. et al. Prevalence and systemic risk factors for retinal vein occlusion in general Japanese population: the Hisayama Study. IO VS January 13, 2010. 09-4453
2. J. M. Jumper. The RVO Workup. Retinal Specialist, March 2015
3. P. Tarso Ponte Pierre-Filho, A. M. MontÁlverne Pierre, M. A. Nascimento, A. M. Marcondes. Central retinal vein prethrombosis as an initial manifestation of protein S deficiency. Sao Paulo Med J 2004; 122(3):134-35
4. Wolf-Schnurrbusch U.E.K. (2017) Retinal Vein Occlusion. In: Meyer C., Saxena S., Sadda S. (eds) Spectral Domain Optical Coherence Tomography in Macular Diseases. Springer, New Delhi
5. S. Kiss. RVO treatment undergoes paradigm shift with pharmacotherapy. Ophthalmology Times Europe. January/February 2015.
6. Al. E. Hoeh, M. Ruppenstein, T. Ach, S. Dithmar. OCT patterns of macular edema and response to bevacizumab therapy in retinal vein occlusion. Grafes Arch Clin Exp Ophthalmol (2010) 248:1567-1572
7. H. M. Kang, E. J. Chung, Y. M. Kim, H. J. Koh. Spectral-domain optical coherence tomography (SD-OCT) patterns and response to intravitreal bevacizumab therapy in macular edema associated with branch retinal vein occlusion. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol (2013) 251:501-508.
8. A. Cinal, F. Ziemssen, K. U. Bartz-Schmidt, F. Gelisken. Intravitreal bevacizumab for treatment of serous macular detachment in central retinal vein occlusion. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol (2011) 249:513-520
9. R. Rajecki. Aflibercept submitted for fourth indication in EU. Ophthalmology Times Europe. Jun 2014
10. M. Kamei. Treatments for Central Retinal Vein Occlusion. Retina Today. Jan/Feb 2013
11. Jeffrey S. Heier et al. Intravitreal Aflibercept Injection for Macular Edema Due to Central Retinal Vein Occlusion. Ophthalmology March 2014
12. F. Thomas. Treatment of ME secondary to RVO. Ophthalmology Times Europe. Jan/Feb 2015
13. M. L. Shahsuvaryan. Treating Macular Edema Following RVO. The Ophthalmologist. Issue #0313 2017
14. Chatziralli, I. et al. Ranibizumab for retinal vein occlusion: predictive factors and long-term outcomes in retinal-life data. Retina Feb 2017
